專利名稱：集成微閥液滴操控芯片及其合成和組裝聚合物微球的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及各向異性聚合物微顆粒合成技術(shù)，特別提供了一種集成微閥液滴操控芯片及其合成和組裝聚合物微球的方法。
背景技術(shù)：
各向異性微顆粒被廣泛應(yīng)用于自組裝、藥物載體設(shè)計(jì)和生化編碼分析。顆粒的各向異性還可以用來探測復(fù)雜流體的流變學(xué)性質(zhì)，在食品材料、化妝品、制藥等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。傳統(tǒng)的種子聚合法基于相分離的熱力學(xué)過程，采用控制反應(yīng)動力學(xué)進(jìn)程來合成核-殼型或者非球形的顆粒。但是得到的顆粒單分散性差且過程費(fèi)時。為了得到單分散性好且具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的顆粒，液滴微流控芯片材料合成技術(shù)和基于微流控芯片的膠體組裝技術(shù)相繼被發(fā)展起來。液滴微流控芯片的基本點(diǎn)是利用互不混溶的兩相流，在流體剪切力和界面張力的作用下，其中的一相分散在另一相中，形成一系列單分散的液滴，每個液滴包含特定的化學(xué)反應(yīng)或生物反應(yīng)，形成平行的微反應(yīng)器。采用聚合物單體溶液作為分散相，可以形成高度均一的液滴，在外界刺激下，液滴內(nèi)發(fā)生聚合反應(yīng)，形成單分散性高的顆粒。各種不同形狀和組成材料的顆粒合成先后在液滴微流控芯片上實(shí)現(xiàn)，但是液滴微流控芯片上顆粒形貌的控制是基于微通道對液滴的限制作用，因此合成的顆粒形貌僅限于球形或者球形的拉伸、壓縮變種，其他形狀或者更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)難以實(shí)現(xiàn)?；谖⒘骺匦酒哪z體組裝技術(shù)主要是將膠體粒子分散在溶液中形成膠體溶液， 膠體溶液在微通道的流動過程中，在外加場的作用下或者通道內(nèi)微結(jié)構(gòu)的作用下，實(shí)現(xiàn)膠體粒子的組裝，并采用特定的方式(包括熱鍵合、紫外鍵合、生物分子鍵合等)實(shí)現(xiàn)膠體粒子之間的鍵合。由于膠體粒子是離線合成的，在引入微流控芯片之前已經(jīng)存在，因此單個膠體粒子的大小和組成不能在線改變，極大的限制了該方法對顆粒形貌的調(diào)節(jié)，尤其是顆粒內(nèi)部的大小和組成序列。建立一種能夠控制單個粒子的大小和組成，并能將其組裝形成具有復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的微顆粒的方法成為迫切需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種集成微閥液滴操控芯片及其合成和組裝聚合物微球的方法，從而能夠控制單個粒子的大小和組成，并能將其組裝形成具有復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的微顆粒。本發(fā)明提供一種集成微閥的液滴操控芯片，其特征在于該芯片由上、中、下三層組成；其中，上層是液體通路芯片，由儲液池、水相通道和油相通道組成；中層是薄膜層；下層為氣體控制通路芯片；且所述集成微閥由液路，薄膜和氣路控制組成；所述的芯片上層的材質(zhì)、中層薄膜和下層的材質(zhì)均為高聚物，優(yōu)選PDMS。本發(fā)明提供的使用集成微閥的液滴操控芯片合成和組裝聚合物微球的方法，其特征在于具體的步驟如下，
——在儲液池1中加入礦物油，其中含有4%span80，儲液池2和3中加入單體溶液，在儲液池4上面持續(xù)施加負(fù)壓，其中，單體溶液為紫外可引發(fā)聚合反應(yīng)的單體溶液，優(yōu)選 PEGDA、N0A61或丙烯酰胺，負(fù)壓由注射泵、真空瓶、真空泵中的一種或多種提供；
——通過程序控制閥I或者閥II的開啟和關(guān)閉，形成大小和組成可控的單體液滴，在紫外UVl光照條件下，單體液滴聚合形成聚合物微球；
——在閥III的攔截作用下，微球在通道內(nèi)組裝并在紫外UV2的作用下發(fā)生鍵合，形成具有特定結(jié)構(gòu)的微顆粒，閥門III開啟，釋放微顆粒，完成一個組裝循環(huán)，其中，微球鍵合方式為紫外鍵合、熱鍵合、抗體-抗原鍵合、異種電荷鍵合中的一種或多種。本發(fā)明提供的基于集成微閥的液滴操控芯片合成和組裝聚合物微球的方法，通過改變單次組裝循環(huán)內(nèi)閥門開啟的次數(shù)來控制參與組裝的微球的數(shù)目，形成具有不同長度的組裝微顆粒。本發(fā)明提供的基于集成微閥的液滴操控芯片合成和組裝聚合物微球的方法，通過改變閥門的開啟時間來控制微球的大小，形成不同鍵合角度的微顆粒。本發(fā)明提供的基于集成微閥的液滴操控芯片合成和組裝聚合物微球的方法，通過閥門開啟時間長短順序變化來控制組裝微球的大小順序，形成具有內(nèi)部尺寸序列的組裝微顆粒。本發(fā)明提供的集成微閥的液滴操控芯片合成和組裝聚合物微球的方法，通過在儲液池2和儲液池3中加入組分不同的單體溶液，程序調(diào)節(jié)閥I和閥II的開啟順序變化來控制參與組裝的微球的組分順序，形成具有不同組成序列的微顆粒。本發(fā)明采用集成微閥液滴操控芯片，在儲液池4上施加的負(fù)壓作用下，通過程序控制微閥的開啟和關(guān)閉，將儲液池2和儲液池3中的單體溶液分散成不同大小和組成的微液滴，并在紫外光照下，實(shí)現(xiàn)微球的在線合成和組裝。本發(fā)明提供的集成微閥液滴操控芯片及其合成和組裝聚合物微球的方法的優(yōu)點(diǎn)如下
1、采用集成微閥的液滴操控芯片實(shí)現(xiàn)了微球的合成及可控組裝；
2、在芯片上實(shí)現(xiàn)了微球的在線合成和組裝，增強(qiáng)了顆粒形貌控制的靈活性；
3、通過程序控制微閥的開啟次數(shù)，實(shí)現(xiàn)了對微顆粒長度的靈活控制；
4、通過控制微閥的開啟時間，實(shí)現(xiàn)了不同鍵合角度的微顆粒組裝；
5、微顆粒內(nèi)部的大小和組成序列可以預(yù)先設(shè)計(jì)，且能嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)；
6、通過增加水相通道和相應(yīng)微閥的數(shù)目，可以實(shí)現(xiàn)3種及以上的不同組分的微球組裝。


圖1為PDMS芯片的三層結(jié)構(gòu)示意圖，其中，A為液路芯片，B為PDMS薄膜，C為氣路芯片；
圖2為集成微閥的液滴操控芯片示意圖，其中，a為水相通道，b為油相通道，1為油相儲液池，2、3為單體溶液儲液池，4為施加負(fù)壓的儲液池，I為閥I，II為閥II，III為閥III ； 圖3為集成微閥的液滴操控芯片實(shí)物照片； 圖4為微閥控制液滴形成的實(shí)物照片；
圖5為相同閥門開啟時間下，注射泵流速大小對液滴大小的影響；圖6為相同流速下，閥門開啟時間對液滴大小的影響； 圖7為微球合成和組裝的原理示意圖； 圖8為微球合成和組裝過程的實(shí)物照片； 圖9為不同數(shù)目的微球組裝形成的不同長度的微顆粒熒光照片； 圖10為微球鍵合角度的理論模型；
圖11為微球鍵合角度的理論計(jì)算結(jié)果和測量結(jié)果的比較，以及不同鍵合角度微顆粒的熒光照片；
圖12為兩個大球和兩個小球可能存在的組裝序列模型；
圖13為兩個大球和兩個小球組裝形成的具有內(nèi)部大小序列的微顆粒的熒光照片； 圖14為四個不同大小的微球組裝的可能序列之一的示例，以及對應(yīng)的微顆粒的熒光照片；
圖15為兩個組分為E的微球和兩個組分為F的微球組裝，可能的組分組裝序列，以及對應(yīng)的具有組成序列的微顆粒的熒光照片。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
以下實(shí)施例將對本發(fā)明予以進(jìn)一步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。實(shí)施例1
試驗(yàn)微球組裝的數(shù)目控制和鍵合角度控制，采用圖2所示芯片，其結(jié)構(gòu)為該芯片由上、中、下三層組成；其中，上層是液體通路芯片，由儲液池、水相通道和油相通道組成；中層是薄膜層；下層為氣體控制通路芯片；且所述集成微閥由液路，薄膜和氣路控制組成，且芯片上層的材質(zhì)、中層薄膜和下層的材質(zhì)均為PDMS ；然后在儲液池1中加入20ul礦物油 (4%span80)，儲液池2和儲液池3中分別加入IOul N0A61 (含IO5 M羅丹明B)，儲液池4連接注射泵，以恒定流速(0.6ul/min)抽取。初始狀態(tài)下，閥I和閥II關(guān)閉。當(dāng)閥I或者閥 II開啟450ms時，N0A61沿水相通道流到交叉口，在礦物油的剪切力和表面張力的作用下， 形成油包水的液滴(N0A61/礦物油)，通過閥門的不斷開啟和關(guān)閉形成一串液滴(見圖4，圖 7-1和圖8-1)。液滴流經(jīng)下游紫外(UVl)照射區(qū)域時，N0A61在紫外作用下發(fā)生聚合反應(yīng)， 液滴固化形成微球。微球被礦物油攜帶到達(dá)閥III的位置。此時閥III關(guān)閉，微球在此處通道內(nèi)呈線性組裝，在二次紫外(UM)照射下，微球之間相互鍵合在一起，形成微顆粒(見圖 7-II和圖8-幻。此時，閥III開啟，釋放微顆粒(見圖7-III和圖8-；3)，完成一個組裝循環(huán)。 在液滴形成過程中，程序控制閥I或閥II連續(xù)開啟3次、4次和5次，形成了分別由3個微球、4個微球和5個微球組裝的微顆粒(見圖9)。以5個微球的組裝為例，閥I或者閥II的開啟時間由450ms依次改變?yōu)?00ms、300ms和200ms，微球的尺寸小于通道尺寸，在通道內(nèi)呈非線性組裝，形成具有不同鍵合角度的微顆粒(見圖11)。鍵合角度的理論模型見圖10。 鍵合角度的理論計(jì)算值稍微大于測量值(見圖11)，這是由于微球在組裝過程中稍微有點(diǎn)變形。實(shí)施例2
試驗(yàn)具有特定內(nèi)部大小序列的微顆粒的組裝，以2個大球(A)和2個小球(B)的組裝為例，其理論上的大小序列有3種A-B-A-B、A-A-B-B和A-B-B-A(見圖12)。采用實(shí)施例1中所述的方法，按照圖12中所示的線路1、線路2和線路3，形成對應(yīng)的液滴序列(見圖13中間行)，并在紫外作用下，形成與模型完全吻合的具有特定大小序列的微顆粒(見圖13)。如果以4個不同大小的微球(A、B、C、D)組裝，理論上大約有44/2種不同的大小序列，其中的一種大小序列如圖14所示。
實(shí)施例3
試驗(yàn)具有特定內(nèi)部組成序列的微顆粒組裝，在儲液池2中加入10 ul N0A61 (含IO5 M 羅丹明B)，儲液池3中加入10 ul N0A61 (含IO5 M羅丹明123)(見圖15-1)，采用實(shí)施例1 所述的方法，形成具有2種不同組分的微球(E和F)。以2個E球和2個F球的組裝為例， 其理論上的組成序列有3種E-E-F-F、E-F-E-F和E-F-F-E (見圖15_2)。采用實(shí)施例1中所述的方法，按照圖15-2中所示的線路1、線路2和線路3的序列，產(chǎn)生組成對應(yīng)的液滴序列，在紫外作用下，形成與理論預(yù)測完全吻合的具有特定組成序列的微顆粒(見圖15-3)。
權(quán)利要求
1.一種集成微閥的液滴操控芯片，其特征在于該芯片由上、中、下三層組成；其中，上層是液體通路芯片，由儲液池、水相通道和油相通道組成；中層是薄膜層；下層為氣體控制通路芯片；且所述集成微閥由液路，薄膜和氣路控制組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的，其特征在于所述芯片上層的材質(zhì)、中層薄膜和下層的材質(zhì)均為高聚物。
3.按照權(quán)利要求1所述的，其特征在于所述芯片上層的材質(zhì)、中層薄膜和下層的材質(zhì)均為PDMS。
4.一種基于權(quán)利要求1所述的集成微閥的液滴操控芯片合成和組裝聚合物微球的方法，其特征在于具體的步驟如下，——在儲液池1中加入礦物油，其中含有4%span80，儲液池2和3中加入單體溶液，在儲液池4上面持續(xù)施加負(fù)壓；——通過程序控制閥I或者閥II的開啟和關(guān)閉，形成大小和組成可控的單體液滴，在紫外UVl光照條件下，單體液滴聚合形成聚合物微球；——在閥III的攔截作用下，微球在通道內(nèi)組裝并在紫外UV2的作用下發(fā)生鍵合，形成具有特定結(jié)構(gòu)的微顆粒，閥門III開啟，釋放微顆粒，完成一個組裝循環(huán)。
5.按照權(quán)利要求4所述合成和組裝聚合物微球的方法，其特征在于所述儲液池4施加的負(fù)壓由注射泵、真空瓶、真空泵中的一種或多種提供。
6.按照權(quán)利要求4所述合成和組裝聚合物微球的方法，其特征在于所述單體溶液為紫外可引發(fā)聚合反應(yīng)的單體溶液。
7.按照權(quán)利要求4所述合成和組裝聚合物微球的方法，其特征在于所述單體溶液為 PEGDA, N0A61或丙烯酰胺。
8.按照權(quán)利要求4所述合成和組裝聚合物微球的方法，其特征在于所述微球鍵合方式為紫外鍵合、熱鍵合、抗體-抗原鍵合、異種電荷鍵合中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種基于集成微閥液滴操控芯片的聚合物微球合成和組裝方法，通過程序控制微閥的開啟和關(guān)閉，產(chǎn)生一系列聚合物單體的微液滴，在紫外光照條件下，微液滴固化形成微球，并在下游通道內(nèi)實(shí)現(xiàn)微球的在線組裝、鍵合和釋放；本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于通過單次循環(huán)鎳微閥開啟次數(shù)來控制組裝顆粒的長度；通過控制均一微球和通道的相對尺寸大小來控制微球的鍵合角度；通過控制單個微球的大小和組成來控制組裝顆粒的內(nèi)部大小和組成序列。
文檔編號B81C1/00GK102530830SQ201010603788
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月24日
發(fā)明者張清泉, 林炳承, 秦建華 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所