在具有最低閾值以上的白蛋白、膽固醇和hdl水平的患者中治療膿毒癥的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及患有膿毒癥的患者的治療。更具體地，它涉及治療患有這一病況的患 者的所定義的亞群。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)估計，每年有超過1千8百萬例膿毒癥，并且嚴(yán)重病例中的死亡率使其 成為了非心血管重癥監(jiān)護病房中第二大致死原因。參見，例如Dellinger等人， Crit. Care Med, 37 (11) :2929-2938 (2009)，通過引用并入；Dellinger 等人，Crit. Care Med，36(l):296-327(2008)，也通過引用并入；Marshall 等人，1111作(^· Diseases, 190:527-534(2004)，也通過引用并入。
[0003] 廣義定義的"膿毒癥"是指由細(xì)菌感染引起的全身性炎性反應(yīng)的存在。反過來，全 身性炎性反應(yīng)被定義為體溫、心率、呼吸頻率和血液氣體中的兩項或更多項異常，以及異常 的白細(xì)胞計數(shù)的存在。"嚴(yán)重的膿毒癥"作為對上文的感染反應(yīng)結(jié)果由一個或多個器官的功 能障礙引起，而"感染性休克"與也由對上文的感染反應(yīng)引起的心血管不穩(wěn)定性包括低血壓 的發(fā)展一起發(fā)生。術(shù)語"嚴(yán)重的感染性休克"包括嚴(yán)重的膿毒癥和膿毒性休克兩者。
[0004] 當(dāng)"膿毒癥"用于本文時，所有上文的病況均涵蓋其中。
[0005] 治療膿毒癥方法包括，除其他外，施用靜脈注射液、抗生素、血管升壓類藥物和類 固醇。這些均不是很成功，并且就激素而言，治療方法是有爭議的。盡管如此，這些方法，如 Dellinger等人，（2009)，見上文（supra)，報告死亡率仍然很高，并且大量的醫(yī)療需求仍然 未得到滿足。
[0006] Levine等人的美國專利第5, 674, 855號，其公開內(nèi)容通過引用并入本文，描述了 幾種物質(zhì)的乳劑，其在內(nèi)毒素血癥的治療上顯示出效力。簡單地說，所述乳劑含有磷脂（磷 脂酰膽堿）、中性脂質(zhì)（甘油三酯）和膽酸鹽（膽酸鈉）。以彼此之間的關(guān)系描述所述物質(zhì) 的各種范圍。所述專利公開了制備乳劑的工藝以及其靜脈內(nèi)施用的方法。
[0007] 在患有內(nèi)毒素血癥的透析患者中（參見www. clinicaltrials. rov,編號 NCT00506454)以及Dellinger (2009)，見上文，報道的非常廣泛的試驗中，測試基于這些制 劑的被稱為"GR270773"的產(chǎn)品的效力。透析試驗表明沒有任何效力，而Dellinger等人， 同上，報告的臨床試驗得出乳劑未顯示比使用安慰劑的治療更好的效力的結(jié)論。
[0008] 然而，現(xiàn)在已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)855專利中所描述的類型的乳劑事實上在如本文定義的患 者亞群中具有令人驚喜的效力。這樣的結(jié)果對于得出乳劑無效結(jié)論的文獻先來說是不可預(yù) 期的。
[0009] 本發(fā)明的詳細(xì)描述闡述于下文優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述中。 具體實施方案
[0010] 本發(fā)明涉及治療膿毒癥方法，包括向受試者靜脈內(nèi)施用一定量的乳劑，所述受試 者表現(xiàn)出至少I. 5g/dL水平的血清白蛋白（下文稱為"Alb"），以及至少40mg/dL的總膽固 醇（下文稱為"TC"）和至少20mg/dL的高密度脂蛋白（下文稱為"HDL"）中的一項或兩項， 所述乳劑包括（i)磷脂、（ii)中性脂質(zhì)和（iii)膽酸鹽。表現(xiàn)出這些生物標(biāo)志物水平的受 試者表現(xiàn)出足夠的脂蛋白并具有足以響應(yīng)于所述乳劑并清除導(dǎo)致膿毒癥的毒素的肝臟功 能。
[0011] 盡管不希望受到任何理論的束縛，但所用的參數(shù)是基于它們作為對于清除導(dǎo)致膿 毒癥的毒素來說關(guān)鍵性功能的標(biāo)志物來選擇的。白蛋白由肝臟產(chǎn)生，并且其血清中的濃度 受多種因素的影響。例如，危重疾病中過低水平的白蛋白被認(rèn)為與肝臟合成減少、分解代謝 增加以及和毛細(xì)血管滲漏有關(guān)。因此白蛋白水平起到測量磷脂的肝臟清除率的作用。
[0012] 就膽固醇和HDL而言，對治療性乳劑的研宄表明，它通過將磷脂遞送至HDL以及其 他脂蛋白來起作用。從理論上講，之后必須有一些內(nèi)源性脂蛋白水平很低以致來自乳劑的 磷脂不能充分并入這些脂蛋白，從而致使乳劑無效。
[0013] 表現(xiàn)出足以滿足上文特定標(biāo)準(zhǔn)的Alb和TC或Alb和HDL的受試者以比并未滿足 的患者高得多的水平從施用根據(jù)本發(fā)明的乳劑受益。
[0014] 乳劑含有，相對彼此，約5重量％到約10重量％的膽酸鹽，從約5重量％至約10 重量％的中性脂質(zhì)以及從約80重量％至約90重量％的磷脂?？赡軙尤肫渌煞郑?， 載體或其他惰性成分，但這3種成分相對彼此的比率應(yīng)該如說明。優(yōu)選地，膽酸鹽是膽酸 鈉，中性脂質(zhì)是甘油三酯而磷脂是磷脂酰膽堿。各種配方的信息參見美國專利第5, 674, 855 號，通過引用并入，見上文。
[0015] 乳劑應(yīng)靜脈內(nèi)施用于患者，以約500mg/kg體重至約1500mg/kg體重的范圍的量， 以及最優(yōu)選地，在三天時間段，約750mg/kg體重至約1000mg/kg體重的劑量是優(yōu)選的。也 可以使用其他給藥方案。
[0016] 這樣的給藥可以通過最初的高負(fù)載劑量以及之后較低的維持劑量來實現(xiàn)。例如2 小時的彈丸注射75mg/kg/hr，之后是70小時的10mg/kg/hr將在72小時時間段達到850mg/ kg劑量。
[0017] 在下文實施例中，制備含有7. 0重量％的甘油三酯、7. 2重量％的膽酸鈉和85. 8重 量％的磷脂酰膽堿的乳劑。受試者在72小時時間段接受每kg體重850mg乳劑的靜脈內(nèi)劑 量。 實施例1
[0018] 公認(rèn)的是，對于患有膿毒癥的患者來說成功的藥物應(yīng)該降低總死亡率至少5%，并 且優(yōu)選地至少7% (參見下文受益率欄中"P-E"）。然而，為了將所挽救的患者數(shù)量直接等 同于成功的藥物，15%到20%的相對效益通常是更好的指標(biāo)（參見下文受益率欄中"相對 值"）。
[0019] 對從受試者采集的樣品進行了分析，如Dellinger等人（2009)，見上文，所報道 的。這一 "Dellinger"研宄被稱為"LIP0S"試驗并且下文使用了 "LIP0S"。
[0020] 使用本領(lǐng)域公知的方法測定血液樣品的Alb、TC和HDL水平。Dellinger等人 (2009)沒有測量Alb，并且未能獲得患者中TC和HDL的測量值，因此這些數(shù)值在原始LIPOS 數(shù)據(jù)中缺失了。 表1總LIPOS人群中的受試者
【主權(quán)項】
1. 一種治療患有膿毒癥的受試者的方法，所述受試者表現(xiàn)出至少I. 5g/dL水平的血清 白蛋白，以及至少40mg/dL的總膽固醇水平和至少20mg/dL的高密度脂蛋白水平中的一項 或兩項，包括以足以緩解所述膿毒癥的量向所述受試者靜脈內(nèi)施用乳劑，所述乳劑包含（i) 磷脂、（ii)中性脂質(zhì)和（iii)膽酸鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述乳劑包含： (i) 約80重量％至90重量％的磷脂， (ii) 約5重量％至10重量％的中性脂質(zhì)，和 (iii) 約5重量％至10重量％的膽酸鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰膽堿。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中性脂質(zhì)是甘油三酯。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述膽酸鹽是膽酸鈉。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，包括以約500mg/kg所述受試者體重至約1500mg/kg所述 受試者體重的范圍的量施用所述乳劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，包括在72小時時間段施用所述乳劑。
8. 如權(quán)利要求6所述的方法，包括以約750mg/kg體重至約1000mg/kg體重范圍內(nèi)的量 施用所述乳劑。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者已經(jīng)接受或者正在接受血管升壓類藥 物。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者沒有接受血管升壓類藥物。
11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述膿毒癥由革蘭氏陰性細(xì)菌引起。
12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述膿毒癥由革蘭氏陽性細(xì)菌引起。
13. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者患有菌血癥。
14. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者患有醫(yī)源性肺炎。
15. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者患有腎盂腎炎。
16. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述受試者并未患有腹腔感染。
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療受試者的膿毒癥的方法，所述受試者表現(xiàn)出最低閾值以上的白蛋白水平以及總膽固醇或HDL中的一種的水平。所述方法涉及靜脈內(nèi)施用乳劑，所述乳劑包含磷脂、中性脂質(zhì)和膽酸鹽。
【IPC分類】A01N57-26
【公開號】CN104869830
【申請?zhí)枴緾N201380066737
【發(fā)明人】D·M·萊文, T·S·帕克, B·R·高頓, S·D·薩爾
【申請人】賽普斯治療有限責(zé)任公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2013年9月30日
【公告號】CA2892764A1, US9023833, US20140171391, WO2014099089A1