專利名稱：帶自校正的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微流體系統(tǒng)的控制器和檢測器系統(tǒng)，特別涉及與完成化學(xué)和生物化學(xué)分析的定量分析系統(tǒng)一起使用的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
化學(xué)和生物化學(xué)樣品的分析通常需要檢測和鑒別樣品的組成元素。微流體裝置經(jīng)常被用來分離和控制樣品元素的運(yùn)動以借助檢測系統(tǒng)檢測元素性質(zhì)。微流體技術(shù)使少量流體通過芯片上的通道以完成實(shí)驗(yàn)室的多種測試，從而獲得生物化學(xué)和化學(xué)信息。這種芯片上實(shí)驗(yàn)室技術(shù)可以使微流體系統(tǒng)支持新藥發(fā)現(xiàn)、生化分析研究和醫(yī)學(xué)診斷中各種應(yīng)用，包括DNA、RNA和細(xì)胞分析。
微流體裝置一般包括多個通過傳輸樣品的微通道互連的井。通道上施加的電壓使得樣品內(nèi)的大分子電泳遷移。樣品經(jīng)常包括添加染料，當(dāng)與樣品結(jié)合時熒光更強(qiáng)。熒光染料被用于識別和定位各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)，例如DNA序列內(nèi)的特定染色體。
已經(jīng)設(shè)計(jì)出各種裝置來讀取熒光標(biāo)記的樣品。裝置一般包括至少一個在一個或多個激發(fā)波長下發(fā)光的光源和檢測一個或多個熒光波長的檢測器。光源通常是在一個狹窄中心波長下發(fā)光的激光器(單模激光器)。
盡管利用并行篩選方法和其他先進(jìn)技術(shù)(例如機(jī)器人技術(shù)和大批量檢測系統(tǒng))作了改進(jìn)，但是目前的篩選方法仍然存在許多相關(guān)的問題。例如，利用已有的并行篩選方法來篩選大量樣品需要較大的空間以容納樣品和設(shè)備(例如機(jī)器人)，這種設(shè)備帶來了高成本并且化驗(yàn)樣品需要大量的試劑。此外，在許多情況下，反應(yīng)容量必需非常小以處理所用的少量測試化合物。這樣小容量下的化合物誤差與流體處理和測量相關(guān)，例如蒸發(fā)、較小的彌散誤差等。此外，流體處理設(shè)備和方法一般無法以令人接受的精度處理這些容量范圍內(nèi)的測量，部分原因是這種小容量下的表面張力效應(yīng)。
需要一種集成系統(tǒng)來提高生產(chǎn)率、提高時間效率和性價(jià)比，提供比較方便的普通實(shí)驗(yàn)室程序、減少勞動強(qiáng)度和費(fèi)用并且需要較少的訓(xùn)練有素的專業(yè)人員。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種微流體控制器和檢測器系統(tǒng)?？刂破骱蜋z測器系統(tǒng)一般配置為容納包含至少兩個相交通道的流體芯片。系統(tǒng)比較好的是包括檢測區(qū)和材料導(dǎo)向系統(tǒng)，導(dǎo)向系統(tǒng)包含設(shè)計(jì)為與至少兩個相交通道接觸的接口，通道位于由至少兩個相交通道構(gòu)成的不同相交側(cè)面上。微流體控制器和檢測器可進(jìn)一步選擇包括包含物鏡并且位于靠近檢測區(qū)的外殼內(nèi)的光學(xué)模塊。最后，微流體控制器和檢測器一般包括與微流體控制器藕合的控制系統(tǒng)和帶通信通道的檢測器，用于控制微流體控制器和檢測器的操作?？刂葡到y(tǒng)設(shè)計(jì)為從光學(xué)模塊接收并分析數(shù)據(jù)。
微流體控制器和檢測器系統(tǒng)一般包括流體芯片，它包括至少兩個相交通道和檢測區(qū)、包含與至少兩個相交通道接觸的接口的材料導(dǎo)向系統(tǒng)、包含靠近檢測區(qū)放置的物鏡的光學(xué)模塊以及與光學(xué)模塊藕合并且適于接收和分析來自光學(xué)模塊的數(shù)據(jù)的控制系統(tǒng)。接口可以是電氣接口和/或與真空泵接口的真空端口。
在一個實(shí)施例中，電氣接口可以選擇包含至少三個電極，每個設(shè)計(jì)為與位于由相交通道形成的不同相交側(cè)面上的一條相交通道電氣接觸。在另一實(shí)施例中，材料導(dǎo)向系統(tǒng)包括連接電極的罩子，因此當(dāng)罩子處于閉合位置時，電極與相交通道電氣接觸。在另一實(shí)施例中，電氣接口還包括對通道電極進(jìn)行校正的基準(zhǔn)電壓源。在另一實(shí)施例中，與流體芯片的接口包括利用真空或壓力移送諸如流體和/或充入的化學(xué)物質(zhì)之類的材料的真空端口。
比較好的是，光學(xué)模塊包括光檢測器以檢測從檢測區(qū)經(jīng)物鏡發(fā)射的光。光檢測器一般選自光電二極管、雪崩光電二極管、光電倍增管、二極管陣列、成像系統(tǒng)和電荷藕合器件。在一個實(shí)施例中，光檢測器與控制系統(tǒng)通信。光學(xué)模塊可以選擇進(jìn)一步包括位于光檢測器附近的檢測器透鏡組件，來自檢測區(qū)的光經(jīng)過其間。此外，光學(xué)模塊可以選擇包括使光經(jīng)物鏡導(dǎo)向檢測區(qū)的光源和反射光源光并經(jīng)物鏡發(fā)送檢測區(qū)光的鏡面。光源一般為激光器、激光二極管或者發(fā)光二極管。
在另一實(shí)施例中，微流體控制器和檢測器系統(tǒng)包括固定裝置，用于將光源的光經(jīng)物鏡聚焦至檢測區(qū)。固定裝置比較好的是包含第一和第二相鄰的平板、轉(zhuǎn)軸和使第一平板相對第二平板圍繞轉(zhuǎn)軸位移的致動器。固定裝置一般包括兩個致動器，每個使第一平板沿不同方向，相對第二平板圍繞裝置位移。致動器比較好的是與耦合器耦合的步進(jìn)電機(jī)，耦合器與第一平板耦合并且與第二平板運(yùn)動接觸。在一個實(shí)施例中，耦合器限定了附近的螺紋而第一平板限定了通過它的開孔，開孔包括與耦合器螺紋嚙合的內(nèi)部螺紋。最好，第二平板包括適于與耦合器接觸的堅(jiān)固基座。
按照另一實(shí)施例，校正多個電源通道的方法一般包括在基準(zhǔn)通道上產(chǎn)生第一電氣基準(zhǔn)輸入并在每個電源通道上產(chǎn)生第一電源輸入，測量每個基準(zhǔn)和電源通道上的第一電氣值，在基準(zhǔn)通道上產(chǎn)生第二電氣基準(zhǔn)輸入并在每個電源通道上產(chǎn)生第二電源輸入，第二電氣基準(zhǔn)輸入和第二電源輸入與第一電氣基準(zhǔn)輸入和第一電源輸入不同，測量每個基準(zhǔn)和電源通道上的第二電氣值，以及確定讀取校正因子作為第一測量基準(zhǔn)值與第一測量電源值之間和第二測量基準(zhǔn)值與第二測量電源值之間差值比率的函數(shù)。
以上簡述了本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。以下的描述、附圖和權(quán)利要求將使本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明的其他特征、優(yōu)點(diǎn)和實(shí)施例。
附圖簡述通過以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的描述可以進(jìn)一步理解本發(fā)明，附圖中相同的標(biāo)號表示相同的部件，其中

圖1A和1B為按照本發(fā)明的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)組件的視圖和分解視圖；圖2A和2B為圖1A和1B的控制器和檢測器系統(tǒng)的夾具外罩單元的基板組件的視圖和分解視圖；圖3A、3B和3C為圖1A和1B的控制器和檢測器系統(tǒng)的夾具外罩單元的電極組件的視圖、底視圖和分解底視圖；圖3D為按照本發(fā)明的另一微流體控制器和檢測器系統(tǒng)組件的視圖；圖4A、4B和4C為圖1A和1B的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)的光學(xué)模塊組件的底視圖、沿圖4A中直線4B-4B剖取的側(cè)面剖面圖和分解視圖；圖4D為光學(xué)檢測器電路的示意圖；圖5A為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)的動力學(xué)固定組件的分解視圖；圖5B為步進(jìn)電機(jī)與圖5A的動力學(xué)固定組件板耦合的簡化局部剖面圖；圖6A為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)的讀取器組件的視圖；圖6B為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)的擺動器和讀取器組件的分解視圖；圖6C為動力學(xué)固定組件的分解視圖；圖7為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)的底板組件的分解視圖；圖8為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)所用微流體芯片的示意圖；圖9為系統(tǒng)控制電路板實(shí)施例的示意圖；圖10為校正電源通道的基準(zhǔn)高壓通道控制電路板195的示意圖；圖11為每個高壓源通道的控制電路板示意圖；圖12為高壓板的控制電路示意圖；圖13為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)所用基準(zhǔn)通道和各種高壓電極通道的高壓控制PCB組件的電路實(shí)施例的簡化示意圖；以及圖14為圖1A和1B所示微流體控制器和檢測器系統(tǒng)內(nèi)作為基準(zhǔn)通道或其中一個高壓電極通道的高壓環(huán)路的簡化示意圖。
實(shí)施發(fā)明的較佳方式揭示了帶自校正的微流體控制器和檢測器。以下描述可以使本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員制造和使用本發(fā)明。具體實(shí)施例和應(yīng)用的描述僅僅作為實(shí)例并且對于本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員來說各種修改是顯而易見的。這里定義的一般原理可以應(yīng)用于其他實(shí)施例和應(yīng)用而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明包含眾多的替換、修改和等價(jià)原理和特征。為清楚起見，對于本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)材料細(xì)節(jié)不作詳述以避免不必要地混淆本發(fā)明。
圖1A和1B為微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20的組件的視圖和分解視圖。微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20包括外殼21，比較好的是包括第一部分21a和第二部分21b。外殼21一般封閉主體單元22。外罩23可與外殼21轉(zhuǎn)動耦合以覆蓋主體單元22支持的夾具外罩單元24。
圖2A和2B為控制器和檢測器系統(tǒng)20的夾具外罩單元24的基板組件30的視圖和分解視圖。如圖所示，夾具外罩單元24比較好的是包括基板組件30?；褰M件30一般包括基板32、散熱器33和兩個連接器插頭34、35。如圖所示，散熱器33包括其中限定的鉆孔36。
圖3A、3B和3C為控制器和檢測器系統(tǒng)20的夾具外罩單元24的電極組件31的視圖、底視圖和分解底視圖。如圖所示，夾具外罩單元24比較好的是包括電極組件31。電極組件31一般包括包含連接器平板41和連接器容器42的連接器單元40。連接器平板41與連接器單元40以合適的方式耦合并且將連接器容器42固定其中。
夾具外罩單元24的電極組件31可以進(jìn)一步包含與檢測器連接器單元40以合適方式轉(zhuǎn)動耦合的外罩43。具有多個電極45的電極印刷板(PCB)44一般在外罩43內(nèi)。電極PCB 44可以與外罩43以合適方式耦合。PCB44可以在圖3B所示與流通裝置接口從而可以在其中插入電極45的PCB44一側(cè)包含耐水材料板，例如KEL-FTM、PCTFE、TEFLONTM、聚丙烯和聚乙烯。電極45比較好的是延伸至PCB44的相對側(cè)以連接至電氣引線(未畫出)。耐水材料板(例如KEL-FTM、PCTFE、TEFLONTM、聚丙烯和聚乙烯)有利于阻止或減少導(dǎo)致引線短路的凝露的形成。
圖3D為另一微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20’組件的視圖。微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20’與上述微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20類似。為清楚起見，以下只描述系統(tǒng)20’與系統(tǒng)20的關(guān)鍵差別。
如圖所示，微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20’包括外殼21’和與外殼21’轉(zhuǎn)動耦合以覆蓋夾具外罩單元24’的外罩23’。夾具外罩單元24’一般包括基板組件30’和電極組件31’。如圖所示，夾具外罩單元24’不包括外罩，但是夾具外罩單元24’的電極組件31’位于外罩21’的外罩23’的內(nèi)側(cè)。電極組件31’包括多個位于其中的電極45’，用于與諸如微流體芯片之類的流通裝置接口。此外，微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20’的夾具外罩單元24’提供了可更換的個性化盒子。電極組件31’或者個性化盒子可以被替換并且容易從外殼21’的外罩23’取出，從而無需從夾具外罩單元取出夾具外罩，對于上述微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20這是典型的情況。例如如果需要，對于不同類型的芯片，給定的電極組件31’可以用不同配置的電極組件31’替換。電極組件31’一般可以滑入外殼21’的外罩23’的導(dǎo)軌內(nèi)。
圖4A、4B和4C為微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20的光學(xué)模塊組件50的底視圖、沿圖4A中直線4B-4B剖取的側(cè)面剖面圖和分解視圖。光學(xué)模塊組件50比較好的是放置在主體單元內(nèi)并且在夾具外殼單元下啟。光學(xué)模塊組件50一般包括光學(xué)模塊外殼51，其中放置了物鏡52。光學(xué)模塊外殼51一般由蓋板54密封在一側(cè)并且由光學(xué)PCB56密封在另一側(cè)。圖4D為光學(xué)PCB56的實(shí)施例的示意圖。
光學(xué)模塊組件50比較好的是包括一個或多個光源，例如第一和第二光源58a、58b。光源可以是任何數(shù)量提供合適光波長的光源，包括激光器、激光二極管、發(fā)光二極管(LED)等。如圖所示，第一光源58a借助光源或激光器固件62安裝在光學(xué)模塊外殼51內(nèi)。第一光源58a的入射光一般由第一透鏡管組件60a聚焦。至少一部分通過激光器透鏡管組件60a的光通過固定在激光器透鏡固定器64b并且安裝在光學(xué)模塊外殼51限定的開口64c內(nèi)的帶通濾光片64a。第一雙色鏡66a比較好的是由鏡子彈簧68a以相對光源58a的光45度入射角固定。雙色鏡66a和鏡子彈簧68a比較好的是位于光學(xué)模塊外殼51限定的開口70a內(nèi)。雙色鏡66a通過使一定波長光通過而其他波長反射回去濾除光。例如第一雙色鏡66a一般通過只反射波長小于670nm的光濾除光源58a發(fā)射的光。被雙色鏡66a反射的一部分光通過第二雙色鏡66b到達(dá)物鏡52。第二雙色鏡66b安裝在光學(xué)模塊外殼51限定的開口70b內(nèi)的鏡子彈簧68b上。第二雙色鏡66b一般例如通過僅使585nm以上波長的光通過而濾除光源58a發(fā)射的光。
來自第一光源58a通過第二雙色鏡66b的光由物鏡52聚焦并且例如入射到微流體系統(tǒng)20內(nèi)的樣品上。樣品一般發(fā)射熒光返回物鏡52。一定波長下的熒光可以通過第二雙色鏡66b、第一雙色鏡66a，隨后由透鏡管組件72a聚焦至第一光檢測器PCB74a。
來自第二光源58b的光一般由第二透鏡管組件60b聚焦。第三雙色鏡66c比較好的是相對透鏡管組件60b的入射光以45度角由鏡子彈簧68c固定。雙色鏡66c和鏡子彈簧68c比較好的是放置在光模塊外殼51限定的開口70c內(nèi)。第三雙色鏡66c例如可以通過只反射小于505nm波長的光而進(jìn)一步濾除光源58b發(fā)射的光。第三雙色鏡66c反射的至少一部分光隨后由第二雙色鏡66b反射至物鏡52。第二雙色鏡66b例如可以通過反射小于585nm波長的光濾除光源58a發(fā)射的光。
第二雙色鏡66b反射的第二光源58b的光被物鏡52聚焦并入射到例如微流體系統(tǒng)20內(nèi)的樣品上。樣品一般將熒光發(fā)射返回物鏡52。一定波長下的熒光由第二雙色鏡66b反射并且通過第三雙色鏡66c。通過第三雙色鏡66c的熒光隨后被透鏡管組件72b聚焦至第二光檢測器PCB74b。
每個透鏡管組件72a、72b比較好地包括濾除樣品發(fā)射信號的檢測濾光片。檢測濾光片通過消除雜散光使來自熒光信號的光通過而濾出光源的光清除樣品發(fā)射的光。透鏡管組件72a、72b靠近光檢測器PCB74a、74b放置。
每個光檢測器74a、74b將入射光轉(zhuǎn)換為電學(xué)信號。檢測器系統(tǒng)20比較好的是經(jīng)串行連接與主機(jī)198(圖1A所示)連接以向計(jì)算機(jī)發(fā)送檢測的光數(shù)據(jù)供分析、存儲和數(shù)據(jù)操作。光檢測器74a、74b可以是光電二極管、雪崩光電二極管、光電倍增器、二極管陣列或成像系統(tǒng)(例如電荷耦合器件(CCD))等。如1998年6月25日提交的美國專利申請No.09/104,813所揭示的，光檢測器74a、74b可以包括例如積分器和具有與積分器輸出耦合的模擬輸入的模數(shù)轉(zhuǎn)換器，該申請作為參考文獻(xiàn)包含在本申請中。
在較佳實(shí)施例中，第一光源58a包括紅色激光器或紅色激光二極管。紅色激光器或紅色激光二極管便于檢測紅光范圍內(nèi)激發(fā)的熒光。第二光源58b比較好的是包括藍(lán)色發(fā)光二極管(LED)，例如可以用于多波長檢測方案和/或低靈敏度分析。第一光檢測器74a比較好的是光電二極管，其透鏡管組件72a包括使682nm波長為中心帶寬為20nm的光通過的濾光片76a。第二光檢測器74b比較好的是光電二極管，其透鏡管組件72b包括使525nm波長帶寬為20nm的光通過的濾光片76b。如圖所示，濾光片76a、76b都包含在透鏡管組件72a、72b內(nèi)。
在1999年7月21日提交的題為“用于化學(xué)和生物化學(xué)分析的光源功率調(diào)制”的共同待批的美國臨時申請No.60/______(律師檔案號No.CALPP005+)中進(jìn)一步描述了光學(xué)模塊組件50的一些元件和功能，該申請作為參考文獻(xiàn)包含在本申請中。
雖然上述系統(tǒng)20對用于包含帶熒光標(biāo)記樣品的微流體裝置作了描述，但是系統(tǒng)可以用于檢測其他類型的標(biāo)記，例如包括光吸收標(biāo)記和放射性標(biāo)記。
圖5A為微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20的動力學(xué)固定組件80的分解視圖。動力學(xué)固定組件80與光學(xué)模塊組件50耦合以使光學(xué)模塊對準(zhǔn)和聚焦芯片內(nèi)的分析通道。
動力學(xué)固定組件80一般包括經(jīng)L形托架固定在第一平板83上的第一和第二步進(jìn)電機(jī)81、82。第一平板83位于可以相對其移動的第二平板85的附近。第一和第二平板83、85可以例如通過耦合在第一與第二平板之間的彈簧86、87、88移動地耦合，其合適的附著機(jī)構(gòu)如固定螺絲或銷(未畫出)。雖然在第一與第二平板83、85之間一般提供一根彈簧，但是三根彈簧更好。
圖5B為經(jīng)第一耦合器89使第一步進(jìn)電機(jī)81與動力學(xué)固定組件80的第一和第二平板83、85耦合的簡化局部剖面圖。耦合器89包含球形或圓形端部90、從球形端部90延伸出來的螺紋桿91以及在桿91內(nèi)限定的內(nèi)部開口92。螺紋桿91配置為與第一平板83的螺紋93嚙合從而使桿91相對第一平板83旋轉(zhuǎn)。
桿91的內(nèi)部開口92配置為與第一步進(jìn)電機(jī)81的轉(zhuǎn)軸94滑動配合或滑移配合，使得第一步進(jìn)電機(jī)轉(zhuǎn)軸的轉(zhuǎn)動導(dǎo)致耦合器89的轉(zhuǎn)動。例如，內(nèi)部桿開口和第一步進(jìn)電機(jī)轉(zhuǎn)軸具有配合的六角剖面形狀，從而使得內(nèi)部桿開口92限定六角插座，第一步進(jìn)電機(jī)81的轉(zhuǎn)軸94用作匹配的六角鑰匙。因此，當(dāng)?shù)谝徊竭M(jìn)電機(jī)81轉(zhuǎn)動轉(zhuǎn)軸92時，耦合器89在第一平板83內(nèi)轉(zhuǎn)動，耦合器沿Y方向平移，從而使第一與第二平板83、85之間的距離增大或縮小。也可以采用柔性轉(zhuǎn)軸耦合。
第二平板85比較好的是提供硬質(zhì)底座或表面95a，其直徑與球形端部90相等或?yàn)?/2、1/4或其他比例。硬質(zhì)底座95a一般包括諸如立方體鋯之類的材料，從而使球形端部90對硬質(zhì)底座95a的運(yùn)動磨損最小。球形端部90比較好的是同樣包括硬質(zhì)材料，使得形狀和尺寸不因磨損而隨時間變化。
本領(lǐng)域內(nèi)熟知的是由步進(jìn)電機(jī)驅(qū)動的帶球或球形端部(位于底座上)的內(nèi)部螺紋軸襯。也可以采用其他合適的步進(jìn)電機(jī)轉(zhuǎn)軸與耦合器的耦合方式。例如，可以利用利用螺旋彈簧的柔性轉(zhuǎn)軸耦合作為耦合器。
雖然沒有畫出，但是第二步進(jìn)電機(jī)82具有與第一步進(jìn)電機(jī)81類似的結(jié)構(gòu)。例如，第二步進(jìn)電機(jī)82包括與第二耦合器的內(nèi)部開口滑移嚙合或滑動配合的轉(zhuǎn)軸。而且內(nèi)部桿開口和第二步進(jìn)電機(jī)轉(zhuǎn)軸包含匹配的六角剖面形狀，使得內(nèi)部桿開口限定了第二步進(jìn)電機(jī)82用作匹配六角鑰匙的六角插座。
第二耦合器一般包括球形或圓形端部、從球形端部延伸出來的螺紋桿以及第二步進(jìn)電機(jī)82的轉(zhuǎn)軸與之嚙合的內(nèi)部開口。螺紋桿配置為嚙合部件的內(nèi)部螺紋或者相對延伸靜止和/或耦合例如第二步進(jìn)電機(jī)82、第一平板83和/或固定支架84。彈簧比較好的是沿Z方向設(shè)置以使第二步進(jìn)電機(jī)82與第二平板85耦合。例如，Z方向彈簧一般經(jīng)插銷或固定螺絲與部件或端部凸起耦合并且與另一Z方向彈簧上的第二平板85耦合。
第二平板85的側(cè)面提供硬質(zhì)底座或表面95b，其直徑與第二耦合器的球形端部相等或1/2、1/4或其他比例。硬質(zhì)底座95b的結(jié)構(gòu)與硬質(zhì)底座95a相似并且目的是使第二耦合器的球形端部對硬質(zhì)底座95b的運(yùn)動磨損最小。第二耦合器同樣包括硬質(zhì)材料，使得形狀和尺寸不因磨損而隨時間變化。
第二步進(jìn)電機(jī)82的結(jié)構(gòu)是轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)動使第二耦合器在內(nèi)部螺紋靜止部件或凸起內(nèi)轉(zhuǎn)動。第二耦合器沿Z方向平移從而使第二平板85相對第一平板83圍繞轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)動。
耦合器與第一平板83之間的螺紋嚙合使步進(jìn)電機(jī)能低速轉(zhuǎn)動，從而使第一與第二平板83、85精確和準(zhǔn)確地相對定位。這種定位的分辨率一般根據(jù)各步進(jìn)電機(jī)的螺紋和參數(shù)確定和選擇。對于步進(jìn)電機(jī)的每步，可以容易地達(dá)到0.8微米位移的分辨率。
動力學(xué)固定組件80比較好的是提供第二平板85沿Y和Z方向相對第一平板83運(yùn)動的轉(zhuǎn)軸。在圖5A所示實(shí)施例中，動力學(xué)固定組件80提供兩根轉(zhuǎn)軸，每根包括球96a、96b和相應(yīng)的底座97a、97b。底座97a、97b由第一平板83提供。
底座97a、97b之一是錐形凹口，容納大約相應(yīng)球體的1/2，從而使相應(yīng)的球體可以在凹口內(nèi)轉(zhuǎn)動。球體和錐形凹口組合一般作為第二平板85相對第一平板83運(yùn)動的轉(zhuǎn)軸，例如第一步進(jìn)電機(jī)81沿Y方向的自動和/或第二步進(jìn)電機(jī)82沿Z方向的自動。底座97a、97b的另一個是與底座95a(圖5B)類似的硬質(zhì)表面底座，使得相應(yīng)的球體可以沿X-Z平面滑移。球體和硬質(zhì)表面底座組合一般用作除耦合器89的球體90提供的觸點(diǎn)和包含錐形凹口和相應(yīng)球體的轉(zhuǎn)軸以外的第三觸點(diǎn)以限定平面。
球體96a、96b的每一個通過合適的附著機(jī)構(gòu)附著到第二平板85上?；蛘咔蝮w96a、96b脫開和放置第一和第二平板83、85之間并且經(jīng)彈簧86、87、88限定在第一和第二平板83、85之間。
比較好的是，第一和第二平板83、85與光學(xué)模塊組件耦合從而使第一平板83相對基板組件30靜止并且第二平板85與光學(xué)模塊外殼耦合?；蛘?，第二平板85可以與物鏡耦合使得物鏡可以在最大3mm的范圍內(nèi)移動和定位以掃描和定位微流體芯片的通道或檢測窗口，并且/或通過沿Z方向相對微流體芯片的檢測窗口最大移動0.5mm移動物鏡使物鏡聚焦。
在一個較佳實(shí)施例中，球體96a、96b的每一個的直徑為6mm，使得包含錐形凹口和相應(yīng)球體的轉(zhuǎn)軸在第一與第二平板83、85之間有3mm的間隙。
圖6A為讀取器組件189的視圖，而圖6B和6C為讀取器組件189和動力學(xué)固定組件80的分解視圖。讀取器組件189包括夾具外殼單元24、光學(xué)模塊組件50、動力學(xué)固定組件80和組件蓋188。動力學(xué)固定組件80的第一和第二步進(jìn)電機(jī)81、82以及電機(jī)81、82固定其上的L形托架構(gòu)成搖擺器組件180。如圖所示，動力學(xué)固定組件80的第一和第二步進(jìn)電機(jī)81、82利用了轉(zhuǎn)軸。夾具外殼單元24位于搖擺器組件180和光學(xué)模塊組件50之上，從而使光學(xué)模塊組件50的物鏡52與夾具外殼單元24的散熱器33內(nèi)限定的開口36對準(zhǔn)(圖2B所示)。
圖7為微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20的底板190的分解視圖。讀取器組件189、控制PCB組件191、電源192和冷卻風(fēng)扇193以合適的方式與底板190耦合。連接器194經(jīng)通信通道194a與諸如計(jì)算機(jī)之類的控制系統(tǒng)198連接(圖1A所示)?？梢蕴峁﹥蓚€高壓PCB195、196。底板蓋197封閉底板190。
圖8為微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20、20’所用微流體芯片100的示意圖。諸如微芯片之類的微流體裝置100在操作期間一般放置在基板32上的夾具外殼單元24內(nèi)(如圖2所示)。微流體裝置100一般包括限定多個集成通道網(wǎng)絡(luò)104的平板102和與通道104貫通的多個容器106-136。緩沖器、試劑和/或被分析樣品被放置在一個或多個容器106-136里以引入一個或多個通道104。比較好的是，容器130、132、134是廢液容器而容器136是緩沖容器。流體單獨(dú)從各自的容器或者與來自其他容器的試劑一起傳輸入主分析通道138并且沿主通道進(jìn)入廢液容器132，通過檢測區(qū)域(或窗口)140。
微流體裝置100一般位于微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20、20’內(nèi)部，檢測區(qū)域或窗口140位于光學(xué)模塊的物鏡的光路上，使得系統(tǒng)與主分析通道138的檢測區(qū)域140作檢測通信。物鏡比較好的是位于合適距離上以激發(fā)測試樣品中的熒光標(biāo)記。當(dāng)樣品通過檢測區(qū)域140時，樣品材料產(chǎn)生的信號由系統(tǒng)20、20’檢測。
檢測窗口140比較好的是透明的，因此能夠從主通道138發(fā)射光學(xué)信號。檢測窗口140可以僅僅是透明覆蓋層區(qū)域，例如覆蓋層為玻璃或石英或透明的聚合物材料(例如PMMA、聚碳酸酯)。另外，在制造微流體裝置100時采用了不透明的基片，由上述材料構(gòu)成的透明檢測窗口分開裝入裝置。
微流體裝置100比較好的是包括至少兩個相交通道并且可以包括三個或更多放置在平板102內(nèi)的相交通道。通道可以多種形式相交，包括十字相交、“T”字相交或其他任何使兩個通道流體貫通的結(jié)構(gòu)。對于多個樣品的并行或串行引入和分析，微流體裝置100比較好的是包括多個樣品引入端口或容器?；蛘?，微流體裝置100與樣品引入端口(例如吸液管)耦合，它將多種樣品順序引入分析裝置。
樣品一般通過真空壓力和/或施加電場(例如用電動傳輸系統(tǒng))沿主分析通道138傳送通過檢測窗口140。電動傳輸系統(tǒng)通過在材料上施加電場沿互聯(lián)通道傳輸材料，從而使材料沿通道運(yùn)動，即陽離子向負(fù)極運(yùn)動，而陰離子向正極運(yùn)動。
這種電動材料傳輸和導(dǎo)向系統(tǒng)包括依靠施加在結(jié)構(gòu)上的電場內(nèi)帶電物質(zhì)電泳移動的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)更好地稱為電泳傳輸系統(tǒng)。其他的電動材料導(dǎo)向和傳輸系統(tǒng)依靠通道或腔體內(nèi)流體和材料的靜電流，它源于這種結(jié)構(gòu)上施加的電場。
簡而言之，當(dāng)流體放入表面經(jīng)過充電功能組份處理(例如腐蝕玻璃通道或玻璃毛細(xì)管內(nèi)的羥基)的通道時，這些組份可以離子化。如果是羥基工本組份，則例如在中性PH下的離子化導(dǎo)致質(zhì)子從表面釋放并且進(jìn)入流體，在或接近流體/表面界面處產(chǎn)生質(zhì)子濃度或者圍繞通道內(nèi)大塊流體的正電荷套。在通道長度上施加電流和/或電壓梯度使得質(zhì)子套沿電流或電壓降方向移動，即向負(fù)電極移動。
這里所述的微流體裝置100用于完成各種分析，例如生物大分子(例如蛋白質(zhì)和/或核酸)的特征操作、篩選分析、大分子(例如核酸、蛋白質(zhì))的電泳分離和中等或高批量篩選化驗(yàn)，例如在1997年4月25日提交的美國專利申請No.08/8456,754和公開的國際申請WO98/00231中揭示的藥物發(fā)現(xiàn)和診斷中，上述專利申請作為參考文獻(xiàn)包含在本文中。利用微流體裝置的控制器和檢測器系統(tǒng)20用于檢測緩沖劑誘發(fā)的熒光和/或激光照射下來自樣品的熒光以產(chǎn)生色析數(shù)據(jù)。顯然，在不偏離本發(fā)明范圍的前提下，與本發(fā)明的檢測系統(tǒng)20、20’聯(lián)用的微流體裝置可以與這里所述的不同。
在操作中，分離緩沖劑首先被放入例如緩沖容器136，并通過毛細(xì)作用進(jìn)入通道104，從而以分離緩沖劑填充通道。待分析的樣品被分別放入一個或多個容器106-128。容器136內(nèi)已有的分離緩沖劑一般也放入容器130、132和134。通過在通道上施加合適的電流和/或電壓以驅(qū)動材料電學(xué)動力學(xué)運(yùn)動實(shí)現(xiàn)材料在芯片通道內(nèi)的運(yùn)動。電流和/或電壓經(jīng)電極45(圖3B和3C所示)提供。每個電極通常對應(yīng)容器，從而使得在上述示意性實(shí)施例中，16個電極對應(yīng)16個容器。
通過施加合適的電學(xué)輸入，第一樣品材料從容器(例如容器106)經(jīng)通道140a和140b傳輸至并通過主通道138的主注射交點(diǎn)142。在一個實(shí)施例中，可以通過在容器106與134之間施加電流完成。為了防止樣品材料在交點(diǎn)處的擴(kuò)散(例如由容器132和136向容器134提供低電平電流(常見WO96/04537，該申請作為參考文獻(xiàn)包含在本文中))，一般在交點(diǎn)142處施加較小的鉗制電流。
在短暫的時間之后，切換電流的施加從而使交點(diǎn)142處的材料經(jīng)主分析通道138傳送，例如通過在容器136與132之間施加電流。一般在從交點(diǎn)142將材料注入通道140b和140c之后施加小電流，以避免泄漏至主通道138。
當(dāng)?shù)谝粯悠方?jīng)主通道138傳輸時，待分析的第二樣品一般通過從容器(例如容器108)將第二樣品材料經(jīng)預(yù)載交點(diǎn)144傳送至預(yù)載容器130而預(yù)載。這僅僅允許在極短的過渡時間使樣品材料從預(yù)載位置移動至注射交點(diǎn)142。一旦完成第一樣品的分析，與上述類似，第二樣品材料一般經(jīng)注射交點(diǎn)142傳輸并且經(jīng)主分析通道138注入。該過程比較好的是對于加載入芯片100的每個樣品進(jìn)行重復(fù)。在分析通道138內(nèi)執(zhí)行所需的分析操作，例如電泳分離和篩選相互作用。雖然一般描述包含電運(yùn)動學(xué)材料傳輸系統(tǒng)，但是顯而易見的是，除了或代替電運(yùn)動學(xué)系統(tǒng)以外可以采用其他系統(tǒng)。例如在主單元22內(nèi)提供經(jīng)夾具外殼24連接的真空源或泵。
與本發(fā)明結(jié)合使用的多個元件已經(jīng)在共同擁有的待批申請中描述，包括例如1998年10月2日提交的美國專利申請No.09/165,704、1997年8月29日提交的美國專利申請No.08/919,707和公開的國際申請No.98/05424，它們作為參考文獻(xiàn)包含在本文中。
如上所述，第一與第二分量的相互作用一般伴隨可檢測信號。為了監(jiān)視檢測窗口處樣品材料產(chǎn)生的信號，一般將具有適于激發(fā)熒光指示劑的波長的激光器光源放置在測試系統(tǒng)內(nèi)。隨后如上述結(jié)合光學(xué)組件50所述，利用透鏡組件與檢測器PCB的組合檢測熒光。信號比較好的是由物鏡52監(jiān)視(圖4B和4C所示)。這些信號由向相應(yīng)的檢測器發(fā)送信號的透鏡組件觀測。PCB隨后向計(jì)算機(jī)發(fā)送信號。計(jì)算機(jī)隨后被用來分析信號并且產(chǎn)生各種輸出，例如圖、表格和圖表。而且計(jì)算機(jī)198(圖1A所示)一般用來控制微流體系統(tǒng)20或20’。命令通過合適的輸入裝置(例如鍵盤或鼠標(biāo))被輸入計(jì)算機(jī)，隨后計(jì)算機(jī)發(fā)送命令以控制PCB組件191。
因此，本發(fā)明提供了與微流體芯片一起工作的微流體檢測器和控制器系統(tǒng)，芯片可以由兩個相似的粘合的平面玻璃基片構(gòu)成。參見圖2和3A-3C，微流體芯片一般放置在夾具外殼結(jié)構(gòu)內(nèi)的基板32上，該結(jié)構(gòu)包括與微流體芯片100的上基片內(nèi)設(shè)置的孔(未畫出)配合的控制電極45。夾具外殼外罩43使電極45的配合陣列與各種容器接觸并且流體包含在微流體芯片100內(nèi)。電學(xué)輸入通常經(jīng)電極45送至各種容器并且用來使材料借助例如真空壓力、電泳和/或靜電運(yùn)動經(jīng)互聯(lián)通道傳輸。
通道網(wǎng)絡(luò)被填充分離介質(zhì)。比較好的是，所用分離介質(zhì)是低黏性的polydimethacrylade-co-acrylic酸溶液。DNA用分子探針(Molecular Probes)提供的插入熒光染料“Syto-66 Super TM”標(biāo)記。核酸碎片在經(jīng)過分離或主分析通道時由于不同的電泳移動率而分離。這些碎片吸收分離介質(zhì)內(nèi)的染料。
熒光插入染料連同碎片一般以光源58a發(fā)射并且鏡子66a反射和通過鏡子66b的光由物鏡52檢測，如圖4A-4C所示。或者，第二光源58b可以通過經(jīng)透鏡組件60b和鏡子66c、66b的物鏡52發(fā)射藍(lán)光。光被返回并由檢測器74a、74b之一檢測。一個或兩個光源和/或可以替換或新增的其它光源被用來激活與主分析通道內(nèi)核酸相關(guān)的染料。
圖9為系統(tǒng)控制電路板191實(shí)施例的示意圖。圖10為校正所有電源通道的基準(zhǔn)高壓通道控制電路板195的示意圖。圖11為16個高壓源通道的每一個的控制電路板196的示意圖。圖12為高壓板的控制電路示意圖。
圖13為微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20或20’所用基準(zhǔn)通道202和各種高壓電極通道204、206、208、210的高壓控制PCB組件的電路200實(shí)施例的簡化示意圖。每個高壓電極通道經(jīng)電極與限定在微流體芯片內(nèi)的容器相連。如上所述，每個電極通常對應(yīng)一個容器，從而在所述的示意性實(shí)施例中，16個電極通道被提供給相應(yīng)的16個對應(yīng)16個容器的電極?；鶞?zhǔn)通道為外部通道，被提供能夠校正電極通道。雖然示出了4個電極通道，但是電路200可以包括除了基準(zhǔn)通道202以外兩個或更多的電極通道。
電子電路由于老化、溫度和/或濕度變化和/或其他原因而漂移。電子漂移影響了電子電路的性能。例如，對于微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20或20’，需要緊密控制經(jīng)電極施加在容器上的電壓或電流。通常情況下，匹配(即同比例漂移)所有電極通道的電子漂移并不嚴(yán)重影響電子電路的性能。但是如果施加在一個容器上的電壓或電流例如增加1％而施加在另一容器上的電壓下降例如1％時，這種電子漂移可能導(dǎo)致不同容器的含量之間的化學(xué)干擾。而且一般難以提供相對時間和溫度穩(wěn)定的高壓電阻器滿足微流體控制器和檢測器系統(tǒng)所需的精度。這種高壓電阻器被用于每個高壓通道的電阻分壓器以測量和設(shè)定通道的電壓。
因此，在高壓控制PCB組件電路內(nèi)提供基準(zhǔn)通道作為附加通道用于校正電極通道。比較好的是，在每次檢測或分析微流體芯片之前執(zhí)行校正計(jì)劃或過程。由于基準(zhǔn)通道電路僅僅被用于每次測試或操作，所以與電極通道相比，老化對基準(zhǔn)通道電路的影響減小。而且雖然就微流體控制器和檢測器系統(tǒng)20或20’而言進(jìn)行了描述，但是可以在任何系統(tǒng)采用基準(zhǔn)通道和校正過程以確保多個通道匹配的電壓和/或電流。
如圖13所示，基準(zhǔn)通道202一般包括高壓發(fā)生器212，它接收DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214作為輸入?；鶞?zhǔn)通道202進(jìn)一步包括分壓器，分壓器包括串行耦合的第一和第二高壓電阻器218、220。分壓器與高壓發(fā)生器212并聯(lián)。電壓222取自第二高壓電阻器220的兩個節(jié)點(diǎn)之間。此外，電流224取自與高壓發(fā)生器212和第二高壓電阻器220耦合的節(jié)點(diǎn)230與接地之間。基準(zhǔn)通道輸出OUTREF或者每個電極通道OUT1、OUT2等的輸出在節(jié)點(diǎn)228上提取?；鶞?zhǔn)通道202經(jīng)低泄漏高壓二極管226與每個電極通道204、206、208、210耦合。每個高壓電極通道204、206、208、210的結(jié)構(gòu)通常與基準(zhǔn)通道202的相同，除了具有電壓或電流模式選擇信號216作為輸入以外。
圖14為第一通道204的反饋環(huán)路電路的簡化示意圖。如上所述，高壓電極通道和基準(zhǔn)通道202的電路具有相同的結(jié)構(gòu)。如圖所示，第一通道204的高壓發(fā)生器212一般包括積分器232、帶電壓倍增器234的變壓器、二極管236和將電流轉(zhuǎn)換為電壓的放大器238。高壓發(fā)生器212由反饋環(huán)路控制，反饋環(huán)路根據(jù)DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214和電壓和電流讀數(shù)222、224調(diào)節(jié)輸出。電壓讀數(shù)222和電流讀數(shù)224由模數(shù)轉(zhuǎn)換器采樣以產(chǎn)生代表輸出240上實(shí)際電壓和電流的數(shù)字值。
放大器238的工作方式為節(jié)點(diǎn)230為虛擬接地。在工作期間，電極通道設(shè)定為全部相同的模式或不同的模式。由于基準(zhǔn)通道202比較好的是只工作在電壓模式，因此無需提供部分電路，例如開關(guān)216。
在對微流體芯片樣品的正常操作或分析期間，基準(zhǔn)通道202關(guān)閉，從而在基準(zhǔn)通道與每個高壓電極通道之間沒有明顯的電流通過，只要每個高壓電極通道的電壓為正或等于0。相反，在校正期間，基準(zhǔn)通道202上的電壓，即基準(zhǔn)節(jié)點(diǎn)228上的電壓被設(shè)定為至少大于一個或多個高壓電極通道二極管226兩端一定電壓降的正壓，從而使電流可以流至一個或多個高壓電極通道。
雖然可以采用其他合適的校正過程并且眾多的修改可以實(shí)現(xiàn)類似的校正結(jié)果，以下是示意性校正過程的描述。
首先，基準(zhǔn)通道202和所有電極通道被關(guān)閉。測量基準(zhǔn)通道202的電壓和電流VRefReadOffset、IRefReadOffset。測量了每個電極通道N的電壓和電流VRefReadOffset、IRefReadOffset，這里N為1--電極通道數(shù)，例如16。
接著將所有的電極通道的節(jié)點(diǎn)240的電壓設(shè)定為1200伏設(shè)定點(diǎn)電壓或者V1.2kSetpoint并且將基準(zhǔn)通道202的節(jié)點(diǎn)228上的電壓設(shè)定為1000V設(shè)定點(diǎn)電壓或者V1kRefSetpoint。由于實(shí)際的1000V基準(zhǔn)通道設(shè)定點(diǎn)電壓可能不精確地等于1000V，所以1000V設(shè)定點(diǎn)電壓用V1kRefSetpoint表示。同樣，由于實(shí)際的1200V電極通道設(shè)定點(diǎn)電壓可能不精確地等于1200V，所以1200V設(shè)定點(diǎn)電壓用V1.2kVSetpoint表示。此外，由于基準(zhǔn)通道202的電壓小于電極通道204-210的電壓，所以在基準(zhǔn)通道與任何電極通道之間沒有電流流動。測量了每個電極通道的節(jié)點(diǎn)222上的輸出電壓VChNReaddB。
每個電極通道的電流隨后單獨(dú)設(shè)定為-1.25微安設(shè)定點(diǎn)電流或I-1.25μASetpoint而所有其他電極通道的節(jié)點(diǎn)240的電壓保持為V1.2kVSetpoint。由于實(shí)際的電極通道設(shè)定點(diǎn)電流可能不精確地等于-1.25μA，所以-1.25μA設(shè)定點(diǎn)電流用I代表或1.25μA設(shè)定點(diǎn)電流用I代表或1.25μA set Point。電極通道電流設(shè)定提供了電極通道正向偏壓的每個對應(yīng)二極管226，從而使得電極通道節(jié)點(diǎn)240處的電壓等于基準(zhǔn)通道202的節(jié)點(diǎn)228的電壓減去二極管226上的電壓降。對于每個電極通道測量了電壓VChNReadC和電流IChNReadC。對于基準(zhǔn)通道202測量了電壓VRefReadC和電流IRefReadC。通常情況下，對每個通道讀取基準(zhǔn)電流而對于所有通道讀取只能讀取一次電壓基準(zhǔn)。
接著，每個電極通道的電流單獨(dú)設(shè)定為-3.75微安設(shè)定點(diǎn)電流或I3.75μASetpoint而所有其他電極通道的節(jié)點(diǎn)240的電壓保持為V1.2kVSetpoint。由于實(shí)際的電極通道設(shè)定點(diǎn)電流可能不精確等于-3.75微安，所以-3.75微安設(shè)定點(diǎn)電流由I-3.75μASetpoint表示。電極通道電流設(shè)定提供了電極通道正向偏壓的每個對應(yīng)二極管226，從而使得電極通道節(jié)點(diǎn)240處的電壓等于基準(zhǔn)通道202的節(jié)點(diǎn)228的電壓減去二極管226上的電壓降。對于每個電極通道測量了電流IChNReadC和基準(zhǔn)通道202的電流IRefReadD。對于每個通道電流讀取，測量了基準(zhǔn)通道的電流。
基準(zhǔn)通道202的節(jié)點(diǎn)228的電壓設(shè)定為200V設(shè)定點(diǎn)電壓或者V200VRefSetpoint并且所有電極通道的節(jié)點(diǎn)228上的電壓設(shè)定為300V設(shè)定點(diǎn)電壓或者V300VSetpoint。由于實(shí)際的200V基準(zhǔn)通道設(shè)定點(diǎn)電壓可能不精確地等于200V，所以200V設(shè)定點(diǎn)電壓用V200VRefSetpoint表示。同樣，由于實(shí)際的300V電極通道設(shè)定點(diǎn)電壓可能不精確地等于300V，所以300V設(shè)定點(diǎn)電壓用V300VSetpoint表示。此外，由于基準(zhǔn)通道202的電壓小于電極通道的電壓，所以在基準(zhǔn)通道與任何電極通道之間沒有電流流動。測量了每個電極通道的輸出電壓VChNReadE。
最后，每個電極通道的電流單獨(dú)設(shè)定為-1.25微安設(shè)定點(diǎn)電流或I- 1.25μASetpoint而所有其他電極通道的節(jié)點(diǎn)240的電壓保持為V300VSetpoint。電極通道電流設(shè)定提供了電極通道正向偏壓的每個對應(yīng)二極管226，從而使得電極通道節(jié)點(diǎn)228處的電壓等于基準(zhǔn)通道202的節(jié)點(diǎn)228的電壓減去二極管226上的電壓降。對于每個電極通道測量了電壓VChNReadF并且還測量了基準(zhǔn)通道202的電壓VRefReadF。對于所有的通道電流讀取，一般一次測量基準(zhǔn)通道電壓。
表I概括了校正步驟和上述基準(zhǔn)通道和電極通道的測量電壓和電流。


用GRefReadV、GRefReadI。表示的電壓和電流的基準(zhǔn)通道讀取增益校正因子是已知的，例如在工廠校正和預(yù)先確定的并且用于確定各種校正因子和/或偏移。以下示出了對于每個高壓電極通道N，作為已知參數(shù)GRefReadV、GRefReadI。和表I中測量電壓和電流的函數(shù)的讀取電壓和電流的校正因子和設(shè)定電壓和電流的校正因子和校正偏移GChNRcadV=GRcmcadV*(VRefReadC-VRefReadF)/(VChNReadC-VChNReadF)GChNReadt=GRefReadf*(IRefReadD-IRefReadC)/(IChNReadC-IChNReadD)GChNSetV=GChNReadV*(VChNReadB-VChNReadE)/(V1.2kVSetPoint-V300VSetPoint)VChNSetOftset=V300VSetPoint-(VChNReadE-VChNReadOffeset)*(GChNReadV/GChNSetV)GChNsetI=GChNReadI*(ICNReadC-IChNReadD)/(I-1.25μASetPoint-I-3.75μASetPoint)IChNSetOffset=I-1.25μASetPoint-(IChNReadC-IChNReadOffset)*(GChNReadI/GChNSetI)這里GChNReedV表示讀取電壓增益的校正因子，即每個通道N的電壓222讀取與節(jié)點(diǎn)240上實(shí)際電壓之間的關(guān)系；GChNResdI表示讀取電流增益的校正因子，即每個通道N的電流224讀取與節(jié)點(diǎn)240上實(shí)際電流之間的關(guān)系；GChNSetV表示電壓設(shè)定增益的校正因子，即DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214的設(shè)定與每個通道N的節(jié)點(diǎn)240上實(shí)際電壓之間的關(guān)系；VChNSerOffset表示設(shè)定電壓的偏移電壓，即導(dǎo)致每個通道N的節(jié)點(diǎn)240上電壓為0的DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214的設(shè)定；GChNSetI表示電流設(shè)定增益的校正因子，即DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214的設(shè)定與每個通道N的節(jié)點(diǎn)240上實(shí)際電流之間的關(guān)系；以及IChNSerOffset表示設(shè)定電流的偏移電流，即導(dǎo)致每個通道N的節(jié)點(diǎn)240上電流為0的DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214的設(shè)定。
此外，以下示出了基準(zhǔn)通道的校正因子和設(shè)定電壓的電壓偏移GRefSetV=GRefReadV*(VRdfReadC-VRefReadF)/(V1kVRefSetPoint-V300VRefSetPoint)VRefSetOffset=V200VSetPoint-(VRefReadF-VRefReadOffeset)*(GRefReadV/GRetSetV)這里GRefSetV表示基準(zhǔn)電壓設(shè)定增益的校正因子，即DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214的設(shè)定與基準(zhǔn)通道的節(jié)點(diǎn)228上實(shí)際電壓之間的關(guān)系；VRefSerOffset表示設(shè)定基準(zhǔn)電壓的偏移電壓，即導(dǎo)致基準(zhǔn)通道的節(jié)點(diǎn)228上電壓為0的DAC設(shè)定點(diǎn)輸出214的設(shè)定。
在確定了校正因子和偏移之后，設(shè)定點(diǎn)、讀取返回和輸出電壓和電流的關(guān)系是已知的。特別是，實(shí)際電壓設(shè)定Vset,Out可以表示為施加電壓設(shè)定VSet的函數(shù)并且實(shí)際電流設(shè)定Iset,Out可以表示為施加電流設(shè)定ISet的函數(shù)Output Voltage=VChNOut=(VSet-VChNSetOffsct)*GChNSetVOutput Current=IChNOut=(ISet-IChNSetOffset)*GChNSetI此外，每個電極通道的實(shí)際電壓VRead,Out可以表示為測量電壓VRead的函數(shù)并且實(shí)際電流IRead,Out可以表示為測量電流IRead的函數(shù)Output Voltage=VChNOut=(VRead-VChNReadOffset)*GChNReadVOutput Current=IChNOut=(IRead-IChNReadOffset)*GChNReadI上述校正方法通常簡化為在基準(zhǔn)通道產(chǎn)生第一電學(xué)基準(zhǔn)輸入和在每個電極或源通道產(chǎn)生第一電源輸入。測量了每個基準(zhǔn)和電極通道的第一電學(xué)值。隨后在基準(zhǔn)通道產(chǎn)生第二電學(xué)基準(zhǔn)輸入并在每個電極通道產(chǎn)生第二電學(xué)電極輸入，第二輸入與對應(yīng)的第一輸入不同。隨后測量了每個基準(zhǔn)和電極通道上的第二值。每個電學(xué)輸入和每個測量值可以是電壓和/或電流。
讀取校正因子(例如GChNReadV或GChNReadI)一般確定為第一測量基準(zhǔn)值與第一測量電極值之差以及第二測量基準(zhǔn)值與第二測量電極值之差之比的函數(shù)。
所有電極和基準(zhǔn)通道可以關(guān)閉并且測量了每個基準(zhǔn)和電極通道的偏移電壓和電流。校正偏移值(例如VChNSetOffset或IChNSetOffset)一般確定為測量的偏移電壓和電流的函數(shù)。此外，設(shè)定校正偏移VChNSetOffset或IChNSetOffset比較好的確定為其中一個基準(zhǔn)輸入的函數(shù)和作為其中一個測量電極通道值與其中一個測量偏移源通道值之差的函數(shù)。
輸入設(shè)定基準(zhǔn)校正偏移(例如VRefSetOffset)一般確定為其中一個基準(zhǔn)輸入的函數(shù)和其中一個測量基準(zhǔn)通道值與其中一個測量偏移基準(zhǔn)通道值之差的函數(shù)。
設(shè)定校正因子(例如GChNSetI或GChNSetI)一般確定為第一測量基準(zhǔn)值與第二測量基準(zhǔn)值之差與第一基準(zhǔn)輸入與第二基準(zhǔn)輸入之差的比率的函數(shù)。
設(shè)定基準(zhǔn)偏移(例如GRefSetV)一般確定為第一測量基準(zhǔn)值與第二測量基準(zhǔn)值之差與第一基準(zhǔn)輸入與第二基準(zhǔn)輸入之差的比率的函數(shù)。
在上述校正過程中，每個二極管226上電壓降假定在恒流下是常數(shù)，由于每對校正點(diǎn)在-1.25微安的同一偏流下完成，所以二極管的電壓降對校正過程沒有明顯影響。此外，由于通過關(guān)閉所有基準(zhǔn)和電極通道高壓源完成偏移校正，所以偏移校正不受二極管電壓降的影響。
而且，假定每個二極管226上的電壓降相等，則上述校正過程校正了電壓輸出對電壓設(shè)定的斜率。過程還確保在校正期間電極通道之間較大的電壓差。校正期間電極通道之間較大的電壓差可能在微流體芯片內(nèi)產(chǎn)生不需要的流體，降低了精度和性能。
如上所述，可以利用任何合適的校正過程并且可以作多種修改實(shí)現(xiàn)類似的校正結(jié)果。例如，上述校正過程是兩點(diǎn)校正過程，該過程假定電路元件是線性的，即電路元件高度線性并且具有較低的電壓系數(shù)。為了補(bǔ)償非線性電路元件，上述校正過程可以擴(kuò)張為完成一個或多個校正因子的多點(diǎn)校正。
雖然以上借助實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是顯而易見的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對上述實(shí)施例作出各種修改。本發(fā)明的精神和范圍由所附權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1．一種微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于包含包含至少兩個相交通道和檢測區(qū)的流體芯片；包含與至少兩個相交通道接觸的接口的材料導(dǎo)向系統(tǒng)；具有放置在檢測區(qū)附近的物鏡的光學(xué)模塊；以及與光學(xué)模塊耦合并適于接收和分析光學(xué)模塊數(shù)據(jù)的控制系統(tǒng)。
2．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于接口為包含至少三個電極的電學(xué)接口，每個電極配置為與由至少兩個相交通道形成的不同相交側(cè)面上的至少兩個相交通道的其中一個電學(xué)接觸。
3．如權(quán)利要求2所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于流體導(dǎo)向系統(tǒng)進(jìn)一步包括外罩，至少三個電極與外罩連接以在外罩處于閉合位置時與至少兩個相交通道電學(xué)接觸。
4．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于光學(xué)模塊進(jìn)一步包括光檢測器以檢測從導(dǎo)向區(qū)經(jīng)物鏡發(fā)射的光。
5．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于光檢測器選自光電二極管、雪崩光電二極管、光電倍增管、二極管陣列、成像系統(tǒng)和電荷耦合器件。
6．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于光檢測器與控制系統(tǒng)通信并且光學(xué)模塊進(jìn)一步包括位于來自檢測區(qū)的光所經(jīng)過的光檢測器附近的檢測器透鏡組件。
7．如權(quán)利要求6所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于光學(xué)塊進(jìn)一步包括使光經(jīng)物鏡射向檢測區(qū)的光源；以及反射光源產(chǎn)生的光并且從檢測區(qū)經(jīng)物鏡發(fā)射光的鏡子。
8．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于光學(xué)塊進(jìn)一步包括可以使光經(jīng)物鏡射向檢測區(qū)的光源。
9．如權(quán)利要求8所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于光源選自激光器、激光二極管和發(fā)光二極管。
10．如權(quán)利要求8所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于進(jìn)一步包括固定裝置，用于使來自光源的光經(jīng)物鏡聚焦在檢測區(qū)上。
11．如權(quán)利要求10所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于固定裝置包括第一和第二鄰近平板、轉(zhuǎn)軸和使第一平板相對第二平板圍繞轉(zhuǎn)軸位移的致動器。
12．如權(quán)利要求11所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于固定裝置包含兩個致動器，每個使第一平板相對第二平板圍繞轉(zhuǎn)軸沿不同方向位移。
13．如權(quán)利要求11所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于致動器包含與耦合器耦合的步進(jìn)電機(jī)，耦合器與第一平板耦合并且與第二平板可移動接觸。
14．如權(quán)利要求13所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于耦合器限定了圍繞其的螺紋并且第一平板限定了通過其上的開口，開口具有內(nèi)部螺紋，與耦合器的螺紋嚙合。
15．如權(quán)利要求13所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于第二平板包括適于與耦合器接觸的硬質(zhì)底座。
16．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于接口為包含至少三個通道電極的電學(xué)接口，每個電極與至少兩個相交通道的其中一個電學(xué)接觸，系統(tǒng)進(jìn)一步包括基準(zhǔn)電極，用于校正至少三個通道電極。
17．如權(quán)利要求1所述的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)，其特征在于接口為適于與真空泵接口的端口。
18．一種校正多個電源通道的方法，其特征在于包括以下步驟在基準(zhǔn)通道上產(chǎn)生第一電學(xué)基準(zhǔn)信號；將第一電學(xué)基準(zhǔn)信號施加在每個電源通道上以在每個電源通道上產(chǎn)生第一電源信號；在每個基準(zhǔn)和電源通道上測量第一電學(xué)值；在基準(zhǔn)通道上產(chǎn)生第二電學(xué)基準(zhǔn)信號；將第二電學(xué)基準(zhǔn)信號施加在每個電源通道上以在每個電源通道上產(chǎn)生第二電源信號，第二電學(xué)基準(zhǔn)信號和第二電源信號與第一電學(xué)基準(zhǔn)信號和第一電源信號各不相同；在每個基準(zhǔn)和電源通道上測量第二電學(xué)值；以及確定讀取校正因子作為第一和第二測量基準(zhǔn)值之差與第一與第二測量源值之差的比率的函數(shù)。
19．如權(quán)利要求18所述的校正方法，其特征在于每個第一和第二基準(zhǔn)和源信號和第一和第二測量基準(zhǔn)和源值選自電壓和電流。
20．如權(quán)利要求18所述的校正方法，其特征在于進(jìn)一步包含確定每個電源通道的設(shè)定校正因子作為每個電源通道的第一與第二測量電學(xué)值之差與第一和第二電學(xué)基準(zhǔn)信號之差的比率的函數(shù)。
21．如權(quán)利要求18所述的校正方法，其特征在于進(jìn)一步包含確定設(shè)定基準(zhǔn)偏移作為第一與第二測量基準(zhǔn)值之差與第一和第二設(shè)定電學(xué)基準(zhǔn)信號之差的比率的函數(shù)。
22．如權(quán)利要求18所述的校正方法，其特征在于進(jìn)一步包含關(guān)閉所有的源通道和基準(zhǔn)通道；測量每個基準(zhǔn)和源通道的偏移電壓和電流值；以及確定校正偏移值作為測量的偏移電壓和電流的函數(shù)。
23．如權(quán)利要求22所述的校正方法，其特征在于進(jìn)一步包含確定設(shè)定校正偏移作為其中一個基準(zhǔn)信號的函數(shù)和其中一個測量源通道值與其中一個測量偏移源通道值之差的函數(shù)。
24．如權(quán)利要求22所述的校正方法，其特征在于進(jìn)一步包含確定設(shè)定基準(zhǔn)校正偏移作為其中一個基準(zhǔn)信號的函數(shù)和其中一個測量基準(zhǔn)通道值與其中一個測量偏移基準(zhǔn)通道值之差的函數(shù)。
25．一種微流體芯片內(nèi)材料導(dǎo)向的方法，其特征在于芯片包括至少一個在兩個電子接觸點(diǎn)之間延伸的流體通道，每個接觸點(diǎn)適于接觸電源通道，所述方法包括以下步驟利用基準(zhǔn)通道校正電源通道；以及利用所述校正結(jié)果對至少一個所述電源通道施加電學(xué)導(dǎo)向信號，所述校正包括在基準(zhǔn)通道上產(chǎn)生第一電學(xué)基準(zhǔn)信號；對每個電源通道施加第一電學(xué)基準(zhǔn)信號以在每個電源通道上產(chǎn)生第一電源信號；測量每個基準(zhǔn)和電源通道上的第一電學(xué)值；在基準(zhǔn)通道上產(chǎn)生第二電學(xué)基準(zhǔn)信號；將第二電學(xué)基準(zhǔn)信號施加在每個電源通道上以在每個電源通道上產(chǎn)生第二電源信號，第二電學(xué)基準(zhǔn)信號和第二電源信號與第一電學(xué)基準(zhǔn)信號和第一電源信號各不相同；在每個基準(zhǔn)和電源通道上測量第二電學(xué)值；以及確定讀取校正因子作為第一和第二測量基準(zhǔn)值之差與第一與第二測量源值之差的比率的函數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種完成篩選化驗(yàn)的微流體控制器和檢測器系統(tǒng)和方法。微流體控制器和檢測器系統(tǒng)包括流體芯片,芯片包括至少兩個相交通道(104)和檢測區(qū)(140),流體導(dǎo)向系統(tǒng)包括與至少兩個相交通道電接觸的電學(xué)接口、具有放置在檢測區(qū)附近的物鏡的光學(xué)模塊和與光學(xué)模塊耦合并且適于接收和分析光學(xué)模塊數(shù)據(jù)的控制系統(tǒng)。電學(xué)接口一般包括與相交通道電接觸并且與電極通道耦合的電極,用于向電極提供電氣輸入?；鶞?zhǔn)通道可以校正電極通道。
文檔編號B01L3/00GK1323393SQ99812168
公開日2001年11月21日 申請日期1999年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月14日
發(fā)明者R·內(nèi)格爾, M·J·詹森, C·肯尼迪, C·喬, M·萊西 申請人:卡鉗技術(shù)有限公司