專利名稱：用于多通道和多層制藥裝置的光學(xué)微型插塞的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及一種可用于在醫(yī)藥制造業(yè)中測試大量藥物組合的相互作用的裝置，尤其涉及一種用于在多層陶瓷(MLC)生物芯片中形成微型插塞(plug)的結(jié)構(gòu)和方法以用于高速采樣測試和分析。
背景技術(shù)：
醫(yī)藥制造業(yè)的一個(gè)重要方面是通過例如免疫測定法來研究、測試和分析化學(xué)樣本、生物樣本、藥物相互作用、藥物活性等。這些研究、測試和分析常常需要化學(xué)物質(zhì)A對化學(xué)物質(zhì)B1-Bn的反應(yīng)(包括生物活性)，其中n可能是一個(gè)很大的數(shù)，大約數(shù)百萬。
在醫(yī)藥制造業(yè)中使用塑料孔板以將各種化學(xué)和生物樣本放置在其中是公知的。在此情況下，通常利用移液管將一組物質(zhì)A和B1-Bn放置在該塑料板的孔口內(nèi)，以便這些物質(zhì)在孔內(nèi)接觸和相互作用。市場上可買到的塑料板包括96個(gè)和384個(gè)孔口的陣列，這些孔口的直徑通常為大約3mm到大約4mm，并且深度為大約1/2英寸。
在醫(yī)藥制造業(yè)中，目前，伴隨新的醫(yī)藥試驗(yàn)和藥物開發(fā)的持續(xù)研究和發(fā)展的是大量的藥品測試。隨著對新的和現(xiàn)有的藥品測試需求的增大，以及對新的藥物或療法的需求的增大，對多樣本處理量的需求也保持較高。另外，在新的藥物、療法和藥品測試的研究和開發(fā)中，由于需要測試幾百萬的化學(xué)物質(zhì)和反應(yīng)物以便窮盡無數(shù)的可能組合，所以這些致力于研究和開發(fā)的公司經(jīng)常要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間才能向市場推出一種成功的藥物、療法，或者臨床試驗(yàn)或定點(diǎn)護(hù)理試驗(yàn)(point of care test)。
利用目前的計(jì)算機(jī)輔助微流體掃描裝置的速度，可以例如通過增加同時(shí)地，即在一次運(yùn)行中被掃描和處理的樣本的數(shù)量來提高對一批樣本進(jìn)行分析或測試的速率。微流體掃描裝置使得可通過在孔板中的一個(gè)給定的體積內(nèi)增加孔口的數(shù)量，來將多個(gè)實(shí)驗(yàn)室過程結(jié)合并微型化到一個(gè)常規(guī)的芯片大小的裝置中。即，增加較小的微孔和通道的數(shù)量可加速對化學(xué)物質(zhì)和反應(yīng)物的無數(shù)可能組合的研究、分析和測試的過程。在孔板中的一個(gè)給定的體積內(nèi)使用大量孔口有利地減少了在分析或測試期間所使用的昂貴的化學(xué)物質(zhì)/試劑的耗費(fèi)(由于孔的尺寸較小)，繼而可降低生產(chǎn)成本，增加樣本處理量，由于較快的分析而提供較快的最終結(jié)果，提供高的性能和成效，并可具有巨大的結(jié)合范圍并易于自動(dòng)化。
但是，傳統(tǒng)的塑料孔板通常是通過擠出成形的，這受到很大的限制，因?yàn)槠洳荒芴峁┛卓谥睆降拇_切精度，并且也不能提供在塑料孔板中形成的孔陣列中的孔口的預(yù)期位置。如果不能準(zhǔn)確地指定孔口的直徑和位置——例如當(dāng)在塑料孔板內(nèi)形成數(shù)量增加的較小的孔口(孔孔和通道)時(shí)正是如此——?jiǎng)t用于將化學(xué)物質(zhì)和試劑引入該孔口的分析儀器以及用于掃描該孔口的儀器的精度都將不精確。同樣，塑料孔板的使用不適于制造數(shù)量增加的由較小的微孔和通道構(gòu)成的孔口，從而限制了塑料在此領(lǐng)域的擴(kuò)展(使用)。
醫(yī)藥制造業(yè)一直在尋找這樣一種微型裝置其尺寸減小，并具有成千上萬個(gè)直徑大約為100微米的孔，以及使該陣列內(nèi)的不同位置處的選擇性的孔相連接的通道。但是，一旦可得到這些微型裝置，在本領(lǐng)域內(nèi)仍需要將這種微型裝置應(yīng)用和結(jié)合到用于分析或測試試劑的高倍儀器的其余部分中。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到現(xiàn)有技術(shù)的問題和缺陷，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種使具有微型孔和微型通道的微型裝置結(jié)合在高倍視野實(shí)驗(yàn)室儀器中的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種制造方法，所得到的陶瓷微型裝置具有至少一個(gè)帶光學(xué)微型插塞的微型孔，以使該陶瓷微型裝置結(jié)合在用于分析和檢測設(shè)置在該微型孔內(nèi)的試劑的各種組合的高倍儀器中。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種制造方法，所得到陶瓷微型裝置具有微型孔和連接選定的微型孔的微型通道，其中該陶瓷微型裝置具有用于使該陶瓷微型裝置結(jié)合在高倍儀器中的光學(xué)微型插塞。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種制造方法，所得到的陶瓷微型裝置具有至少一個(gè)帶光學(xué)微型插塞的微型孔，其中該陶瓷微型裝置是層壓體。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種制造方法，所得到的陶瓷微型裝置具有至少一個(gè)帶光學(xué)微型插塞的微型孔，其中該陶瓷微型裝置是燒結(jié)體。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種制造方法，所得到的陶瓷微型裝置具有至少一個(gè)帶光學(xué)微型插塞的微型孔，其中該光學(xué)微型插塞可以是透鏡、傳導(dǎo)性的微型插塞、非傳導(dǎo)性的微型插塞、加熱器、磁體、傳感器以及它們的組合。
從說明書中可在某種程度上清楚地了解本發(fā)明的其它目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)。
對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說很明顯，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)上述和其它目標(biāo)，本發(fā)明針對一種陶瓷微型孔板，該孔板包括其中具有至少一個(gè)垂直開口的第一陶瓷印刷電路基板。該垂直開口是該微型孔板的反應(yīng)室。第二陶瓷印刷電路基板也在其中具有至少一個(gè)垂直開口，該垂直開口與該第一陶瓷印刷電路基板中的垂直開口對齊。該陶瓷微型孔板還包括位于該第二陶瓷印刷電路基板中的垂直開口內(nèi)的光學(xué)微型插塞，其中該光學(xué)微型插塞使得可以觀察該微型孔板的反應(yīng)室。
在本發(fā)明的這一方面，該第一和第二陶瓷印刷電路基板可以是層壓的或燒結(jié)的。該光學(xué)微型插塞由一種光學(xué)有效材料組成，該材料包含例如PDMS、PDMS加低濃度捕獲分子、玻璃、二氧化硅、陶瓷、聚合物以及它們的組合。
根據(jù)所選擇的制造該光學(xué)微型插塞的材料，該光學(xué)微型插塞可以是透鏡、磁體(永久性的或非永久性的)、傳感器(例如溫度傳感器、熒光傳感器等)、加熱器、冷卻器、傳導(dǎo)性或非傳導(dǎo)性的光學(xué)微型插塞，或者該光學(xué)微型插塞甚至可以包括位于其中的標(biāo)記物分子。
另一方面，本發(fā)明針對一種陶瓷微型孔板，該孔板包括其中具有第一組多個(gè)垂直開口的第一陶瓷印刷電路基板。該第一印刷電路基板內(nèi)的該多個(gè)垂直開口是該陶瓷微型孔板的多個(gè)反應(yīng)室。該陶瓷微型孔板還包括其中具有多個(gè)水平開口的第二陶瓷印刷電路基板，其中這些水平開口中所選定的開口與該第一印刷電路基板內(nèi)的垂直開口中所選定的開口相連。該陶瓷微型孔板還包括第三陶瓷印刷電路基板，該基板中也具有多個(gè)垂直開口，這些開口與該第一陶瓷印刷電路基板中的第一組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)。多個(gè)光學(xué)微型插塞位于該第三印刷電路基板中的垂直開口內(nèi)。該多個(gè)光學(xué)微型插塞與該第一印刷電路基板中的第一組多個(gè)垂直開口(即反應(yīng)室)對準(zhǔn)，以便可觀察該微型孔板的反應(yīng)室。
再一方面，本發(fā)明針對一種形成陶瓷微型孔板的方法。該方法包括提供第一陶瓷印刷電路基板并在該第一陶瓷印刷電路基板內(nèi)形成第一組多個(gè)垂直開口。在該第一陶瓷印刷電路基板內(nèi)的多個(gè)垂直開口中的每一個(gè)開口均是該微型孔板的反應(yīng)室。然后提供第二陶瓷印刷電路基板并在其中形成第二組多個(gè)垂直開口。該第一陶瓷印刷電路基板中的第一組多個(gè)垂直開口與該第二陶瓷印刷電路基板中的第二組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)。一旦對準(zhǔn)，則在該第二陶瓷印刷電路基板中的第二組多個(gè)垂直開口中沉積光學(xué)有效材料以形成多個(gè)光學(xué)微型插塞，其中該光學(xué)微型插塞使得可以觀察該微型孔板的反應(yīng)室。任選地，可提供第三陶瓷印刷電路基板并在其中形成多個(gè)水平開口。該第三陶瓷印刷電路基板位于該第一和第二陶瓷印刷電路基板之間，以便從該多個(gè)水平開口中所選定的開口與從該第一組多個(gè)垂直開口中所選定的開口相連接，同時(shí)該光學(xué)微型插塞與作為反應(yīng)室的第一組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)。


被認(rèn)為具有新穎性的本發(fā)明的特征以及本發(fā)明特有的要素在所附權(quán)利要求書中被具體給出。附圖僅用于圖解說明且不是按比例繪制的。但是，參照下面結(jié)合附圖的詳細(xì)說明可清楚地了解本發(fā)明本身包括其構(gòu)造和操作方法，在附圖中圖1A-1C是本發(fā)明的可選擇的實(shí)施例的橫截面視圖，其示出多個(gè)印刷電路基板，該印刷電路基板具有垂直的和水平的開口以用于形成具有多個(gè)光學(xué)微型插塞的陶瓷微流體孔板，這些光學(xué)微型插塞使得該陶瓷孔板可以與高倍分析儀器相結(jié)合，其中該光學(xué)微型插塞可在層壓過程或燒結(jié)過程之前或之后形成。
圖2A-2C分別是圖1A-1C的可選擇實(shí)施例的橫截面視圖，其示出相互層壓在一起的該可選擇實(shí)施例的多個(gè)印刷電路基板。
圖3A-3C分別是圖2A-2C的可選擇實(shí)施例的橫截面視圖，其示出在燒結(jié)之后的多個(gè)層壓印刷電路基板。
具體實(shí)施例方式
下面將參照附圖1A-3C說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，在該附圖中相同的標(biāo)號(hào)是指本發(fā)明的相同特征。
本發(fā)明旨在將包含具有微型反應(yīng)室即微型孔的微型陣列的微型化陶瓷微流體裝置結(jié)合到用于分析和/或測試各種試劑以及用于診斷的高倍分析儀器中。這可通過使每個(gè)微型反應(yīng)室具有可以進(jìn)行這種結(jié)合的微型插塞，優(yōu)選地為光學(xué)微型插塞或窗口來實(shí)現(xiàn)。例如，可在以下的微型化陶瓷微流體裝置中設(shè)置本發(fā)明的微型插塞該微型化陶瓷微流體裝置具有成千上萬個(gè)直徑大約為100微米的孔以及連接陣列中的不同位置處的選擇性孔的通道，例如在相關(guān)的序列號(hào)為10/338093、標(biāo)題為“Multichannel andMultilayer Pharmaceutical Device”的未決美國專利申請中所公開的微型化陶瓷微流體裝置，該專利申請作為本文的參考。
為了形成包含具有光學(xué)微型插塞的微型反應(yīng)室的本發(fā)明的微流體裝置，應(yīng)提供多個(gè)印刷電路基板。例如，如圖1A-1C中所示，可提供印刷電路基板10、12、14、16和18。這些印刷電路基板可由包括但不限于氧化鋁、玻璃、陶瓷、氮化鋁、硼硅玻璃及其混合物的材料組成。
所選定的印刷電路基板具有多個(gè)垂直開口，例如印刷電路基板10、12、14和18具有垂直開口21和23，而其它被選定的印刷電路基板具有水平開口，例如印刷電路基板16具有水平開口27。應(yīng)理解，該多個(gè)印刷電路基板可具有任意數(shù)量的垂直開口和水平開口，這些開口具有任何需要的構(gòu)形，以使該水平開口選擇性地連通和連接所選定的垂直開口。即，印刷電路基板可具有由成千上萬個(gè)開口組成的陣列，其中所選定的垂直開口經(jīng)由成千上萬個(gè)水平開口相互連通或連接。
在該優(yōu)選實(shí)施例中，每個(gè)垂直開口的直徑大約為20微米或更大，而水平開口的寬度大約為20微米或更大，最小長度為大約20微米。僅為了圖解說明的目的而并不是以任何方式限制本發(fā)明，圖中示出，印刷電路基板16的開口27的長度大于印刷電路基板10、12、14和18中的垂直開口21和23的直徑的兩倍。但是應(yīng)理解，制造中使用的直徑最終取決于具體的應(yīng)用和技術(shù)變量，例如，將提供給這種微型孔內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)/試劑的粘度、該化學(xué)物質(zhì)/試劑的表面張力/活性、所需要的該化學(xué)物質(zhì)/試劑的量，以及需要的流速、毛細(xì)管作用和/或強(qiáng)制流動(dòng)，等等。
可以使用已知技術(shù)在該多個(gè)印刷電路基板內(nèi)設(shè)置該垂直開口和水平開口，這些已知技術(shù)包括但不局限于通過機(jī)械穿孔、激光打孔、e波打孔、噴砂和高壓液體噴射來對該印刷電路基板材料穿孔。但是，通過將材料擠壓到側(cè)面并使該印刷電路基板變形來進(jìn)行微模制則是不希望的，這是因?yàn)樗Ｍ玫降目缀屯ǖ老嗷ブg的位置精度非常小，例如幾個(gè)微米，并且由材料位移技術(shù)引入的變形對于提供所需的精度是很大的阻礙。該水平開口在印刷電路基板中通常是矩形開口，而垂直開口在印刷電路基板中通常是圓形開口。
如圖1A中所示，所有印刷電路基板中的垂直開口21和23以及水平開口27可以保持未被填充。如果不考慮在處理或其它操作中的壓力會(huì)使其變形，則該垂直開口和水平開口可保持未填充?；蛘撸鐖D1B中所示，印刷電路基板10、12、14和16中的垂直開口21和23以及水平開口27可保持未被填充，而印刷電路基板18中的垂直開口21和23內(nèi)具有一種光學(xué)有效材料。另外，如圖1C中所示，印刷電路基板10、12、14和16中的垂直開口21和23以及水平開口27均可填充一種短效材料，而印刷電路基板18中的垂直開口21和23內(nèi)均具有光學(xué)有效材料。該短效材料可以是在該印刷電路基板層壓期間或之后被燒除或除去的材料，例如一種沉積在該印刷電路基板中的開口內(nèi)的膏體。在填充該開口時(shí)，該短效材料(的選擇)將取決于該印刷電路基板的材料。
例如，該短效材料可以是任何在被去除之后沒有殘留物的相容材料，例如有機(jī)材料，其包括但不局限于對苯二酸(terepthalic)、碳或其它有機(jī)材料。通過加熱該短效材料到其沸點(diǎn)溫度或升華溫度以上可去除該短效材料，以便該材料蒸發(fā)到環(huán)境中?；蛘撸赏ㄟ^燃燒來去除該短效材料，即，使該短效材料與反應(yīng)氣體相接觸以形成消散到周圍環(huán)境中的氣態(tài)物質(zhì)。
或者，該短效材料可與復(fù)合材料相結(jié)合以便在該垂直開口和/或水平開口內(nèi)時(shí)進(jìn)行燒結(jié)時(shí)形成多孔材料。該復(fù)合材料可包括但不局限于陶瓷，例如氧化鋁、玻璃陶瓷、氮化鋁和硼硅玻璃。位于將形成垂直孔口和水平通道處的垂直開口、水平開口或這兩者在燒結(jié)之前被填充一種填充材料，該填充材料是短效材料和復(fù)合材料的混合物，以便在燒結(jié)時(shí)可形成具有開孔的多孔基體，其中該多孔基體使得流體可以從垂直開口21經(jīng)過該多孔基體流到垂直開口23。因此，在燒結(jié)之后，開孔基體中保持連續(xù)的開放結(jié)構(gòu)，使得試驗(yàn)材料可以從微流體孔板50的一側(cè)通過這些孔到達(dá)另一側(cè)。還應(yīng)理解，在該水平通道開口中的未燒結(jié)的多孔體可以形成被控制的開放容積和通道尺寸。另外，在該通道中的未燒結(jié)的多孔體可幫助防止在燒結(jié)過程中通道坍陷。該短效材料優(yōu)選地不在其中將形成光學(xué)微型插塞的垂直開口內(nèi)形成，例如印刷電路基板18中的垂直開口21和23。
在形成圖3A-3C所示的所得微流體孔板的過程中，首先堆疊并層壓這些印刷電路基板。參照圖2A-2C，堆疊該印刷電路基板10、12、14和16，以使位于對應(yīng)的印刷電路基板10、12和14中的垂直開口21和23首先相互對準(zhǔn)。這些對準(zhǔn)的垂直開口21和23形成貫通該一疊對準(zhǔn)的印刷電路基板10、12和14的垂直開口31和32。印刷電路基板16中的水平開口27設(shè)置成與該對準(zhǔn)的垂直開口31和32兩者相接觸，以便該水平開口27既使垂直開口31和垂直開口32相連接，又延長了每個(gè)垂直開口31和32的長度。然后，將印刷電路基板18放置在印刷電路基板16之下，以便印刷電路基板18中的垂直開口21和23位于水平開口27的背面。如圖2A和2B中所示，印刷電路基板18中的這些垂直開口21和23還與垂直開口31和32對準(zhǔn)。
任選地，陶瓷微流體孔板可不具有水平開口27。在此情況下，將印刷電路基板18放置在印刷電路基板14之下，以便印刷電路基板18中的垂直開口21和23分別與垂直開口31和32對準(zhǔn)并接觸。
然后，將對準(zhǔn)的印刷電路基板10、12、14、16和18互相層壓到一起。本發(fā)明的層壓過程涉及溫度、壓力和時(shí)間。優(yōu)選的層壓壓力小于8000psi，溫度低于900℃，且層壓時(shí)間少于約5分鐘。更優(yōu)選地，層壓壓力在從大約300psi到大約2000psi的范圍內(nèi)，溫度在從大約60℃到大約90℃的范圍內(nèi)，且層壓時(shí)間在從大約1分鐘到大約5分鐘的范圍內(nèi)。
在完成對一疊印刷電路基板的層壓之后，利用常規(guī)工藝燒結(jié)該層壓的印刷電路基板以形成圖3A-3C中所示的陶瓷微流體孔板。應(yīng)理解，燒結(jié)過程和條件取決于材料的選擇以及用于形成印刷電路基板的粘合劑系統(tǒng)。參照圖3A-3C，燒結(jié)的陶瓷微流體孔板可包括垂直的微型孔口41和42(由垂直開口31和32形成)和任選的水平通道47(由水平開口27形成)。該水平通道47使該垂直的微型孔口41和42相互連通和連接。但是，當(dāng)該經(jīng)過層壓的一疊印刷電路基板中不包括具有通道開口27的印刷電路基板時(shí)(未示出)，該陶瓷微流體孔板將不具有水平通道47。如上文中詳細(xì)說明的，該垂直的微型孔口41和42和/或水平通道47可如圖3C所示被填充一種材料例如短效材料，或者如圖3A-3B所示保持為空(未填充)。
本發(fā)明的一個(gè)重要特征是，在得到的陶瓷微流體孔板中，不管該孔口和/或通道被填充還是未被填充，位于水平通道47背面的或位于垂直微型孔口41和42背面的留下的垂直開口21和23(位于先前的印刷電路基板18中)均被一種光學(xué)有效材料完全填充，以形成多個(gè)光學(xué)微型插塞或窗口50。該材料優(yōu)選地是一種透明的材料，以便形成透明的光學(xué)微型插塞。該優(yōu)選材料可包括但不局限于聚二甲基硅氧烷(PDMS)、PDMS加低濃度的捕獲分子、玻璃、二氧化硅、聚合物等。在本文中，捕獲分子被定義為對其用于識(shí)別和量化的靶點(diǎn)有很強(qiáng)的親和力的大量高度特異性的分子。這些捕獲分子可包括例如標(biāo)記物，其包括但不局限于生物標(biāo)記物和用于識(shí)別蛋白質(zhì)的標(biāo)記物，以及用于使復(fù)合的化學(xué)分子混合的高度特異性的分子的捕獲分子，等等。PDMS優(yōu)選基本是透明的，具有優(yōu)良的成型特性和收縮特性(通常小于0.5％)，它具有足夠的粘附特性，以便一旦位于開口21和23內(nèi)就足夠牢固地粘附在其中并粘附在印刷電路基板材料上。PDMS在溫育階段(incubation cycle)中也是有用的，并且其背景(本底)熒光特性也是制藥應(yīng)用所需要的，因?yàn)樗l(fā)射最小的背景噪聲(例如，基本接近零)。本發(fā)明的基本特征是，多個(gè)光學(xué)微型插塞或窗口使所得的陶瓷微流體孔板可結(jié)合在或應(yīng)用于用于分析該微型孔口中的樣本的高倍分析儀器內(nèi)。
當(dāng)燒結(jié)陶瓷板包括水平通道47時(shí)，在該水平通道47的背面上的與垂直微型孔口41和42相對準(zhǔn)的位置形成多個(gè)微型插塞?；蛘?，當(dāng)燒結(jié)陶瓷板不包括水平通道47時(shí)，在垂直微型孔口41和42的背面與這些孔口直接接觸并對準(zhǔn)地形成多個(gè)微型插塞。在這兩種情況下，重要的是該多個(gè)微型插塞形成為與該多個(gè)垂直的微型孔口41和42中的每一個(gè)對準(zhǔn)，以便高倍分析儀器可以處理、測試和/或分析引入到該垂直的微型孔口41和42內(nèi)的樣本。
該微型孔口例如微型孔口41和42都是該微型孔板的微型反應(yīng)室，一組物質(zhì)A1-An、B1-Bn等被引入該微型反應(yīng)室中，以便這些物質(zhì)在該微型反應(yīng)室內(nèi)混合并相互作用。每個(gè)微型反應(yīng)室在其至少一個(gè)端部放置有這種光學(xué)微型插塞，以便高倍分析儀器可以處理、測試或觀察在每個(gè)這種微型反應(yīng)室中正發(fā)生的反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，依據(jù)所選擇的用于形成光學(xué)微型插塞50的材料，該光學(xué)微型插塞可以是玻璃微型插塞、聚合物微型插塞例如塑料微型插塞、陶瓷等。此外，根據(jù)所選擇的材料并結(jié)合光學(xué)微型插塞50的最終用途，該光學(xué)微型插塞可包括透鏡、傳導(dǎo)性的微型插塞、非傳導(dǎo)性的微型插塞、加熱器、冷卻器、永久磁體、非永久性的磁體、傳感器(其可包括具有生物標(biāo)記物或捕獲分子的插塞)，或它們的組合。
例如，光學(xué)微型插塞50可以是用于將單個(gè)的微型孔反應(yīng)室開口結(jié)合到用于放大目的的高倍儀器中或向該反應(yīng)室提供光能或熱能的透鏡。通過提供所需的能夠形成透鏡的材料例如但不局限于玻璃粉末、玻璃粉、可形成透鏡材料的有機(jī)物(例如聚碳酸酯樹脂)或其組合，并且必要時(shí)使這些材料與可去除的粘合劑任意混合，則可形成光學(xué)微型插塞透鏡。這些材料可以是能夠被篩入在該微型開口內(nèi)的膏體。一旦被篩入在其中，則該膏體的表面可通過已知的成型技術(shù)形成為所需的透鏡型式，然后通過使用已知的技術(shù)例如熱處理或UV處理或燒結(jié)以固化或稠化成預(yù)期的特性來形成固體透鏡。在例如通過在單個(gè)插塞50的頂部上沉積塑料或低熔點(diǎn)玻璃，或者通過在印刷電路基板層18的整個(gè)暴露表面上覆蓋塑料或低熔點(diǎn)玻璃以形成共同燒結(jié)的玻璃插塞之后，可形成光學(xué)微型插塞透鏡，以便插塞50至少具有這種用于形成透鏡的材料。
當(dāng)希望該光學(xué)微型插塞50是光學(xué)微型插塞磁體(永久性的或非永久性的)時(shí)，用于形成此種光學(xué)微型插塞磁體的材料包括但不局限于鋇、鐵酸鍶，以及其它這種陶瓷磁性材料。優(yōu)選地，所選擇的陶瓷磁性材料利用合適的添加劑能夠與陶瓷材料例如玻璃陶瓷共同燒結(jié)。該磁性材料的形式可以是膏體，其(分別經(jīng)由和/或通道開口)沉積在垂直和/或水平開口內(nèi)以形成光學(xué)微型磁性插塞。例如，該光學(xué)微型插塞50可由被篩入到印刷電路基板18內(nèi)然后被燒結(jié)以形成致密磁體的陶瓷磁性材料組成。但是應(yīng)理解，前面的示例僅是用于形成本發(fā)明的光學(xué)微型磁性插塞的許多方法之一，對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說，根據(jù)前面的說明這些方法是顯而易見的。
根據(jù)插塞材料的熱導(dǎo)性，光學(xué)微型插塞50也可形成為加熱器或冷卻器。這些光學(xué)加熱器/冷卻器微型插塞可以在層壓之后被共同燒結(jié)或形成。這樣，外部加熱和/或冷卻可與該具有高熱導(dǎo)性的微型插塞相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的加熱或冷卻效果。用于形成光學(xué)加熱/冷卻微型插塞的材料包括已知具有高熱導(dǎo)性并且可與陶瓷板共同燒結(jié)的金屬，以及高熱導(dǎo)性有機(jī)物、具有金屬顆粒的高熱導(dǎo)性組合物等。另外，這些加熱器/冷卻器微型插塞可從陶瓷板(未示出)的表面突出以便提供對這些加熱器/冷卻器微型插塞的附加的控制。
可選擇地，或除了上述情況以外，光學(xué)微型插塞50可形成為傳感器。這些光學(xué)微型傳感器插塞可用于溫度控制、化學(xué)識(shí)別、蛋白質(zhì)識(shí)別、生物標(biāo)記物識(shí)別、電響應(yīng)、磁響應(yīng)等。該微型插塞的材料選擇取決于特定的傳感器應(yīng)用。例如，在化學(xué)識(shí)別的情況下，該插塞可被預(yù)先摻雜以檢測特定的化學(xué)物質(zhì)或化學(xué)反應(yīng)物，例如與聚二甲基硅氧烷相混合以形成用于通過熒光檢測被束縛的生物分子的光學(xué)傳感器微型插塞的特定捕獲分子。
光學(xué)微型插塞50可以是完全填充垂直開口21和23的固體，其中每個(gè)插塞直接結(jié)合到高倍儀器中?；蛘?，光學(xué)微型插塞50可以是位于垂直開口21和23內(nèi)的細(xì)密的多孔介質(zhì)。當(dāng)每個(gè)光學(xué)微型插塞是細(xì)密的多孔介質(zhì)時(shí)，在將該光學(xué)微型插塞50結(jié)合到高倍儀器中之前，在每個(gè)光學(xué)微型插塞的一個(gè)暴露側(cè)面上沉積一種化學(xué)成分。這樣，此化學(xué)成分與該微型插塞的細(xì)密的多孔介質(zhì)的材料發(fā)生反應(yīng)，以便隨后相結(jié)合的高倍儀器可以檢驗(yàn)在該微型反應(yīng)室開口內(nèi)的反應(yīng)或化學(xué)物質(zhì)。例如，當(dāng)光學(xué)微型插塞50是具有多孔體的光學(xué)傳感器微型插塞時(shí)，用于檢測被束縛的生物分子的被摻雜的捕獲分子均勻地分布在該微型插塞內(nèi)并暴露。這使得與該光學(xué)傳感器微型插塞相結(jié)合的分析高倍儀器(例如質(zhì)譜分析〔儀器〕)可實(shí)時(shí)地檢測生物測定反應(yīng)的定量和定性測量?；蛘?，該多孔的微型插塞可將所得的被分析物沉積在一基板(其與所有微型插塞直接接觸而不會(huì)交叉污染)上以作為一組隨后將由高倍儀器進(jìn)行分析的樣本。
再次參照附圖，該多個(gè)光學(xué)微型插塞50可如圖1B和1C中所示在層壓之前形成，如圖2B和2C中所示在層壓之后但在燒結(jié)之前形成，或甚至如圖3B和3C所示在燒結(jié)之后形成。即，圖3A是一未填充的燒結(jié)的陶瓷板，在該陶瓷板的留下的垂直開口21和23中填充光學(xué)有效材料以形成圖3B中所示的光學(xué)微型插塞50。這些光學(xué)微型插塞可通過篩入、擠壓等形成。在所有上述方法中，多個(gè)光學(xué)微型插塞可通過篩入(化學(xué)結(jié)合)、擠壓(機(jī)械結(jié)合)等形成。例如，印刷電路基板可由材料A構(gòu)成，而微型插塞的光學(xué)有效材料是材料B。在將材料B篩入到印刷電路基板中的開口內(nèi)時(shí)，這些材料A和B相互作用，以便彼此化學(xué)地結(jié)合在一起，從而使光學(xué)微型插塞化學(xué)地結(jié)合在印刷電路基板上。
當(dāng)在燒結(jié)之前形成光學(xué)微型插塞50時(shí)，可在層壓之前或?qū)訅褐笥霉鈱W(xué)有效材料完全填充印刷電路基板18中的垂直開口21和23。該光學(xué)有效材料可以被篩入或擠壓到垂直開口21和23中。能夠經(jīng)受燒結(jié)過程以形成微型插塞50的光學(xué)有效材料包括但不局限于玻璃、陶瓷等。在燒結(jié)完成時(shí)，印刷電路基板18中的垂直開口21和23內(nèi)的光學(xué)有效材料變?yōu)橐环N完全填充該垂直開口以形成光學(xué)微型插塞50的密致材料。
或者，當(dāng)在燒結(jié)之后形成光學(xué)微型插塞50時(shí)，對(其中的)印刷電路基板18中的垂直開口21和23未被填充的層壓印刷電路基板進(jìn)行燒結(jié)，以形成具有空的(印刷電路基板18的)垂直開口21和23的圖3A的燒結(jié)陶瓷孔板。然后，如圖3B中所示，用光學(xué)有效材料完全填充印刷電路基板18中的留下的垂直開口21和23以形成多個(gè)光學(xué)微型插塞50。該光學(xué)有效材料可包括但不局限于低熔點(diǎn)玻璃、聚合物(例如PDMS)等?？赏ㄟ^篩入、擠壓等將該光學(xué)有效材料設(shè)置在該燒結(jié)陶瓷孔板的垂直開口21和23內(nèi)。該光學(xué)有效材料可以化學(xué)地結(jié)合到該陶瓷孔板上或機(jī)械地結(jié)合到該陶瓷孔板上。
此外，在不背離本發(fā)明的新穎性的情況下，當(dāng)圖2B和2C中所示的層壓非多孔板在其中已形成光學(xué)微型插塞50，并且足夠牢固地相互粘附在一起以便被引入垂直開口31和32內(nèi)的樣本不會(huì)泄漏，從而不需要燒結(jié)該疊層壓(板)時(shí)，該層壓陶瓷板可用作最終得到的陶瓷微型孔板。即，垂直開口31和32用作陶瓷板的微型孔口反應(yīng)室，其中引入物質(zhì)A1-An、B1-Bn等以便混合和相互作用。每個(gè)垂直微型孔口31和32(微型反應(yīng)室)的至少一端放置有本發(fā)明的光學(xué)微型插塞，以便高倍分析儀器可以分析、測試或觀察在每個(gè)該微型反應(yīng)室內(nèi)正發(fā)生的反應(yīng)。
不管微型孔口反應(yīng)室是在燒結(jié)之前(圖2B-2C)或燒結(jié)之后(圖3B-3C)形成，每個(gè)微型孔口可大約為20微米或更大，優(yōu)選地大約50-250微米，而水平通道的寬度是大約20微米或更大，并且長度最小為大約20微米。暴露出物質(zhì)的微型孔口的形狀可以是圓形、矩形、平滑的、粗糙的或其組合。所得的陶瓷微型孔板和光學(xué)微型插塞50的總厚度可以是任何所需的值，但優(yōu)選地小于1mm。每個(gè)印刷電路基板的厚度取決于應(yīng)用，但優(yōu)選地在從大約50微米到500微米的范圍內(nèi)。
因此，根據(jù)本發(fā)明，一窗口或光學(xué)微型插塞與陶瓷孔板的微型反應(yīng)室開口結(jié)合在一起，以便高倍視野實(shí)驗(yàn)室儀器可以檢驗(yàn)微型反應(yīng)室開口內(nèi)的反應(yīng)或化學(xué)物質(zhì)。例如，當(dāng)靶向特異性分子例如分子A完全嵌入到光學(xué)微型插塞內(nèi)時(shí)，該光學(xué)微型插塞對該反應(yīng)室內(nèi)的混合反應(yīng)溶液中的靶點(diǎn)分子B、C等具有親和力，則本發(fā)明的光學(xué)微型插塞可用作傳感器，或使該光學(xué)微型插塞與高倍儀器通信的裝置(例如熒光)等。在此示例中，該孔板可以通過光學(xué)微型插塞與其相結(jié)合的高倍儀器可以是倒置的光學(xué)顯微鏡，以用于通過透明的光學(xué)微型插塞觀察和檢測在反應(yīng)室內(nèi)的溶液中的熒光，即熒光標(biāo)記物。此外，低熒光背景玻璃插塞可適用于共焦圖象分析、熒光偏振、熒光相關(guān)頻譜等。
任選地，本發(fā)明的光學(xué)微型插塞50可以在所得到的微型孔板中的選定的微型孔反應(yīng)室開口的頂面和底面處形成。即，除了具有光學(xué)微型插塞50的印刷電路基板18之外，在該層壓或燒結(jié)印刷電路基板的相對側(cè)上例如在印刷電路基板10的暴露表面上(在與印刷電路基板12相對的一側(cè)上)設(shè)置另一個(gè)印刷電路基板，以便可在該附加的印刷電路基板內(nèi)設(shè)置垂直開口，然后在這些垂直開口中的選定的開口內(nèi)形成本發(fā)明的光學(xué)微型插塞50。這樣，該垂直孔口(反應(yīng)室)中的所選定的孔口將在其頂面和底面具有光學(xué)微型插塞，而該垂直孔口(反應(yīng)室)中的其它孔口將僅在其底面上具有光學(xué)微型插塞。重要的是使至少一個(gè)垂直孔口在其至少一個(gè)表面處是空的，以用于在其中引入各種樣本、化學(xué)物質(zhì)、試劑等，以便在該垂直孔口內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
形成具有光學(xué)微型插塞的陶瓷孔板的另一種方法包括使用可致密化的材料形成印刷電路基板，并用一種不可致密化的材料填充該開口以便保持該開口的尺寸。例如，復(fù)合材料(印刷電路基板)可以是無機(jī)材料例如與玻璃粉相混合以便致密化的氧化鋁，而開口(包括垂直和水平開口)中的不可致密化的材料可以僅僅是較大的陶瓷顆粒如氧化鋁。
另外，開口中的材料可以是在被燒結(jié)時(shí)形成非多孔鞘的材料，以便該開口容納有一襯套。在此情況下，鞘具有與陶瓷孔板體部不同的表面能/活性。形成該鞘的材料可以是有機(jī)物、無機(jī)物、金屬或組合物。該鞘可由于在層壓材料中的第一種材料和在填料或環(huán)境氣體中的第二種材料之間發(fā)生化學(xué)分解作用而形成，和/或該鞘可由于汽相淀積而形成。作為另一種選擇，該襯套可通過由沉積在(孔板)壁上的或與層壓材料內(nèi)包含的材料反應(yīng)的填充材料發(fā)出的蒸汽生成。
盡管已結(jié)合一個(gè)具體的優(yōu)選實(shí)施例詳細(xì)地說明了本發(fā)明，但是對于本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來說，根據(jù)前面的說明進(jìn)行多種變型、修改和改變將是顯而易見的。因此，可以預(yù)見所附權(quán)利要求將包含任何落在本發(fā)明的確切范圍和精神內(nèi)的這種變型、修改和改變。
權(quán)利要求
1.一種陶瓷微型孔板，包括第一陶瓷印刷電路基板；至少一個(gè)位于所述第一陶瓷印刷電路基板內(nèi)的垂直開口，所述第一陶瓷印刷電路基板內(nèi)的所述垂直開口是所述微型孔板的反應(yīng)室；第二陶瓷印刷電路基板；至少一個(gè)位于所述第二陶瓷印刷電路基板內(nèi)的、與所述第一陶瓷印刷電路基板中的所述至少一個(gè)垂直開口對準(zhǔn)的垂直開口；以及位于所述第二陶瓷印刷電路基板中的所述至少一個(gè)垂直開口內(nèi)的光學(xué)微型插塞，其中所述光學(xué)微型插塞使得可以觀察所述微型孔板的所述反應(yīng)室。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述第一和第二陶瓷印刷電路基板相互層壓在一起。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述第一和第二陶瓷印刷電路基板是燒結(jié)的印刷電路基板。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞由一種從包含PDMS、PDMS加低濃度捕獲分子、玻璃、二氧化硅、陶瓷、聚合物及其組合的組中選擇的光學(xué)有效材料組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括透鏡。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括磁體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括傳感器。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括位于其中的標(biāo)記物分子，所述標(biāo)記物分子對它們的靶點(diǎn)有很高的親和力以便識(shí)別和量化所述靶點(diǎn)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括傳導(dǎo)性的光學(xué)微型插塞。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括非傳導(dǎo)性的光學(xué)微型插塞。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括加熱器。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述光學(xué)微型插塞包括冷卻器。
13.一種陶瓷微型孔板，包括第一陶瓷印刷電路基板；第一組多個(gè)位于所述第一陶瓷印刷電路基板內(nèi)的垂直開口，所述第一陶瓷印刷電路基板內(nèi)的所述第一組多個(gè)垂直開口是多個(gè)反應(yīng)室；第二陶瓷印刷電路基板；多個(gè)位于所述第二陶瓷印刷電路基板內(nèi)的水平開口，所述多個(gè)水平開口中選定的開口與所述第一組多個(gè)垂直開口中選定的開口相連；第三陶瓷印刷電路基板；第二組多個(gè)位于所述第三陶瓷印刷電路基板內(nèi)的、與所述第一陶瓷印刷電路基板中的所述第一組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)的垂直開口；以及多個(gè)位于所述第二組多個(gè)垂直開口內(nèi)的光學(xué)微型插塞，所述多個(gè)光學(xué)微型插塞與所述第一組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)以使得可觀察所述微型孔板的所述反應(yīng)室。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述多個(gè)光學(xué)微型插塞由一種從包含PDMS、與捕獲分子組合的PDMS、玻璃、二氧化硅、陶瓷、聚合物及其組合的組中選擇的透明材料組成。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的陶瓷微型孔板，其特征在于，所述多個(gè)光學(xué)微型插塞是從包含光學(xué)微型插塞透鏡、傳導(dǎo)性光學(xué)微型插塞、非傳導(dǎo)性光學(xué)微型插塞、光學(xué)微型插塞加熱器、光學(xué)微型插塞冷卻器、光學(xué)微型插塞磁體、光學(xué)微型插塞傳感器及其組合的組中選擇的。
16.一種形成陶瓷微型孔板的方法，包括提供第一陶瓷印刷電路基板；在所述第一陶瓷印刷電路基板中形成第一組多個(gè)垂直開口，所述第一陶瓷印刷電路基板中的每個(gè)所述第一組多個(gè)垂直開口均是所述陶瓷微型孔板的反應(yīng)室；提供第二陶瓷印刷電路基板；在所述第二陶瓷印刷電路基板中形成第二組多個(gè)垂直開口；使所述第一陶瓷印刷電路基板中的所述第一組多個(gè)垂直開口與所述第二陶瓷印刷電路基板中的所述第二組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)；以及在所述第二陶瓷印刷電路基板中的所述第二組多個(gè)垂直開口內(nèi)沉積一種光學(xué)有效材料以形成多個(gè)光學(xué)微型插塞，其中所述光學(xué)微型插塞使得可以觀察所述微型孔板的所述反應(yīng)室。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于，該方法還包括以下步驟提供第三陶瓷印刷電路基板；在所述第三陶瓷印刷電路基板中形成多個(gè)水平開口；以及使所述第三陶瓷印刷電路基板位于所述第一和第二陶瓷印刷電路基板之間，以便所述多個(gè)水平開口中選定的開口與所述第一組多個(gè)垂直開口中選定的開口相連，同時(shí)所述多個(gè)光學(xué)微型插塞與作為所述反應(yīng)室的所述第一組多個(gè)垂直開口對準(zhǔn)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，該方法還包括層壓所述第一和第二印刷電路基板以形成具有所述多個(gè)光學(xué)微型插塞的所述微型孔板。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于，該方法還包括燒結(jié)所述層壓的第一和第二印刷電路基板以形成具有所述多個(gè)光學(xué)微型插塞的所述微型孔板。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，所述形成的多個(gè)光學(xué)微型插塞是從包含光學(xué)微型插塞透鏡、傳導(dǎo)性光學(xué)微型插塞、非傳導(dǎo)性光學(xué)微型插塞、光學(xué)微型插塞加熱器、光學(xué)微型插塞冷卻器、光學(xué)微型插塞磁體、光學(xué)微型插塞傳感器及其組合的組中選擇的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制造微型孔板的方法，所得到微型孔板包括多個(gè)被層壓或燒結(jié)在一起的印刷電路基板，其中這些印刷電路基板中具有多個(gè)垂直的微型孔反應(yīng)室開口，以及任選地多個(gè)與選定的孔反應(yīng)室開口相連的水平通道。該垂直的微型孔反應(yīng)室至少在其一端具有多個(gè)與該垂直的微型孔反應(yīng)室開口對準(zhǔn)的光學(xué)微型插塞。該多個(gè)光學(xué)微型插塞使得該微型孔板可以與用于分析、檢驗(yàn)和/或檢測位于該垂直的微型孔反應(yīng)室開口內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)、試劑或樣本的高倍分析儀器相結(jié)合。
文檔編號(hào)G01N33/15GK1737533SQ20051007753
公開日2006年2月22日 申請日期2005年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
發(fā)明者G·納塔拉詹, D·H·加布里埃爾斯, M·W·卡普夫哈默, R·A·謝利曼, K·A·史密斯 申請人:國際商業(yè)機(jī)器公司