用于執(zhí)行自動試劑分析的系統(tǒng)、方法和設(shè)備的制造方法
【專利說明】用于執(zhí)行自動試劑分析的系統(tǒng)、方法和設(shè)備
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請依據(jù)35U.S.C.§ 119(e)要求2013年3月14日提交的美國臨時申請N0.61/782，320的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容通過引用合并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本公開涉及用于執(zhí)行自動試劑生物化學(xué)檢驗(yàn)的系統(tǒng)和設(shè)備。
【背景技術(shù)】
[0004]自動分子檢驗(yàn)檢測儀表提供許多優(yōu)點(diǎn)，但是，大多數(shù)自動化儀器受到有限組檢驗(yàn)?zāi)芰Φ南拗?。這些受限的能力使得多重測定的并行處理復(fù)雜化或者禁止并行處理，由此降低了試樣處理量和檢驗(yàn)選擇的適應(yīng)性。這對于諸如包括核酸檢測和/或擴(kuò)增步驟的那些檢驗(yàn)的敏感檢驗(yàn)尤其如此。存在許多步驟用于擴(kuò)增核苷酸，包括聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)，(見例如 Mullis 的“Process for amplifying, Detecting, and/or Cloning NucleicAcid Sequences”，美國專利N0.4, 683, 195)、轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)擴(kuò)增(TMA)，(見例如Kacian等人的“Nucleic Acid Sequence Amplificat1n Methods”，美國專利 N0.5，399，491)、連接酶鏈反應(yīng)(LCR)，(見例如 Birkenmeyer 的 “Amplificat1n of Target nucleic acids UsingGap Filling ligase chain react1n”，美國專利 N0.5，427，930)、鏈置換擴(kuò)增(SDA)，(見例如 Walker 的 “Strand Displacement Amplificat1n，，，美國專利 N0.5，455，166)，以及環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增(見例如 Notomi 等人的 “Process for Synthesizing Nucleic Acid”，美國專利N0.6，410，278)。關(guān)于當(dāng)前使用的若干擴(kuò)增步驟(包括PCR和TMA)的綜述提供在HELEN Η.LEE 等人的《NUCLEIC ACID AMPLIFICAT1N TECHNOLOGIES (1997)》中。
[0005]自動分子檢驗(yàn)結(jié)合可消耗部件的使用，該可消耗部件可以或不可以保持在要執(zhí)行的分子檢驗(yàn)中使用的試劑，能夠手動地裝載到自動儀器上。所需要的是，提供這種可消耗部件，其構(gòu)造為限制污染、增強(qiáng)目標(biāo)檢測、簡化裝入系統(tǒng)以及在系統(tǒng)中的傳送、在降低成本的情況下提高了自動系統(tǒng)中機(jī)械部件的可操作性，并且提供與要執(zhí)行的檢驗(yàn)有關(guān)的高性能。
[0006]本公開解決了本領(lǐng)域中的這些及其它需要。
[0007]本文引用的全部文獻(xiàn)或者所指示的部分因此通過引用合并入本文。但是，這些文獻(xiàn)并不被認(rèn)為是相對于所要求主題的現(xiàn)有技術(shù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本公開涉及用于執(zhí)行自動試劑生物化學(xué)檢驗(yàn)的系統(tǒng)、方法和設(shè)備。
[0009]因此，在本公開的一方面中，提供了單件容器。容器包括:主體，該主體具有大致筒形的上部部分和漸縮下部部分，上部部分具有開放端，而下部部分具有閉合端；環(huán)形圈，該環(huán)形圈形成在主體的外表面上，將主體的上部部分和下部部分隔離；外接上部部分的開放端的唇部，該唇部適合于與匹配的蓋互鎖接合；和多個縱向定向的凹槽，其形成在主體的上部部分的內(nèi)表面中，位于開放端和環(huán)形圈之間。在各種實(shí)施方式中，下部部分的閉合端可以是平坦的，或者彎曲的。布置在上部部分的內(nèi)表面上的凹槽的數(shù)目選自由2、3、4、5、6、7和8構(gòu)成的組。唇部可以從上部部分的外表面徑向伸出，朝向其開放端漸縮。
[0010]在另一方面，本公開提供了能夠固定到該單件容器的蓋。蓋包括:下部部分，其具有用于與主體的開放上端的內(nèi)表面密封接合的外表面，該外表面包括一個或者更多個環(huán)形圈；上部部分，其具有一段長度、內(nèi)表面、外表面和構(gòu)造成用于與自動移液器接合的開放端，并且還包括可為凹形形狀且布置在其外表面上沿著上部部分的至少一部分長度延伸的一個或者更多個凹部；和一個或者更多個線性肋，其布置在上部部分的內(nèi)表面上，每個線性肋的長度對應(yīng)于至少一個凹部的長度，并且其中所述一個或者更多個線性肋中的每個以與至少一個凹部對應(yīng)的方式布置在蓋的內(nèi)表面上，以便至少一個線性肋位于蓋的與在蓋外表面上的至少一個凹部的位置直接相對的內(nèi)表面上；和設(shè)置在上部部分和下部部分之間且徑向遠(yuǎn)離上部部分和下部部分延伸的唇部，該唇部包括朝向蓋的下部部分延伸的多個鎖臂，用于牢固地接合容器的唇部。在各種實(shí)施方式中，線性肋的數(shù)目以一對一的關(guān)系對應(yīng)于凹部的數(shù)目，并且布置在蓋外表面上的凹部的數(shù)目選自由2、3、4、5、6、7和8構(gòu)成的組。蓋的下部部分可以包括1、2或3個環(huán)形圈，用于密封接合容器主體的內(nèi)表面。
[0011]在一些實(shí)施方式中，鎖臂包括搭扣配合附接部，用于牢固地接合容器的唇部。鎖臂的數(shù)目可以選自由1、2、3、4、5、6、7和8構(gòu)成的組。另外，布置在蓋的上部部分內(nèi)表面上的線性肋的數(shù)目可以選自由2、3、4、5、6、7和8構(gòu)成的組。蓋的遠(yuǎn)側(cè)部可以另外包括將蓋的上部部分從蓋的近側(cè)下部部分分離。在一些實(shí)施方式中，底部被制有刻痕用于刺破。所述至少一個線性肋包括朝向上部部分中心逐漸地徑向向內(nèi)漸縮的部分，或者其尺寸隨著該至少一個線性肋接近將蓋上部部分從蓋的近側(cè)下部分離的底部而增大(例如，厚度或者徑向幾何尺寸增大)。
[0012]在另一方面，本公開提供了用于從加蓋反應(yīng)容器自動移去蓋的方法。所述方法包括提供單件容器，其包括:主體，該主體具有大致筒形的上部部分和漸縮下部部分，上部部分具有開放端，而下部部分具有閉合端；環(huán)形圈，該環(huán)形圈形成在主體的外表面上，將主體的上部部分和下部部分隔離；外接上部部分的開放端的唇部，該唇部適合于與匹配的蓋互鎖接合；和多個縱向定向的凹槽，其形成在主體的上部部分的內(nèi)表面中，位于開放端和環(huán)形圈之間；以及能夠固定到該單件容器的蓋，該蓋包括:下部部分，其具有用于與主體的開放上端的內(nèi)表面密封接合的外表面，該外表面包括一個或者更多個環(huán)形圈；上部部分，其具有一段長度、內(nèi)表面、外表面和構(gòu)造成用于與自動移液器接合的開放端，并且還包括可為凹形形狀且布置在其外表面上沿著上部部分的至少一部分長度延伸的一個或者更多個凹部；和一個或者更多個線性肋，其布置在上部部分的內(nèi)表面上，每個線性肋的長度對應(yīng)于至少一個凹部的長度，并且其中所述一個或者更多個線性肋中的每個以與至少一個凹部對應(yīng)的方式布置在蓋的內(nèi)表面上，以便至少一個線性肋位于蓋的與在蓋外表面上的至少一個凹部的位置直接相對的內(nèi)表面上；和設(shè)置在上部部分和下部部分之間且徑向遠(yuǎn)離上部部分和下部部分延伸的唇部，該唇部包括朝向蓋的下部部分延伸的多個鎖臂，用于牢固地接合容器的唇部。蓋牢固地接合到單件容器。該方法另外包括執(zhí)行使多個鎖臂中至少一個的內(nèi)部部分與圍繞容器狹槽限定的突起的環(huán)狀突脊接觸的自動運(yùn)動，其中所述接觸遠(yuǎn)離容器的唇部推動鎖臂，由此使蓋從容器脫離，并且隨著蓋從容器脫離，執(zhí)行使蓋遠(yuǎn)離容器升降的自動運(yùn)動，由此將蓋從加蓋反應(yīng)容器去除。
[0013]在另一方面，本公開提供了用在自動處理中的多凹孔托盤。該多凹孔托盤包括:基部，其具有頂表面；卡插件，其具有第一表面，該卡插件構(gòu)造成用于可拆裝地附接到基部，其中當(dāng)附接到基部時，卡插件的第一表面大致平行于基部頂表面并且與基部頂表面齊平；和多組凹孔。每組凹孔包括:第一凹孔，其布置在基部頂表面的開口中，該第一凹孔構(gòu)造成接收容器蓋；第二凹孔，其布置在基部頂表面的開口中，該第二凹孔構(gòu)造成接收容器，其中容器蓋和容器構(gòu)造成用于互相固定接合；和第三凹孔，其布置在卡插件第一表面的開口中，第三凹孔容納凍干試劑。每組凹孔中的凹孔彼此對準(zhǔn)布置，并且第三凹孔用易碎密封件密封。在一些實(shí)施方式中，第三凹孔可以包括在其底部的一個或者更多個固位特征部，用于保持凍干試劑。
[0014]在另一方面，本公開提供了用在自動處理中的容納試劑的多凹孔托盤。多凹孔托盤包括具有頂表面的基部和布置在其中的多個凹孔。每一凹孔可以由筒形或者漸縮壁、開放上端和底部限定。凹孔可以彼此對準(zhǔn)布置，并且用易碎密封件密封。在一些實(shí)施方式中，每個凹孔可以包括至少一個固位特征部，以將凍干試劑保持在其中。多凹孔托盤可以另外包括布置在每個凹孔中位于或鄰近底部的凍干試劑。示例性固位特征部包括但不局限于形成在凹孔壁上且定位在凍干試劑上方的環(huán)狀突脊、沿著一段凹孔壁形成在定位在凍干試劑上方的渦形道、附接到凹孔壁并且定位在凍干試劑上方的漸縮環(huán)件、附接到凹孔壁的毛細(xì)管插件以及附接到凹孔壁且位于或接近開放上端的套環(huán)。套環(huán)可以另外包括在其底面上形成且朝向凹孔的軸向中心沿著曲率半徑突出的一個或者更多個指狀物。毛細(xì)管插件可以包括:朝向凹孔底部漸縮的開放上端；和形成在開放上端和凹孔的底部之間的毛細(xì)孔道。在一些實(shí)施方式中，凍干試劑通過使用靜電力在底部處或附近被保持到位。
[0015]在各個方面，任何多凹孔托盤可以另外包括布置在基部上的機(jī)器可讀標(biāo)記，或者容納有關(guān)于多凹孔托盤的識別信息的卡插件，或者包括容納有試劑的卡插件。機(jī)器可讀標(biāo)記可以是條型碼、2D條型碼，或者射頻標(biāo)識(RFID)。
[0016]另外，多凹孔托盤可以包括布置在卡插件上的一個或者更多個鎖臂用于與基部鎖定接合。第一凹孔可以由第一側(cè)壁和底面限定，并且包括從凹孔底面的中心朝向基部頂表面延伸的突起部，用于與容器蓋的下部部分中的中空部分摩擦接合。第一凹孔可以另外包括從第一側(cè)壁突出的多個舌片，用于牢固地接合容器蓋。第二凹孔可以由第二側(cè)壁和第二底部限定，該第二底部包括從第二凹孔的內(nèi)表面延伸到基部外表面的通孔。由此，環(huán)狀突出部可以形成在第二凹孔內(nèi)在通孔周緣處。第二凹孔可以另外包括從第二側(cè)壁突出的多個支腿，用于牢固地接合蓋的遠(yuǎn)側(cè)部。第三凹孔可以由第三側(cè)壁和第三底部限定，并且包括選自由凸形凹槽構(gòu)、凹形槽和包括布置在第三底部中的十字形交叉圖案的一組凹槽成的組的一個或者更多個特征部。第三側(cè)壁可以是朝向其底部漸縮的圓錐形。第三凹孔可以另外包括從第三壁朝向其中心徑向突出的多個剛性引導(dǎo)部?；靠梢员豢臻g索引，以便在多凹孔托盤處于自動系統(tǒng)中時，自動移液器能夠準(zhǔn)確地識別和/或訪問多個凹孔中任何凹孔。
[0017]在另一方面，本公開提供了用在自動處理中的帶有連通凹孔的盒。所述盒包括:具有頂表面的外殼；布置在外殼中的流體室，并且其中第一開口設(shè)置在外殼的頂表面中，具有延伸到流體室或者可選地形成流體室的至少一部分的至少一個側(cè)壁表面；和流體儲存器，其布置在外殼中，鄰近流體室且與流體室流體連通。在一些實(shí)施方式中，所述盒另外包括布置在外殼中且鄰近流體室的儲油器。流體室和流體儲存器之間的流體連通可以是流體連通且氣體連通，并且可以由相同的或不同的裝置提供。所述盒可以另外包括設(shè)置在外殼的頂表面中的第二開口，該第二開口具有延伸到流體儲存器或者可選地形成流體儲存器的至少一部分的至少一個側(cè)壁表面。第一和第二開口均可以用易碎密封件密封，以免暴露于環(huán)境大氣。
[0018]在另一方面，本公開提供了用在自動處理中的盒固定架。該盒固定架包括:機(jī)殼，該機(jī)殼具有頂表面和相對的第一和第二端，并且構(gòu)造成用于可釋放地附接到如本文提出的一個或者更多個多凹孔托盤；包括數(shù)據(jù)的多個機(jī)器可讀標(biāo)記，其布置在機(jī)殼上；和布置在機(jī)殼的第一端表面上的把手。機(jī)殼構(gòu)造成用于可釋放地附接到多個(例如，兩個或更多個，或者直至五個)多凹孔托盤。在各種實(shí)施方式中，機(jī)殼構(gòu)造成用于可釋放地附接到帶有連通凹孔的盒，如上所述的，盒包括:具有頂表面的外殼；布置在外殼中的流體室，并且其中第一開口設(shè)置在外殼頂表面中且具有延伸到流體室或者可選地形成流體室的至少一部分的至少一個側(cè)壁表面；和流體儲存器，其布置在外殼中，鄰近流體室且與流體室流體連通。機(jī)器可讀標(biāo)記可以包括關(guān)于與之相連的多凹孔托盤的識別信息，并且可以為條型碼、2D條型碼、QR碼或者RFID的形式。機(jī)器可讀標(biāo)記可以通過直接接觸連接、有線連接或者無線連接可讀取。
[0019]在另一方面，本公開提供了用于執(zhí)行自動試劑檢驗(yàn)的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括多凹孔托盤、帶有連通凹孔的盒以及布置在機(jī)械手上的自動移液器。多凹孔托盤可以包括多個凹孔，每個凹孔容納凍干試劑，其中多個凹孔彼此對準(zhǔn)布置并且用易碎密封件密封，其中凍干試劑包括專用靶標(biāo)試劑。帶有連通凹孔的盒包括:具有頂表面的外殼；布置在外殼中的流體室，并且其中第一開口設(shè)置在外殼頂表面中，且具有延伸到流體室或者可選地形成流體室的至少一部分的至少一個側(cè)壁表面；流體儲存器，其布置在外殼中，與流體室流體連通；和容納在流體室中的稀釋劑。自動移液器適合于執(zhí)行獲取和分配協(xié)議，包括從所述獲取一部分試劑以及在多個凹孔之一中分配該部分試劑，并且其中對多個凹孔中的每個凹孔重復(fù)該獲取和分配協(xié)議。在各種實(shí)施方式中，多凹孔托盤、帶有連通凹孔的盒以及自動移液器被容納在殼體中，諸如自動生化分析儀。
[0020]在另一方面，本公開提供了用于提供用于分子檢驗(yàn)的穩(wěn)定試劑的方法。該方法包括將流體分子檢驗(yàn)試劑引入到凹孔中，該凹孔包括漸縮開口和具有毛細(xì)孔道的毛細(xì)管插件，其中漸縮開口和毛細(xì)孔道流體連通。此后，使容納有試劑的凹孔處于適合凍干流體分子檢驗(yàn)試劑的狀態(tài)，以制備凍干試劑。此后，通過將復(fù)原溶液引入到凹孔的漸縮開口，復(fù)原凍干試劑，以制備復(fù)原試劑。然后，使用被引入到凹孔的漸縮開口中的流體傳送裝置抽取復(fù)原試劑。在各種實(shí)施方式中，流體傳送裝置是移液器。分子檢驗(yàn)可以是聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢驗(yàn)。
【附圖說明】
[0021]圖1A-1D是示出本公開的容器的示意圖。圖1A是容器的側(cè)視圖。圖1B是沿著圖1A中的線1B-1B截取的容器的橫截面圖。圖1C是容器的頂視圖。圖1D是容器的透視圖。
[0022]圖2A-2F是示出本公開的蓋的示意圖。圖2A是蓋的側(cè)視圖。圖2B是沿著圖2A中的線2B-2B截取的蓋的橫截面圖。圖2C是蓋的頂視圖。圖2D是蓋的底視圖。圖2E和2F是蓋的上方和下方透視圖。
[0023]圖3A是容器、蓋和構(gòu)造成插入蓋中的容器傳送機(jī)構(gòu)的一部分的分解透視圖。
[0024]圖3B是安裝在容器中的蓋的側(cè)向橫截面圖。
[0025]圖3C是實(shí)現(xiàn)本公開的若干方面且包括蓋的可選實(shí)施方式的蓋和容器組件的縱向橫截面。
[0026]圖3D是圖3C的蓋和容器組件的縱向橫截面，其中容器傳送機(jī)構(gòu)的頂端被插入蓋中。
[0027]圖3E是實(shí)現(xiàn)本公開的若干方面且包括蓋的可選實(shí)施方式的蓋和容器組件的透視縱向橫截面，其中容器傳送機(jī)構(gòu)的頂端插入在蓋中。
[0028]圖4A是用在自動試劑分析儀中的多凹孔托盤的透視圖。
[0029]圖4B是多凹孔托盤的透視圖，其中卡插件被從多凹孔托盤分解出來。
[0030]圖5A-5E是示出卡插件的細(xì)節(jié)的示意圖。圖5B-5E示出了卡插件的凹孔的內(nèi)表面的各種圖。
[0031]圖6A和6B是示出卡插件至多凹孔托盤的基部的附接的示意圖。
[0032]圖7A和7B是示出容納在多凹孔托盤的凹孔中的蓋和容器的橫截面圖。
[0033]圖8是示出復(fù)原在多凹孔托盤的凹孔中容納的凍干試劑的自動移液器的橫截面示意圖。
[0034]圖9A-9E是示出多凹孔托盤的各個可選擇構(gòu)造以及其中的凹孔的內(nèi)表面的各種示例性實(shí)施方式的示意圖。
[0035]圖10A和10B是示出帶有連通凹孔的兩個盒的透視圖的示意圖。
[0036]圖11A-11D是示出盒固定架的示意圖。
[0037]圖12是容器托盤的局部頂部透視圖，該容器托盤包括用于分離互鎖的容器和蓋的特征部，示出其中保持有單個容器-蓋組件。
[0038]圖13是圖12的托盤的局部底部透視圖。
[0039]圖14A、14B、14C示出了使用圖12和13中的托盤將蓋和容器(以橫截面示出)彼此分離的次序。
【具體實(shí)施方式】
[0040]本公開涉及用于對樣品容器保持架的自動處理的系統(tǒng)、設(shè)備和方法，所述樣品容器保持架適合于用在能夠執(zhí)行核酸擴(kuò)增檢驗(yàn)的自動化儀器中。另外提供了用于使用這些系統(tǒng)、設(shè)備和方法執(zhí)行自動隨機(jī)訪問溫度循環(huán)處理的方法。
[0041]在描述本系統(tǒng)、方法和設(shè)備之前，應(yīng)理解，本公開不局限于所述的具體方法和試驗(yàn)條件，這些方法和條件可以改變。另外應(yīng)理解，本文使用的術(shù)語僅用于描述【具體實(shí)施方式】的目的，并不旨在是限制性的，因?yàn)楸竟_的范圍將僅在所附權(quán)利要求書中限制。
[0042]如在本說明書和所附權(quán)利要求書中使用的，除非文中另外清楚規(guī)定，不定冠詞“一”和定冠詞“該”包括多個引用對象。由此，例如引用“該方法”包括一種或多種方法，和/或在閱讀本公開等時，本文所述類型的步驟對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得清楚。
[0043]與“包括(include) ”、“包含”、“具有”或者“特征在于”互換地使用的術(shù)語“包括(comprise) ”是內(nèi)含的或者開放性的用語，并不排除附加的未記載的元件或者方法步驟。短語“由…構(gòu)成”排除權(quán)利要求書中未規(guī)定的任何元件、步驟或者成分。短語“基本上由…構(gòu)成”將權(quán)利要求的范圍限制于規(guī)定的材料或步驟以及不實(shí)質(zhì)上影響所公開主題的基本和新穎特性的那些材料或步驟。本公開構(gòu)思出其設(shè)備及使用方法的示例性實(shí)施方式，對應(yīng)于這些短語中各短語的范圍。由此，包括所述元件或步驟的設(shè)備或方法構(gòu)思出其中設(shè)備或方法由那些元件或步驟構(gòu)成或基本構(gòu)成的【具體實(shí)施方式】。
[0044]除非另有限定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。雖然在本文公開的實(shí)踐或測試中能夠使用與本文所述那些類似或等同的任何方法和材料，現(xiàn)在將描述優(yōu)選方法和材料。
[0045]如本文使用的，“反應(yīng)混合物”是指包括標(biāo)靶專用試劑、用于復(fù)原凍干試劑的稀釋劑、一種或更多種核甘酸、酶和含有或可能含有核酸的樣品中的一種或多種的流體體積。