專利名稱：具有減小的功率閥值的hifu引致空化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于引致空化的聲學裝置。具體地，本發(fā)明涉及用于以聲能照射樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備、用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備的卡盒、用于以聲能照射液體樣品的系統(tǒng)、計算機程序元件、計算機可讀介質(zhì)、以及用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的方法。
背景技術(shù)：
在分子裝置應(yīng)用領(lǐng)域中已經(jīng)越來越多地使用高強度聚焦超聲波(HIFU)來克服已知的處理樣品技術(shù)中的問題。借助于聚焦到樣品上的聲能，能夠以有效的方式引起聲物理 (sonophysical)和聲化學(sonochemical)反應(yīng)。此外，近年來，已經(jīng)實現(xiàn)了在樣品進結(jié)果出(sample-in result-out)裝置、也稱為微型全分析系統(tǒng)或片上實驗室的多個方面的進展。例如，集成化和微型化導致如下需求的系統(tǒng)相對較小、可接受的樣品污染風險、測試的高靈敏度和短周轉(zhuǎn)時間以及每次測試的較低成本。此外，在樣品放入與結(jié)果產(chǎn)生之間應(yīng)需要最小的操作者干預(yù)。操作者干預(yù)能夠由相對不熟練的操作者進行并且適度地需求操作環(huán)
^Ml O空化被定義為當液體的壓強低于其蒸氣壓時在液體的內(nèi)部區(qū)域中形成氣泡的現(xiàn)象。在分子分析裝置中，空化可以用于在要由HIFU進行處理的樣品內(nèi)獲得細胞的裂解、而且類似于混合液化的其他處理功能可由HIFU引起。在已知的技術(shù)中，混合和裂解的處理功能需要不同的功率水平，這可能使得在單一腔中進行上述兩項處理功能變得復雜化。為了提供較高功率系統(tǒng)，使用較大的換能器并且可以應(yīng)用液體冷卻以避免過度加熱。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的可以是提供一種利用減小的功率進行的HIFU樣品處理。定義和縮寫應(yīng)注意的是，在本發(fā)明的上下文中，將使用如下的定義和縮寫高強度聚焦超聲波(HIFU)在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“HIFU”用作聚焦的聲場，該聚焦的聲場具有在0.2MHz 至IOMHz的范圍內(nèi)的源頻率、具有選定為在聚焦帶中充分有效地生成高壓強沖擊波和/或空化的振幅。聚焦帶的尺寸(長度和直徑)取決于超聲源換能器的類型(例如，平直超聲源換能器的天然聚焦或圓錐形/球形超聲源換能器的強制聚焦)。用于所指示的頻率范圍的示例性長度等級是(亞)毫米。樣品進結(jié)果出系統(tǒng)
一種接收(例如，生物)樣品、執(zhí)行全部所需的準備步驟以對任一種事實的檢測做好準備、運行檢測且輸出檢測結(jié)果的系統(tǒng)。例如，能夠提供一種用于樣品(例如血液或其他細胞)的分子分析的裝置，該裝置提供了從供應(yīng)天然未處理的樣品到結(jié)果分析的全部必要的分析步驟。界面/界面介質(zhì)在本發(fā)明的上下文中，聲能的傳播路徑可以由諸如超聲源、全固體結(jié)合器和卡盒的若干部件組成。為了描述傳播路徑中的這些不同元件進行相互物理接觸的過渡區(qū)或區(qū)域，使用術(shù)語界面或界面介質(zhì)。例如，如果結(jié)合器與卡盒物理接觸，則結(jié)合器的界面介質(zhì)描述了在結(jié)合器中使用的、在結(jié)合器與卡盒相接觸的該區(qū)域內(nèi)的材料。設(shè)備/裝置在本發(fā)明的上下文中，表述“裝置”包括分子診斷裝置以及其他裝置。裝置的應(yīng)用可以例如是保健/生命科學、食品工業(yè)、獸醫(yī)實踐和法醫(yī)學應(yīng)用。樣品應(yīng)清楚地注意的是，術(shù)語“樣品”可以包括利用根據(jù)本發(fā)明的裝置進行處理的用于分子分析的樣品。例如，血液、培養(yǎng)血、尿、抽吸物、具有類似水的粘度的樣品、異質(zhì)樣品或在類似BAL的承載器上的樣品、唾液、氣管吸出物、CSF、帶有病原體的醫(yī)用海綿和/或刷子。 然而，這并不意味著任意其他種類的物質(zhì)、固體、液體、氣體或其任意組合從樣品中排除且從受到本發(fā)明的聚焦聲能照射中排除。樣品的處理在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“處理”或“處理的”用于描述聚焦聲能與樣品的相互作用。通過HIFU引起在樣品中的多種聲化學和/或聲物理反應(yīng)，以產(chǎn)生例如混合、分散、攪動、從醫(yī)用海綿或刷子中的洗脫、液化、裂解或細胞釋放之類的功能。根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例，提供了一種用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備。所述設(shè)備包括用于發(fā)射高強度超聲波的超聲源。此外，所述設(shè)備適于接收卡盒。例如，所述設(shè)備包括用于接收卡盒的接收部分?？ê腥菁{液體樣品和液氣界面。 此外，所述設(shè)備聚焦高強度超聲波，以使得當卡盒由所述設(shè)備(例如由接收部分)接收時， 在卡盒內(nèi)的液氣界面上方生成液體的噴泉。換言之，該設(shè)備與卡盒相結(jié)合，所述卡盒不是流動穿透式卡盒、而是首先提供液體樣品并且其次提供在液體樣品上方的氣體容積。因此，卡盒內(nèi)具有位于液體樣品與氣體容積之間的分界層。此外，所述設(shè)備適于在接收部分接收卡盒，以建立起用于高強度超聲波從超聲源到卡盒及由此到液體樣品的傳播路徑。生成噴泉的聚焦可以通過各種不同的方式實現(xiàn)。例如，所述設(shè)備可以聚焦成直接在液氣界面上、而且也可以聚焦成低于該界面而進入到液體樣品內(nèi)、或者高于該界面而可以由此聚焦到由卡盒所提供的高于液氣界面的氣體容積內(nèi)。所有這些實施例都可以包含在術(shù)語“聚焦在液氣界面上”中。所有可能的聚焦可能性的一個重要方面在于生成噴泉。從噴泉回到液體樣品中的噴泉液滴可以在液體樣品內(nèi)引致空化過程?；氐揭后w內(nèi)的液滴可以引入小氣泡和/或氣膜，所述小氣泡和/或氣膜又可以是用于空化的起始點。為了更加精確，在下文中詳細描述了聚焦的示例性實施例
作為聚焦的第一示例性實施例，在超聲源和/或諸如透鏡的可能的聚焦元件的焦距大于從超聲源到液氣界面的距離的情況下，虛焦點位于液氣界面的上方并且由此位于卡盒的氣體容積中。對于該條件，可以容易實現(xiàn)噴泉的形成。在該情況下，從超聲源傳播到液氣界面的一定量的HIFU波沒有傳輸?shù)皆谠摻缑嫔戏降臍怏w容積內(nèi)，而是被反射回樣品內(nèi)。 由此，反射回的HIFU波或多或少地聚焦在液氣界面上。應(yīng)清楚地注意的是，在描述本發(fā)明時應(yīng)包括這種方法的聚焦，即，提供在液氣界面上方的氣體容積中的虛聚焦區(qū)域或虛焦斑。 如上所述，經(jīng)由在液氣界面處的回反射進行聚焦。本發(fā)明的一個重要方面在于所述設(shè)備以這種方式將HIFU波聚焦在液氣界面上，以使噴泉被生成。這可以減小空化所需的功率閥值。當然，HIFU波直接和明確地聚焦在液氣界面上能夠作為由所述設(shè)備聚焦HIFU波的第二示例性實施例。這也可以生成使功率閥值減小的噴泉。因為所述設(shè)備將所發(fā)射的具有足夠高功率的HIFU波聚焦在液氣界面上，所以在所聚焦的HIFU波的聚焦帶中生成噴泉。下文描述由所述設(shè)備聚焦HIFU波的第三示例性實施例在超聲源和/或諸如透鏡的可能的聚焦元件的焦距小于從超聲源到液氣界面的長度的情況下，焦點或焦斑可以位于液體樣品中。從焦斑或聚焦帶到液氣界面的示例性距離可以是范圍為lcm-2cm之間，其中聚焦帶位于在卡盒中的液氣界面之下的液體內(nèi)。由此，一個重要的方面在于具有略低于液氣界面的焦斑的該聚焦生成了噴泉，并且由此減小了用于樣品中的空化所需的功率閥值。此外，應(yīng)明確地注意的是，不應(yīng)誤解術(shù)語焦距，原因在于其建議了點聚焦。實際中， 聚焦形狀的范圍可以從點狀到圓柱狀(對于弱聚焦彎曲超聲源或天然聚焦平直超聲源)。 重要的是注意到，利用弱聚焦或弱聚焦超聲源，噴泉可以形成在流體高度的較大范圍上。還應(yīng)當注意的是，對于較大的超聲源輸入功率，距液氣界面(即液體表面)的距離可以增大， 這使得HIFU波能夠處理或加工卡盒中的較大容積。換言之，提供了一種用于分子診斷的設(shè)備，以提供具有減小的功率閥值的空化。由所聚焦的HIFU波生成的噴泉的返回液滴由此作為樣品內(nèi)的成核特征。換言之，本發(fā)明的該示例性實施例不使用已知技術(shù)可能使用的同質(zhì)空化。本發(fā)明的該示例性實施例使用異質(zhì)空化，原因在于液體樣品內(nèi)的空化是由所述設(shè)備通過因聚焦而生成的噴泉所引致。換言之，本發(fā)明的該示例性實施例避免經(jīng)由卡盒的腔壁引致空化。所述設(shè)備以引起噴泉的方式進行聚焦且所述噴泉又使液滴作為成核元件落回到液體中，該事實使用于在液體樣品中產(chǎn)生空化所需的功率減小。換言之，在例如液體樣品的處理、預(yù)處理或裂解期間，HIFU波的聚焦導致使用具有減小的能量和功率的HIFU波的可能性。這可以引起能夠使用較小的換能器或超聲源的優(yōu)點。而且，因為可以使用減小的功率， 也能夠減小由于HIFU波的吸收所引起的加熱，所以可以避免液體冷卻。此外，可以使用用于HIFU波的固態(tài)材料的結(jié)合介質(zhì)和傳送介質(zhì)。這意味著HIFU波在從超聲源向樣品傳播時可以跨過干界面?zhèn)鬏?。這也可能是因所使用的HIFU波的功率的減小、以及在這些介質(zhì)內(nèi)的吸收被減小到不會引起熔化和/或退化的值。此外，因使用較小的換能器或超聲源，所以可以獲得更高程度的小型化、并且設(shè)備的復雜性可以進一步減小。除此之外，可以使用基于聚合物的材料作為卡盒材料，原因在于通過能夠使用具有減小功率的HIFU波，可以減小由卡盒吸收的HIFU波。這意味著，卡盒可以由從包括以下的組中選取的材料形成聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚甲基戊烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、基于聚合物的材料、以及其任意組合。除此之外，卡盒可以具有以下特性中的一個一次性的、可消耗的、可移除的、可以包含一個腔或更多個腔、可包含一個樣品或更多個樣品、可工業(yè)化應(yīng)用的。這些前述優(yōu)點可以使設(shè)備的成本減小、以及設(shè)備和/或卡盒的小型化。此外，由于不再需要冷卻槽，因此避免樣品受到來自冷卻槽中的液體的污染的風險。此外，應(yīng)注意的是，為了裂解在液體樣品中出現(xiàn)的細胞，可能需要空化。通過如上所述地減小用于產(chǎn)生空化所需的最小功率，所述設(shè)備現(xiàn)在能夠使用具有較小超聲源的一個設(shè)備配置，所述超聲源使用能夠進行混合和裂解的減小的功率值。因為通過所述設(shè)備減小了用于在液體樣品中產(chǎn)生空化所需的最小功率，所以能夠在由聚合材料(例如聚乙烯、環(huán)氧樹脂和硅)制成的卡盒中進行混合和裂解。因為減小了所使用的功率，所以可以通過本發(fā)明的該示例性實施例避免卡盒的熔化和/或退化。因此， 作為卡盒的基于聚合物的加工腔可以是利用可消耗卡盒的完整的樣品進結(jié)果出系統(tǒng)的一部分。這可以減小在樣品處進行測量的成本。換言之，本發(fā)明的該示例性實施例克服了已知技術(shù)的缺點，在已知技術(shù)中，卡盒或加工腔的壁結(jié)合了兩個功能首先容納液體樣品并且其次引致空化。與這些已知技術(shù)相反， 在本發(fā)明的該實施例中，分開實施液體樣品的容納和液體樣品中的空化的引致。容納由腔實施，而空化的引致是由于液氣界面上的聚焦導致，該聚焦導致減小用于引致空化的功率閥值的噴泉。應(yīng)清楚地注意的是，在本發(fā)明的任一實施例中，空化的開始可取決于HIFU超聲源的功率。此外，所述設(shè)備可以適于使得當所述設(shè)備被開啟時，所述設(shè)備自動地調(diào)節(jié)若干不同的參數(shù)，以使噴泉生成。示例性參數(shù)可以例如是超聲源的功率、焦斑位置和/或焦斑的形狀。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，所述設(shè)備包括用于使在液體樣品中產(chǎn)生空化所需的最小功率減小的成核元件，并且其中，從噴泉落回到液體樣品上的噴泉液滴是成核元件。所有可能的聚焦可能性的一個重要方面在于生成噴泉。從噴泉回到液體樣品中的噴泉液滴可以在液體樣品內(nèi)引致空化過程?；氐揭后w中的液滴可以引入小氣泡和/或氣膜，所述小氣泡和/或氣膜又可以是用于空化的起始點。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，所述設(shè)備包括用于控制高強度超聲波的聚焦位置的控制單元?？刂茊卧梢岳缡顾鲈O(shè)備相對于卡盒定位并且可以由此控制三維定位系統(tǒng)， 所述三維定位系統(tǒng)可以也包括在所述設(shè)備中。定位系統(tǒng)也可以定位卡盒的位置。由此，聚焦位置的一個重要方面在于，當對于例如使用細胞而在液體樣品內(nèi)需要空化時，聚焦位置如上所述地設(shè)置在液氣界面處。由此，應(yīng)清楚地注意的是，噴泉的形成可能取決于所使用的高強度超聲波的焦斑的幾何形狀。其也可能取決于HIFU的功率。由此，噴泉由HIFU波生成，使得部分液體樣品被推高或被送出液體樣品而進入到在液體樣品上方的氣體容積中。換言之，卡盒適于使其提供用于在卡盒內(nèi)的高于液氣界面的氣體容積的最小高度，其中氣體容積的最小高度允許形成使功率閥值減小的噴泉。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，所述設(shè)備適于通過空化來裂解液體樣品內(nèi)的細胞。換言之，通過以高強度超聲波照射液體樣品，也能夠利用一個相同的設(shè)備和利用一個相同的卡盒進行樣品或樣品組分的裂解預(yù)處理，由此以高強度超聲波預(yù)處理液體，其中利用從包括以下的組中所選取的方法完成預(yù)處理試劑混合；循環(huán)；醫(yī)用海綿的細胞、病原體和基質(zhì)(matrix)的釋放；感染；在室溫或升高溫度下利用試劑培育液體；搖動；混合； 轉(zhuǎn)向；提取和核酸提??；流動產(chǎn)生；液體勻漿；通過離心分離；以及其任意組合。換言之，在混合和裂解這兩個步驟之間，通過本發(fā)明的該示例性實施例可以避免增大的超聲源功率。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，在將卡盒插入到接收部分內(nèi)時，由所述設(shè)備接收卡盒提供了高強度超聲波在所述設(shè)備與卡盒之間的全干結(jié)合。例如，在所述設(shè)備中可以包括接收部分以提供這種干結(jié)合。換言之，可提供用于HIFU波的傳播路徑，所述傳播路徑部分地包括液體材料且部分地包括固態(tài)材料。例如，柔性箔片可以用于建立起在液體結(jié)合介質(zhì)與可能由聚合物制成的卡盒之間的界面介質(zhì)。本發(fā)明的該示例性實施例結(jié)合了具有低衰減聲學特性的液體結(jié)合器和可適于基于聚合物的卡盒的形狀的箔片彈性的優(yōu)點，以實現(xiàn)將HIFU波有效地結(jié)合至卡盒和樣品。除此之外，所述設(shè)備的外表面是全干的并且箔片完全地包封液體。因此，可以減小污染的風險。另外，在卡盒泄漏的情況下，由于結(jié)合介質(zhì)中的液體因被包封而排除其存在，因此可快速檢測到該泄漏。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，所述設(shè)備還包括全固體結(jié)合器，所述全固體結(jié)合器用于在卡盒由所述設(shè)備接收時將高強度超聲波從超聲源至少部分地傳輸?shù)娇ê?。例如，所述設(shè)備的接收部分可以接收卡盒。換言之，本發(fā)明的該示例性實施例可以完全使用固態(tài)材料用于將HIFU波從超聲源傳輸?shù)綐悠贰Ｒ虼?，因為避免了任意的結(jié)合液體，所以避免了液體結(jié)合器和樣品被污染的風險。在卡盒泄漏的情況下，因為沒有用于結(jié)合的液體存在，所以能夠明確地檢測到該泄漏。這可以便于利用所述設(shè)備進行的測量。另外，這可以減小利用所述設(shè)備進行測量的成本。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，所述設(shè)備還包括以下中的至少一個提取單元； 核酸擴增單元；試劑儲存單元；用于測量液體樣品的物理參數(shù)的檢測單元，其中所述設(shè)備適于基于所檢測的物理參數(shù)來分析液體樣品。根據(jù)該實施例，所述設(shè)備可以包括例如提取單元；提取單元和核酸擴增單元；提取單元、核酸擴增單元和檢測單元。在這些選項中的每一項中，除了在前句子中所列舉的每個選項的元件外，可以存在試劑儲存單元。提取單元允許從由所述設(shè)備加工的樣品中獲得核酸。核酸擴增單元允許擴增(使用例如PCR)從樣品中所獲得的核酸。試劑儲存單元包括用于例如提取和/或擴增所需的試劑。換言之，本發(fā)明的該示例性實施例是完全的樣品進結(jié)果出系統(tǒng)，其中，首先樣品可以被預(yù)處理、其次可以由所述設(shè)備向樣品施加裂解處理步驟、并且再次例如可以利用檢測單元進行光學測量。除此之外，加工單元可以加工由檢測單元傳輸?shù)臄?shù)據(jù)并且可以提供測量結(jié)果，該結(jié)果可以輸出給使用者。此外，所述設(shè)備例如可以包括用于激活液體樣品以用于分析步驟的激活單元；例如激光器、機械攪拌器、或在液體樣品中導致電流的電子部件。另外，所述設(shè)備可以具有用于聚焦HIFU波的透鏡。透鏡也可以是卡盒的一部分。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，提供了一種用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括根據(jù)前述實施例中的一個所述的設(shè)備和用于容納液體樣品的卡盒。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，提供了一種用于以聲能照射樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的方法。由此，所述方法包括以下步驟提供用于發(fā)射高強度超聲波的超聲源； 提供容納有液體樣品和在卡盒內(nèi)的液氣界面的卡盒；以及將高強度超聲波聚集在卡盒內(nèi)的液氣界面上。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，所述方法還包括以下步驟在卡盒內(nèi)生成液體的噴泉以及由噴泉的液滴在液體樣品中引致空化的過程。在與已知技術(shù)中使用的勻質(zhì)空化的清晰對比中，該方法提供了具有減小的功率閥值的異質(zhì)HIFU引致的空化。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，提供了一種計算機程序元件，其中所述元件的特征在于，當在計算機上使用時適于以導致計算機執(zhí)行以下步驟從超聲源發(fā)射高強度超聲波、以及將所述高強度超聲波聚焦在容納有液體樣品的卡盒內(nèi)的液氣界面上，以用于在液體樣品內(nèi)引致空化。在本發(fā)明的另一示例性實施例中，提供了一種計算機可讀介質(zhì)，其中所述計算機可讀介質(zhì)具有存儲在其上的根據(jù)前述實施例的計算機程序元件。根據(jù)本發(fā)明的另外的實施例，提供了一種用于使計算機程序元件能夠用于下載的介質(zhì)，所述計算機程序元件設(shè)置成執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的一個前述實施例所述的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，提供了一種卡盒，所述卡盒用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備，所述卡盒包括用于容納液體的腔和固定在該腔上的成核元件。應(yīng)清楚地注意的是，該示例性實施例可以實現(xiàn)為不依賴于在液氣界面上的聚焦、 并且可以實現(xiàn)為不依賴于噴泉的生成。因此，該突起的成核元件(其可以例如是陶瓷桿或者例如氧化鋁)與噴泉生成相反，對于本發(fā)明的該示例性實施例可以不需要氣體間隙?，F(xiàn)在，成核元件的粗糙表面自身可以是小氣泡的源頭，所述小氣泡又作為成核地
點ο換言之，卡盒將空化增強裝置引入到容納在腔中的液體樣品內(nèi)。通過將這些空化增強裝置引入到聚焦帶中或附近，可以實現(xiàn)使引致空化所需的功率閥值減小一個數(shù)量級。 由此，聚焦帶可以不與腔壁相接觸。應(yīng)清楚地注意的是，所述設(shè)備的前述優(yōu)點類似地包含在本發(fā)明的該實施例中。由此，可以使用用于成核元件的具有特定的粗糙表面特性的材料。另外，可以使用在聚焦帶中或附近抵抗HIFU波功率足夠長的材料，以滿足由帶有該卡盒的設(shè)備所進行的測試。例如，陶瓷桿或鋁制元件可以有效地引致空化。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，卡盒包括突起元件以將成核元件固定在卡盒上。應(yīng)清楚地注意的是，該示例性實施例可以實現(xiàn)為不依賴于在液氣界面上的聚焦、并且可以實現(xiàn)為不依賴于噴泉的生成。由此，突起元件可以是適于將成核元件固定或設(shè)置在卡盒內(nèi)以使例如陶瓷桿之類的被固定的成核元件定位在液體樣品內(nèi)的聚焦位置上的任一種裝置。這可以在圖8和圖9 中以詳細的方式見到。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，提供了一種用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括一設(shè)備，其中所述設(shè)備包括用于發(fā)射高強度超聲波的超聲源。此外，所述設(shè)備適于接收卡盒。例如，所述設(shè)備可以包括接收部分。所述系統(tǒng)還包括根據(jù)兩個前述卡盒實施例的中的一個的卡盒。由此，卡盒容納液體樣品并且在卡盒由所述設(shè)備接收時，所述設(shè)備將高強度超聲波聚焦在成核元件上。根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例，提供了一種用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備。所述設(shè)備包括用于發(fā)射高強度超聲波的超聲源。所述設(shè)備適于接收卡盒，所述卡盒容納有液體樣品，并且——在卡盒由所述設(shè)備接收的情況下——所述設(shè)備適于將高強度超聲波聚焦在卡盒中的成核元件上。因為對于本發(fā)明的這些實施例，通過插入成核元件減小了用于在液體樣品中產(chǎn)生空化所需的最小功率，所以利用這種系統(tǒng)也可能的是部分干結(jié)合或者使用僅固態(tài)材料的全干結(jié)合。上文也描述了這種干結(jié)合和利用固態(tài)材料的全干結(jié)合的細節(jié)和優(yōu)點。所述實施例類似地包含所述設(shè)備、所述系統(tǒng)、所述方法、所述計算機程序元件、所述計算機可讀介質(zhì)以及所述卡盒。雖然它們可能不被詳細地描述，但是從這些實施例的不同組合中可以出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。此外，應(yīng)注意的是，本發(fā)明的關(guān)注于方法的所有實施例都可以依照所描述的步驟順序執(zhí)行，盡管這并不必然是所述方法步驟的唯一主要的順序，由此描述了所述方法步驟的順序和組合的所有不同的順序。從下文中描述的實施例的示例也能夠推出本發(fā)明的以上限定的方面和其他方面、特征和優(yōu)點，并且參照這些實施例的示例進行解釋。在下文中將參照這些實施例的示例更詳細地描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限于這些示例。


圖1示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的一個示例性實施例的用于以聲能照射液體樣品以產(chǎn)生空化的系統(tǒng)；圖2示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)；圖3示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的卡盒；圖4示意性地示出以被動式空化檢測器獲得的頻譜；圖5示意性地示出描繪HIFU對白色念珠菌的作用的示圖；圖6示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)；圖7示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的帶有成核元件的卡盒；圖8示意性地示出根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的帶有成核元件的卡盒；圖9示出根據(jù)本發(fā)明的另一示例性實施例的方法的流程圖。
具體實施例方式在若干附圖中，對相似的或相關(guān)的部件提供相同的附圖標記。附圖中的視圖是示意性的而沒有完全按比例。圖1示出用于以聲能照射液體樣品101以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備100。所示設(shè)備包括用于發(fā)射高強度超聲波103的超聲源102。此外示出用于接收卡盒105的接收部分104。在本發(fā)明的該示例性實施例中，接收部分104被實施為固定元件127，卡盒105 能夠固定在該固定元件127上并且隨后定位在期望的位置。該位置可以設(shè)置成使得在卡盒被插入到接收部分中時所述設(shè)備將高強度超聲波103聚焦在液氣界面106上。在圖1中清楚地看到，聚焦位置111定位在液氣界面106上。通過將聲能聚焦在液氣界面上或足夠靠近液氣界面并且通過利用用于換能器102的足夠高的功率，由HIFU波生成液體的噴泉108。如圖1中所示，已經(jīng)在卡盒內(nèi)并且在液氣界面的上方形成噴泉。從噴泉落回到液體樣品上的噴泉液滴109是用于使在液體中產(chǎn)生空化所需的最小功率減小的成核元件107。回到樣品中的噴泉液滴109能夠引致空化。液滴109可以引入小氣泡和/ 或氣膜，所述小氣泡和/或氣膜又是用于空化的起始點。換言之，本發(fā)明的該示例性實施例避免靠近卡盒壁129的聚焦，這可以避免卡盒材料的熔化和/或退化。而且減小的功率可以避免卡盒材料的熔化和/或退化。因此，基于聚合物的卡盒——其可以是樣品進結(jié)果出的可消耗系統(tǒng)的一部分——是可能的。此外， 因為減小了用于產(chǎn)生空化所需的最小功率，所以能夠在一個單一卡盒中相繼地進行混合和裂解而無需大量地改變所使用的超聲源102的功率。換言之，其能夠避免不得不使用用于樣品的玻璃容器。這是因為與利用同質(zhì)空化的已知技術(shù)相比，異質(zhì)空化由HIFU經(jīng)由噴泉引致。HIFU波可以例如處于MHz范圍中。因為通過本發(fā)明的該示例性實施例減小了用于產(chǎn)生空化所需的最小功率，所以可以使用較小的換能器，這對應(yīng)于設(shè)備的小型化的可能性。因此，所述設(shè)備提供跨過干界面 130傳輸HIFU波103的可能性，所述干界面例如是由彈性箔片制成的聲窗。此外，在包括設(shè)備100和卡盒105的系統(tǒng)113內(nèi)使用基于聚合物的卡盒材料的可能性對應(yīng)于用系統(tǒng)113進行測量的成本的減小，并且可以對應(yīng)于增大的生態(tài)兼容性，原因在于用所述設(shè)備進行的平均測量所需能量較少。此外，計算機115示出為具有存儲在該計算機上的計算機程序元件114，該計算機可以適于經(jīng)由控制單元110引起在液氣界面106上的聚焦?？刂茊卧梢越?jīng)由導線117控制定位系統(tǒng)128，以使聚焦位置111與液氣界面106相匹配而產(chǎn)生噴泉。此外，用于測量液體樣品的物理參數(shù)的檢測單元112示出為位于卡盒105內(nèi)。檢測單元可以例如被實施為被動式空化檢測器(PCD)，所述被動式空化檢測器可以是壓電換能器。經(jīng)由導線126，處理單元125可以基于所檢測的物理參數(shù)分析液體樣品。此外，圖1示出用于超聲源102的殼體121，例如為了保護超聲源免于液體結(jié)合流體119。因此，本發(fā)明的該示例性實施例示出HIFU波從超聲源102到卡盒105的至少部分濕結(jié)合。殼體可以通過螺釘122固定至腔120以用于結(jié)合介質(zhì)119。當然，也能夠利用如下設(shè)備產(chǎn)生噴泉該設(shè)備在如上所述的HIFU波的傳播路徑中使用全干結(jié)合而無需任何液體。 131示出活塞，可以通過沿方向132移動該活塞來限定在液氣界面上方的高度。通過將活塞從與樣品的直接接觸豎直向上(圖1中的向上方向)移動，隨著活塞離開界面的距離的增加可以減小在樣品中進行空化的功率閥值。換言之，空化可以是在液體樣品上方的氣體容積的函數(shù)。本發(fā)明應(yīng)當不限于此的可能的技術(shù)裝備可以是以下裝置PM5193 具有工作范圍在0. IMHz與50MHz之間的可編程合成器/功能發(fā)生器。放大器=ENIMOL功率放大器 50dB 20kHz-10MHz 或者 AR 全世界 KAA204RF 功率放大器 50dB 0. 5-100MHz 200W;泰克 (Tektronix) TDS3014 四通道彩色數(shù)字磷光示波器；安捷倫(Agilent) 4395A :10Hz_500MH z/10Hz-500MHz/10kHz-500MHz網(wǎng)絡(luò)/光譜/阻抗分析器；HiFu壓電換能器由東方金榮 (Dongfang Jinrong)提供的JR20/60 ；被動式空化檢測器(PCD)(壓電換能器)由東方金榮提供的 JR20/60、JR15/30、JR12/30。此外，改進的IOml PP注射器可以用于基于空化裝置的噴泉?？梢砸瞥⑸淦麽橆^，并且可以將IOOym PP箔片激光密封至頂側(cè)?；钊梢杂糜谡{(diào)節(jié)在液體樣品上方的氣體容積。可以利用超聲膠(由Parker實驗室公司提供的Aquaflex)將P⑶夾持在注射器壁的外側(cè)，由此構(gòu)成可能的突起元件。PCD用于研究在注射器內(nèi)部的空化。類似的設(shè)置可以用于證明跨過干界面的基于噴泉的空化。類似的設(shè)置可以用于決定由粗糙界面所引致的空化。圖2示出用于以聲能照射液體樣品101以在液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)113的另一示例性實施例，其中設(shè)備100和用于容納液體樣品的卡盒105包括在該系統(tǒng)中。此外，檢測單元112示出為放置在液體樣品中。此外，示出了生成回落液滴109的噴泉108。超聲源 102結(jié)合于卡盒105的位置設(shè)置并且可能結(jié)合于透鏡(未示出)設(shè)置，使得聚焦位置111定位在液氣界面106上。本發(fā)明的示例性實施例示出通過全固體結(jié)合器200的HIFU波103 的全干結(jié)合。因為通過噴泉減小了用于產(chǎn)生空化所需的最小功率，所以可以將全固態(tài)材料 (例如基于聚合物的材料)用作結(jié)合介質(zhì)，原因在于在傳輸HIFU能量的材料中避免了大部分的熱量生成或變形。圖3示出用于設(shè)備301的卡盒300，所述設(shè)備301用于以聲能照射樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化?？ê邪ㄓ糜谌菁{液體樣品的腔302和固定在腔上的成核元件303。成核元件可以例如是陶瓷桿的陶瓷元件、或者鋁制元件。由此，成核元件303的表面粗糙度可以適于使得在與沒有這種成核元件的設(shè)置相比時以減小的功率水平引致空化。此外，用于成核元件的材料選取為使得其在焦斑111中或附近抵抗HIFU波功率足夠長，以完成利用系統(tǒng)701進行的測試。系統(tǒng)701包括設(shè)備301，該設(shè)備301自身包括超聲源702。此外，示出包括在設(shè)備中的接收部分705。由此，接收部分被實施為固定元件304，卡盒300能夠固定在該固定元件304處，從而在卡盒被插入接收部分中時將其定位成使得所述設(shè)備將HIFU波聚焦在成核元件上或附近。圖4示出由插入到卡盒中的被動式空化檢測器(PCD)獲得的頻譜，在所述卡盒中空化通過如上所述的噴泉或成核元件引致。插圖404示出沒有空化的圖譜。χ軸401顯示以Hz為單位的頻率，其中y軸402顯示由PCD測量的功率相對于特定參考水平的分貝值。 由此，插圖404僅反映圖譜401的剩余部分。在401和404中的頂峰分別是在1. 7MHz處的基礎(chǔ)頻率405和諧波403。呈現(xiàn)在401中的寬帶信號證實空化的出現(xiàn)。圖5示出圖500，其中1軸501顯示空化值，該空化值由此應(yīng)定義為PCR循環(huán)的數(shù)目。此外，y軸502顯示相對的熒光單元(RFU)值。曲線503、504、505和506示出了 HIFU對白色念珠菌細胞的影響。503示出對于未處理的細胞的曲線(兩重)；506示出用玻璃珠處理后的細胞，其中504和505示出細胞暴露給熱量的結(jié)果。與此相反，507顯示細胞暴露給根據(jù)本發(fā)明的HIFU的結(jié)果。因此，圖5公開了與現(xiàn)有的黃金標準相比，加熱具有六倍高的Ct值(定義如下)并且利用本發(fā)明的裂解具有六倍低的Ct值，其中應(yīng)清楚地注意的是， 較低Ct值具有若干優(yōu)點。下文將描述術(shù)語CT值和較低Ct值的優(yōu)點。Ct值是檢測到的信號穿過預(yù)設(shè)定的 RFU值的PCR循環(huán)數(shù)目。低Ct意味著需要低數(shù)目的增殖步驟以超過閥值。換言之，低Ct值對應(yīng)于高初始DNA濃度并且由此對應(yīng)于在本發(fā)明的利用HIFU的情況下進行的非常有效的裂解。換言之，本發(fā)明可以以2~6 = 64的因子來克服黃金標準。圖6示出本發(fā)明的用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)701 的另一示例性實施例。該系統(tǒng)包括設(shè)備301和用于發(fā)射HIFU波704的超聲源702。該系統(tǒng)還包括卡盒300，其中該卡盒容納液體樣品101。設(shè)備300還包括用于接收卡盒的接收部分 705。由此，接收部分可以是在將卡盒插入到所述設(shè)備中時所述設(shè)備中與卡盒建立起物理接觸的任意元件或部件。由此，當卡盒被插入到接收部分中時，設(shè)備301將HIFU波聚焦在成核元件303上。 此外，卡盒包括用于容納液體樣品的腔302并且包括固定在腔上的成核元件303。為了充分固定成核元件，在卡盒內(nèi)包括突起元件700以將成核元件固定在卡盒中。由此，在本發(fā)明的這個實施例中以及任意其他實施例中，突起元件可以通過能夠保持和固定成核元件的任意裝置被實施為使得成核元件延伸到液體樣品內(nèi)并且聚焦位置707能夠被定位在成核元件 303上或附近。本發(fā)明的該示例性實施例能夠使用在具有全干結(jié)合的配置中，其中系統(tǒng)701包括全固體結(jié)合器706。例如，基于聚合物的材料可以用于將HIFU波從超聲源結(jié)合至卡盒。除此之外，可以被實施為聲窗的干界面708能夠與本發(fā)明的該示例性實施例一起使用，原因在于能夠?qū)崿F(xiàn)減小的用于空化的最小功率并且由此能夠避免卡盒材料的受熱或泄漏。圖7示意性地示出具有從頂部800突出的至少一個成核元件303的卡盒105的實施例。通過突起元件709實現(xiàn)該突起，該突起元件709被實施為夾持成核元件303的夾具 710。頂部可以是卡盒的一部分但是也可以是物理分開的元件。取決于成核元件的直徑和超聲源102的焦斑或聚焦帶111的直徑，成核元件可以與聚焦帶的豎直軸線成一直線但是也可以偏心設(shè)置?？ê械耐黄鹪?09實現(xiàn)成核元件的豎直固定。但是也可以是通過突起元件的水平、傾斜、中心或非中心固定。應(yīng)清楚注意的是，能夠不依賴于在液氣界面上的聚焦和噴泉的形成來使用這種類型的空化引致。圖8示意性地示出具有至少一個成核元件303的卡盒105的另一實施例。頂部800 具有兩個側(cè)壁900和901。換言之，卡盒包括作為用于成核元件303的固定元件的突起元件700。因此，成核元件從側(cè)壁901水平地突起。象征性地示出發(fā)射HIFU波的超聲源102。 應(yīng)再次清楚注意的是，能夠不依賴于在液氣界面上的聚焦和噴泉的形成使用這種類型的空化引致。圖9示出根據(jù)本發(fā)明的示例性實施例的方法的流程圖，其中所述方法包括提供用于發(fā)射高強度超聲波的超聲源的步驟Si、以及提供容納液體樣品和在卡盒內(nèi)的液氣界面的卡盒的S2。在第三步驟S3中，將所發(fā)射的高強度超聲波聚焦在卡盒內(nèi)的液氣界面上。通過將HIFU波聚焦在液氣界面上，產(chǎn)生離開液體樣品的液體，這使得液滴落回到樣品內(nèi)并且減小在液體樣品內(nèi)開始空化的功率閥值。圖8和圖9均示出具有諸如陶瓷桿或鋁成核元件的成核元件的卡盒，通過該成核元件可以減小用于腔302內(nèi)的樣品中的空化的功率閥值。 這些成核元件的粗糙表面可以是當將HIFU波聚焦到它們之上時小氣泡的來源，這些氣泡又可以作為成核地點。從對附圖、說明書和所附權(quán)利要求的研究，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解和實現(xiàn)所公開實施例的其他變型并且能夠?qū)嵺`本發(fā)明。在權(quán)利要求中，詞語“包括”并不排除其他元件或步驟，并且不定冠詞“一個”并不排除復數(shù)。單個處理器或其他單元能夠?qū)崿F(xiàn)在權(quán)利要求中所述的若干物件或步驟的功能。某些措施在相互不同的從屬權(quán)利要求中敘述的簡單事實并不表明這些措施的結(jié)合不能被優(yōu)先地使用。計算機程序可以存儲/分布在比如與其他硬件一起或作為其他硬件的一部分提供的光學存儲介質(zhì)或固態(tài)介質(zhì)的合適介質(zhì)上，而且也可以分布在比如經(jīng)由互聯(lián)網(wǎng)或其他有線或無線通信系統(tǒng)之類的其他形式中。在權(quán)利要求中的任意附圖標記不應(yīng)理解為限定權(quán)利要求的范圍。
權(quán)利要求
1.用于以聲能照射液體樣品(101)以在所述液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備(100)，所述設(shè)備包括超聲源(102)，所述超聲源用于發(fā)射高強度超聲波(103)；其中，所述設(shè)備適于接收卡盒(105)，所述卡盒容納所述液體樣品和液氣界面(106)； 所述設(shè)備適于聚焦所述高強度超聲波，以使得在所述卡盒由所述設(shè)備接收時，在所述卡盒內(nèi)生成在所述液氣界面上方的液體的噴泉(108)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，還包括成核元件(107)，所述成核元件用于減小在所述液體樣品中產(chǎn)生空化所需的最小功率；并且其中，從所述噴泉落回到所述液體樣品上的所述噴泉的液滴(109)是所述成核元件。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項所述的設(shè)備，還包括控制單元(110)，所述控制單元用于控制所述高強度超聲波的聚焦位置(111)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的設(shè)備，其中，所述設(shè)備適于通過所述空化裂解在所述液體樣品內(nèi)的細胞。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的設(shè)備，其中，當所述卡盒由所述設(shè)備接收時，所述設(shè)備的所述接收提供了所述高強度超聲波在所述設(shè)備與所述卡盒之間的全干結(jié)合。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的設(shè)備，還包括全固體結(jié)合器000)，所述全固體結(jié)合器用于在所述卡盒由所述設(shè)備接收時將所述高強度超聲波從所述超聲源至少部分地傳輸至所述卡盒。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的設(shè)備，還包括以下中的至少一個提取單元、核酸擴增單元、試劑儲存單元、用于測量所述液體樣品的物理參數(shù)的檢測單元(112)；其中，所述設(shè)備適于基于檢測到的所述物理參數(shù)分析所述液體樣品。
8.用于以聲能照射液體樣品以在所述液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)(113)，所述系統(tǒng)包括根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項所述的設(shè)備(100)；以及用于容納所述液體樣品的卡盒(105)。
9.用于以聲能照射液體樣品以在所述液體樣品中產(chǎn)生空化的方法，所述方法包括以下步驟提供用于發(fā)射高強度超聲波的超聲源(Si)；提供卡盒，所述卡盒容納所述液體樣品和在所述卡盒內(nèi)的液氣界面(S2)； 將所發(fā)射的所述高強度超聲波聚焦在所述卡盒內(nèi)的液氣界面上(S3)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，還包括以下步驟 在所述卡盒內(nèi)生成液體的噴泉(S4)；以及通過所述噴泉的液滴在所述液體樣品中引致空化過程(S5)。
11.計算機程序元件(114)，其特征在于，當在計算機(11 上使用時，所述計算機程序元件適于使所述計算機執(zhí)行以下步驟從超聲源發(fā)射高強度超聲波；以及將所發(fā)射的所述高強度超聲波聚焦在容納有液體樣品的卡盒內(nèi)的液氣界面上，以用于在所述液體樣品內(nèi)引致空化。
12.計算機可讀介質(zhì)；其中，所述計算機可讀介質(zhì)具有儲存在其中的根據(jù)權(quán)利要求11所述的計算機程序元件。
13.卡盒(300)，所述卡盒用于以聲能照射液體樣品以在所述液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備(301)，所述卡盒包括腔(302)，所述腔用于容納所述液體樣品； 成核元件(303)，所述成核元件固定在所述腔上。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的卡盒，還包括突起元件(700)，所述突起元件將所述成核元件固定在所述卡盒上。
15.用于以聲能照射液體樣品以在所述液體樣品中產(chǎn)生空化的系統(tǒng)(701)，所述系統(tǒng)包括根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的卡盒(300)； 其中，所述卡盒容納所述液體樣品(101)； 設(shè)備(310)，所述設(shè)備包括超聲源(702)，所述超聲源用于發(fā)射高強度超聲波(704)； 其中，所述設(shè)備適于接收所述卡盒；以及其中，在所述卡盒由所述設(shè)備接收時，所述設(shè)備將所述高強度超聲波聚焦在所述成核元件(303)上。
16.用于以聲能照射液體樣品以在所述液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備，所述設(shè)備包括 超聲源(102)，所述超聲源用于發(fā)射高強度超聲波(103)；其中，所述設(shè)備適于接收卡盒(105)，所述卡盒容納所述液體樣品； 其中，所述設(shè)備適于在所述卡盒由所述設(shè)備接收時，將所述高強度超聲波聚焦在所述卡盒中的成核元件上。
全文摘要
本發(fā)明涉及高強度聚焦超聲波裝置。此外，本發(fā)明涉及用于以聲能照射液體樣品以在液體樣品中產(chǎn)生空化的設(shè)備。所述設(shè)備(100)包括超聲源并且適于接收卡盒(105)，使得所述設(shè)備將從超聲源發(fā)射的HIFU波聚焦到在所述卡盒內(nèi)存在的液氣界面上。當卡盒被插入到所述設(shè)備的接收部分內(nèi)時執(zhí)行所述聚焦。
文檔編號B01F11/02GK102341162SQ201080009849
公開日2012年2月1日 申請日期2010年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者A·R·范多爾恩, M·德容 申請人:比奧卡爾齊什股份有限公司