專利名稱：具有單珠靈敏度，沒有外部磁鐵的頻移cmos磁力生物傳感器陣列的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明基本上涉及磁性傳感器，更具體地來說，涉及利用了磁性傳感器陣列的集成磁性傳感器。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)的用于定點照護(hù)(POC)分子級別診斷的熒光微陣列會使用到龐大且昂貴的光學(xué)儀器。因此，所形成的磁性生物傳感器非常需要從外部產(chǎn)生的偏磁場和/或外來的后制作工藝。上述外部磁場源增加了系統(tǒng)尺寸和總體功率消耗，還提高了系統(tǒng)成本。如今亟需一種低功耗可伸縮磁性顆粒傳感器陣列，這種磁性顆粒傳感器陣列能夠在不需要外部磁場的情況下，提供良好的感測靈敏度。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)一個方面，一種集成磁性顆粒測量器件，用于檢測樣品空間中是否存在磁性顆粒，包括基板，具有表面；至少一個傳感器單元，至少一個傳感器單元包括差分傳感器對，差分傳感器對包括有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，有源傳感器振蕩器配置為具有有源傳感器振蕩器頻率，有源傳感器振蕩器頻率響應(yīng)于位于樣品空間內(nèi)部的一個或者多個磁性顆粒，參考振蕩器配置為具有參考傳感器振蕩器頻率，至少一個傳感器單元配置為在沒有外部施加的磁場的情況下運行；選擇器電路，連接到有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，并且配置為在選擇器電路輸出端處提供從有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率中選擇出的一個；以及頻率測量電路，具有頻率測量輸出端，頻率測量輸出端以通信方式連接到選擇器電路輸出端，頻率測量電路配置為將代表有源傳感器振蕩器頻率的第一計數(shù)和代表參考傳感器振蕩器頻率的第二計數(shù)中選擇出的一個作為時間多路輸出提供到頻率測量輸出端，第一計數(shù)和第二計數(shù)之間計算出的差表示至少一個傳感器單元的有源傳感器振蕩器的樣品空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒。在一個實施例中，頻率測量電路包括計數(shù)器電路。在另一實施例中，頻率測量電路進(jìn)一步包括降頻變換電路，通過選擇器電路電連接到每個傳感器單元的有源傳感器振蕩器和參考傳感器振蕩器，并且具有降頻變換電路輸出端，降頻變換電路配置為以時間多路的方式從至少一個傳感器單元的有源傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)降頻變換的有源傳感器振蕩器頻率，并從參考傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)降頻變換的參考傳感器振蕩器頻率，并且將經(jīng)降頻變換的有源傳感器振蕩器頻率和經(jīng)降頻變換的參考傳感器振蕩器頻率提供到降頻變換電路的輸出端。在又一實施例中，降頻變換電路具有兩步驟的降頻轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)。在又一實施例中，集成磁性顆粒測量器件進(jìn)一步包括輸入端，輸入端配置為接收外部頻率，降頻變換電路包括第一數(shù)字除法器和第二數(shù)字除法器，第一數(shù)字除法器電連接到第一混頻器的輸入端，第一數(shù)字除法器配置為產(chǎn)生第一局部振蕩器頻率，第二數(shù)字除法器電連接到第二混頻器的輸入端，第二數(shù)字除法器配置為產(chǎn)生第二局部振蕩器頻率。在又一實施例中，選擇器電路包括多路復(fù)用器。在又一實施例中，N個傳感器單元，配置為集成測量陣列，其中，N是大于1的整數(shù)。在又一實施例中，有源傳感器和參考傳感器振蕩器中的至少一個包括低噪聲振蕩
ο在又一實施例中，低噪聲振蕩器包括補償交叉耦合對。在又一實施例中，補償交叉耦合對包括NMOS對和PMOS對中選擇出的至少一種，以對稱布局置于基板上，并且配置為抑制閃變噪聲。在又一實施例中，有源傳感器振蕩器和參考傳感器振蕩器配置為運行在兩個不同的非諧波相關(guān)的頻率下。在又一實施例中，有源傳感器振蕩器的溫度和參考傳感器振蕩器的溫度基本上通過公共溫度控制器進(jìn)行控制。在又一實施例中，公共溫度控制器包括與絕對溫度成比例的電路，配置為感測至少一個傳感器單元的溫度。在又一實施例中，集成測量系統(tǒng)進(jìn)一步包括至少一個數(shù)字輸入端，配置為控制多路復(fù)用器。在又一實施例中，集成測量系統(tǒng)以CMOS的形式實現(xiàn)。在又一實施例中，有源傳感器振蕩器和參考傳感器振蕩器中的至少一個包括LC 諧振器。在又一實施例中，一種分子級診斷系統(tǒng)，包括至少一個如權(quán)利要求1中的集成磁性顆粒測量器件；電子電路，配置成為每個傳感器單元計算和記錄有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率；以及電源，電連接到集成磁性顆粒測量器件和電子電路。在又一實施例中，分子級診斷系統(tǒng)進(jìn)一步包括顯示屏，配置為表示出在每個傳感器單元的有源傳感器振蕩器的樣品空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒，電源為顯示屏
{共 O在又一實施例中，分子級診斷系統(tǒng)配置成便攜式系統(tǒng)。在又一實施例中，電源包括至少一塊電池。在又一實施例中，分子級診斷系統(tǒng)進(jìn)一步包括微流體結(jié)構(gòu)，配置為將樣品提供到樣品空間。在又一實施例中，微流體結(jié)構(gòu)包含聚二甲基硅氧烷。在又一實施例中，分子級診斷系統(tǒng)配置成從以下系統(tǒng)中選擇出的一種定點照護(hù) (POC)系統(tǒng)、野外醫(yī)療診斷系統(tǒng)、流行病控制系統(tǒng)、生物危害檢測系統(tǒng)、PCR系統(tǒng)以及法醫(yī)分析系統(tǒng)。在又一實施例中，電子電路包括微處理器。在又一實施例中，在有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率之間的差被計算出來之前，將有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率降頻變換。根據(jù)另一方面，一種用于檢測一個或者多個磁性顆粒的方法，包括以下步驟(a) 提供具有N個傳感器單元的集成測量系統(tǒng)，其中，N是大于1的整數(shù)，每個傳感器單元都由從1到N的整數(shù)代表，每個傳感器單元都包括有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，有源傳感器振蕩器配置為具有有源傳感器振蕩器頻率，參考振蕩器配置為具有參考傳感器振蕩器頻率，有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率之間的差表示傳感器單元的傳感器空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒；(b)從1到N的范圍內(nèi)選擇出一個整數(shù)；針對選擇出的整數(shù)，(bl)測量傳感器單元的有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率中選擇出的一個；( )等待第一延遲時間；以及(b!3)在第一延遲時間之后，測量傳感器單元的有源傳感器振蕩器頻率和參考傳感器振蕩器頻率中的另一個；(c)記錄步驟(bl)中測量的開始時間；(d)在從1到N的整數(shù)中選擇出另一個整數(shù)，并且針對選擇出的另一個整數(shù)重復(fù)從 (bl)到(b3)的步驟；(e)重復(fù)步驟⑷，直到從1到N的范圍內(nèi)的所有整數(shù)都用過一次；(f) 確定從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間是否基本上等于閃變處理的時間常數(shù)； (g)如果確定出從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間基本上等于閃變處理的時間常數(shù)，則重復(fù)步驟(b)到步驟(f)所期望的次數(shù)，如果確定出從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間不是基本上等于閃變處理的時間常數(shù)，則實施步驟(h) ； (h)等待，直到從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間基本上等于閃變處理的時間常數(shù)，然后，重復(fù)步驟(b)到步驟(f)期望的次數(shù)；(i) 一旦完成步驟(b)到步驟(f)期望次數(shù)，則計算出每個傳感器單元中是否存在一個或者多個磁性顆粒；以及(j)記錄下表示每個傳感器單元中是否存在一個或者多個磁性顆粒的結(jié)果。在又一實施例中，一種集成磁性顆粒測量系統(tǒng)陣列，用于檢測在樣品空間內(nèi)是否存在磁性顆粒，包括基板，具有表面；兩個或者更多傳感器單元，每個傳感器單元都包括差分傳感器對，差分傳感器對包括有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，有源傳感器振蕩器配置為具有有源傳感器振蕩器頻率，有源傳感器振蕩器頻率響應(yīng)于位于樣品空間內(nèi)部的一個或者多個磁性顆粒，參考振蕩器配置為具有參考傳感器振蕩器頻率，兩個或者更多傳感器單元配置為在沒有外部施加的磁場的情況下運行；降頻變換電路，通過多路復(fù)用器電連接到每個傳感器單元的有源傳感器振蕩器和參考傳感器振蕩器，并且具有降頻變換電路輸出端，降頻變換電路配置為以時間多路的方式從每個傳感器單元的有源傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)過降頻變換的有源傳感器振蕩器頻率，并從參考傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)過降頻變換的參考傳感器振蕩器頻率；以及計數(shù)器，以通信方式連接到降頻變換電路輸出，并且配置為以時間多路的方式從每個傳感器單元的計數(shù)輸出端輸出，第一計數(shù)代表有源傳感器振蕩器頻率，第二計數(shù)代表參考傳感器振蕩器頻率，并且其中，計算出的第一計數(shù)和第二計數(shù)之間的差表示每個傳感器單元的有源傳感器振蕩器的樣品空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒。


通過參考下面所描述的附圖和權(quán)利要求，可以更好地理解本發(fā)明的對象和特征。 附圖沒有必要按照比例繪制，而將重點放在示出本發(fā)明原理上。在各個附圖中，相似的參考標(biāo)號表示相似的部件。圖1是根據(jù)本發(fā)明的原理的溫度調(diào)節(jié)器的示出性實施例的示意結(jié)構(gòu)圖。圖2是提供了與溫度成比例的電流信號的示出性PTAT電流生成電路的電路圖。圖3是提供了與溫度成比例的電壓信號的示出性PTAT電壓生成電路的電路圖。圖4是以電流的形式提供了參考信號Ys的示出性溫度參考源電路的電路圖。圖5是以電流的形式提供了驅(qū)動信號I。ut的示出性溫度信號-電信號放大器電路的電路圖。圖6是示出了如何以陣列的形式形成多個溫度控制器的示意圖。圖7是示出性的溫度感測和帶隙電路的電路圖。圖8是根據(jù)一個設(shè)計實施例的示出了 V。ut和V2的模擬值的圖表。圖9A是示出了放大器的第二平臺和加熱器陣列的一個實施例的示出性電路圖。圖9B是示出了圖7的電路和圖9A的加熱器驅(qū)動器之間的一種示例性連接的示意圖。圖10是示出了溫度控制電路的性能的圖表。圖IlA是示出了矩形結(jié)構(gòu)中的加熱器和溫度控制電路的布局的示意圖。圖IlB示出了圖IlA的CMOS溫度控制器的CMOS芯片上加熱器響應(yīng)測量的示意圖。圖12是示出了加熱器環(huán)的有限單元網(wǎng)格的示意圖。圖13是示出了加熱器環(huán)在環(huán)境溫度為27 °C，加熱器功率為350mW的情況下的溫度曲線的示意圖。繪制出的溫度范圍為43. 5°C到50°C。圖14是示出了加熱器環(huán)在環(huán)境溫度為27°C，加熱器功率為350mW的情況下的溫度曲線的另一示意圖。繪制出的溫度范圍為47. 5°C到48. 5°C。圖15是示出了所估算出的芯片上溫度和環(huán)境溫度之間的關(guān)系的示意圖。圖16示出了示例性8-單元傳感器陣列CMOS芯片傳感器陣列的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖。圖17示出了適合用于圖16的CMOS芯片傳感器陣列的振蕩器拓?fù)涞氖纠允疽鈭D和示例性布局。圖18示出了圖2的振蕩器的相位噪聲測量的示意圖。圖19A示出了概括出不同類型和不同尺寸磁珠的傳感器性質(zhì)的圖表。圖19B示出了響應(yīng)于一個DynaBeads Protein G (D = 2. 4 μ m)的典型傳感器的示例性圖表。圖 19C 示出了 DynaBeads Protein G(D = 2. 4 μ m)的每個珠的 Δ f/f (ppm)的
示例性圖表。圖20A示出了具有集成微流體結(jié)構(gòu)的示例性CMOS頻移基磁性傳感器陣列的芯片縮影照片。圖20B示出了圖20A中示出的傳感器的一個微分感測對的更詳細(xì)的示意圖。圖21A示出了通過磁性納米顆粒(D = 50nm)標(biāo)出的In摩爾DNA樣本的示意圖。圖21B示出了圖21中的DNA樣本的差分頻移與時間(秒)的關(guān)系的圖表。圖22示出了將本文所描述的技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)中的磁性顆粒感測方案相比較的圖表。圖23示出了基于補償交叉耦合振蕩器的差分感測方案的一個示例性實施例的示意圖。圖M示出了圖23的示例性差分感測方案的時序圖。圖25示出了感測振蕩器、參考振蕩器和差分感測的頻率計數(shù)結(jié)果的圖表。圖2隊示出了針對直徑為2. 4 μ m的磁珠的感測結(jié)果的示意圖。圖^B示出了針對直徑為1 μ m的磁珠的感測結(jié)果的示意圖。圖27示出了針對各種類型和各種直徑的磁珠的典型傳感器響應(yīng)的圖表。圖28示出了針對進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化和沒有進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的磁珠的不同類型的經(jīng)過測量的傳感器響應(yīng)的圖表。圖四示出了針對一種示例性原型傳感器的頻率(Hz)與時間的關(guān)系的示例性圖表。圖30示出了差分感測的示例性圖表。圖31示出了針對直徑為1 μ m的磁珠的每個珠的Δ f/f (ppm)的圖表。圖32示出了針對直徑為4. 5 μ m的磁珠的每個珠的Δ f/f (ppm)的圖表。圖33示出了針對直徑為2. 4 μ m的磁珠的每個珠的Δ f/f (ppm)的圖表。圖34示出了用130nm標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝實現(xiàn)的磁性顆粒傳感器的一個單元示意圖。圖35示出了用130nm標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝實現(xiàn)的具有一個8單元陣列的磁性顆粒傳感器的示意圖。圖36示出了觸發(fā)模式差分計數(shù)所示的時間線。圖37示出了針對陣列的觸發(fā)模式差分計數(shù)所示的時間線。圖38示出了觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)所示的時間線。圖39示出了針對Ι/f3相位噪聲的噪聲功率降低系數(shù)的示意圖。圖40示出了當(dāng)K = Td，T = 2時的針對Ι/f3相位噪聲的噪聲功率降低系數(shù)的示意圖。附圖沒有必要按照比例繪制，而是將重點放在示出本發(fā)明原理上。在各個附圖中， 相似的參考標(biāo)號表示相似的部件。
具體實施例方式利用了先進(jìn)的生物傳感系統(tǒng)的定點照護(hù)(POC)分子級診斷方法具有高靈敏度和良好便攜性，并且功耗和成本較低。這種系統(tǒng)和方法具有多種用途，比如野外醫(yī)療診斷、流行病控制、生物危害檢測、以及法醫(yī)分析。在下文中，我們描述了一種新式的低功耗可伸縮頻移磁性顆粒傳感器陣列(磁性生物傳感器)，適用于采用體硅CM0S(bulk CMOS)形成的 POC分子級生物傳感系統(tǒng)，該系統(tǒng)提供了單個珠檢測靈敏度，而不需要任何AC或者DC外部磁場。首先，我們要對溫度調(diào)節(jié)器技術(shù)進(jìn)行論述，該技術(shù)在共同待決的于2009年3月6 日提出的第 12/399，320號美國專利申請“FULLY INTEGRATED TEMPERATURE RE⑶LATOR FOR BIOCHEMICAL APPLICATIONS”中進(jìn)行過描述，就各個方面而言，將該申請的全部內(nèi)容并入本申請作為參考?？梢詫囟日{(diào)節(jié)器技術(shù)實現(xiàn)為完全集成系統(tǒng)，而不需要任何外部加熱或者冷卻器件。該完全集成系統(tǒng)可以與其他結(jié)構(gòu)進(jìn)一步高度集成，比如與微流體陣列和微流體系統(tǒng)。該溫度調(diào)節(jié)器技術(shù)可以將溫度準(zhǔn)確地控制在極小的范圍內(nèi)。這樣大大降低了功率損耗，并且在時域和空間域中，縮短了響應(yīng)時間，提高了精度控制。我們的設(shè)計可以很容易地適用于溫度控制器陣列，其中，化學(xué)和/或生物化學(xué)感測或者反應(yīng)室(比如一個或者多個感測單元)的溫度可以是獨立的并且是可編程的(可再編程的)?？梢灶A(yù)期，可以使用標(biāo)準(zhǔn)半導(dǎo)體處理技術(shù)來制備本發(fā)明的系統(tǒng)和器件?？梢灶A(yù)期，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和器件可以發(fā)現(xiàn)混合芯片上實驗室(LOC)在定點照護(hù)(POC)醫(yī)療診斷支持應(yīng)用上的用途。首先，我們描述了基礎(chǔ)級別上的帶有所有核心功能塊的集成溫度控制。然后，我們描述了若干示出性的實施變化。我們提供了帶有仿真結(jié)果和布局配置的示出性設(shè)計的細(xì)節(jié)。我們的溫度控制方式可以劃分為四個模塊，包括1.用于感測絕對溫度的電路， 可以具備或者不具備可再編程性能；2.用于生成與溫度無關(guān)的參考信號的電路，可以具備或者不具備可再編程性能；3.用于計算和放大溫度偏差的電路，為感測和控制提供了適當(dāng)?shù)碾娦盘枺灰约?.電-熱反饋回路，包括加熱器和傳感器單元。該電-熱反饋回路可以包括用于調(diào)節(jié)溫度的結(jié)構(gòu)，比如傳感器電路。示出性實施例圖1是溫度調(diào)節(jié)器的示出性實施例的結(jié)構(gòu)示意圖。本文還描述了其運行方式。溫度傳感器(標(biāo)記為1)接收到溫度信號，該溫度信號用于測量出被調(diào)節(jié)的樣品的絕對溫度，并且將標(biāo)記為Yt的電信號輸出。溫度傳感器1所接收到的溫度信號可以是任何傳統(tǒng)信號，例如導(dǎo)熱信號。溫度參考源2將與溫度無關(guān)的電信號(Ys)輸出，該電信號Ys表示 (或者對應(yīng)于)被編程的目標(biāo)溫度。溫度-電信號放大器3可以是任何傳統(tǒng)類型的差分放大器，獲得了代表Yt和Ys之間的區(qū)別的差分信號，放大該差分信號，并且將控制信號Yrtri輸出，從而控制加熱器如。需要注意的是，Yt和Ys的形式可以是電壓、電流、或者功率。實際上，Yt和Ys可以是差分的或者單端的，并且可以是模擬的或者數(shù)字的。加熱器如根據(jù)Y。tel 的值生熱。該加熱器如產(chǎn)生熱流，該熱流通過包括了加熱器、經(jīng)過設(shè)計的樣品室、以及芯片基板的熱傳導(dǎo)路徑4b傳導(dǎo)，最終擴散到環(huán)境中?；谏鲜鰺醾鲗?dǎo)路徑的設(shè)計，在樣品上設(shè)置了新的溫度值，該溫度值再一次通過溫度傳感器1感測到。這樣就完成了熱-電反饋路徑。在其他可選實施例中，由溫度傳感器1所接收到的溫度信號可以是來自熱電偶的信號、來自電熱調(diào)節(jié)器的信號、或者來自測溫探測器的信號。
電-熱反饋回路還可以包括基板本身和/或基板上的一些電路，比如生物傳感器電路，例如，共同待決的申請USSN 12/399, 603中描述的基于有效電感變化的磁性離子傳感器，就各個方面而言，將該申請的全部內(nèi)容并入本申請作為參考。因此，溫度控制器可以穩(wěn)定基板的溫度和/或基板上的電路的溫度。這樣，可以使得電路或者基板上的電路能夠穩(wěn)定運行，從而獲得了較好的性能，比如生物傳感器的較好的靈敏度/較低的偏差/較低的本底噪聲。通過使用負(fù)反饋，并且將反饋回路編程為具有較高的環(huán)路增益，使得溫度調(diào)節(jié)器可以更精確地控制想要進(jìn)行調(diào)節(jié)的溫度。當(dāng)環(huán)境溫度改變或者與為調(diào)節(jié)器設(shè)置的目標(biāo)溫度不同時，該溫度調(diào)節(jié)器還可以獲得較低的溫度調(diào)節(jié)偏移殘差(temperature regulating offset residual)ο通過使用負(fù)反饋回路中的有效集成元件(比如數(shù)字域中的積分器)以及一些環(huán)路動態(tài)穩(wěn)定器(比如電濾波器或者熱過濾器)，可以獲得更高階的熱環(huán)路，當(dāng)環(huán)境溫度改變或者與為調(diào)節(jié)器設(shè)置的目標(biāo)溫度不同時，該更高階的熱環(huán)路將在調(diào)節(jié)器的運行中具有零溫度調(diào)節(jié)補償。通過在形狀(例如，在中央帶有/不帶有一些島狀結(jié)構(gòu)的圓形或者方形)上和尺寸上設(shè)計加熱器布局結(jié)構(gòu)，可以獲得非常均勻的考慮用于調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié)溫度范圍，比如基板的表面或者為了進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)的目標(biāo)電路通過選擇基板的形狀和材料，在基板周圍(頂部和/或邊緣和/或底部)形成熱隔離，和/或在電-熱環(huán)路中調(diào)整溫度與加熱器功率增益的關(guān)系，溫度調(diào)節(jié)器可以設(shè)計為在溫度調(diào)節(jié)操作中具有非?？斓捻憫?yīng)和非常快的溫度調(diào)整?？赡艿膶嵤├兓F(xiàn)在，我們描述上述示出性溫度調(diào)節(jié)器的元件的若干實施例變化。所提出的設(shè)計是針對本發(fā)明的目的的實例，還可以考慮其他可能實施的可選方式，從而還可以考慮基于本文所描述的運行機制的任何化學(xué)/生物化學(xué)溫度調(diào)節(jié)器。溫度傳感器1溫度傳感器1的輸出Yt可以實現(xiàn)為任何關(guān)于溫度的單調(diào)函數(shù)?？梢酝ㄟ^數(shù)學(xué)方法限定出較小的信號增益，如等式(1)中所描述。特別地，可以設(shè)計出線性關(guān)系，該線性關(guān)系給出了恒定的較小的信號增益與溫度之間的關(guān)系G—s_=會等式(1)
Ol一種可以用于提供上述性能電路是PTAT (與絕對溫度成比例)電路。在一個實施例中，可以為了進(jìn)行溫度感測而利用圖2中所示的PTAT電路。由于將晶體管虬和禮相匹配，因此，通過仏和A的集電極電流相同。電路領(lǐng)域的技術(shù)人員將會了解，運算放大器使得節(jié)點V1和V2處出現(xiàn)的電壓值相同。集電極電流可以通
過^尺71=均 。如圖3所示，該pTAT電流可以通過在禮處增加電阻性負(fù)載，從 RqR
而轉(zhuǎn)換為成比例的PTAT電壓。在圖3中，取決于想要實施的特定應(yīng)用方式，可以將電阻器R1和&的值調(diào)節(jié)為具
有正/負(fù)/零溫度系數(shù)。
溫度參考源2通常，只要Ys-Yt的差關(guān)于溫度具有足夠的單調(diào)增益，調(diào)節(jié)器通常就可以正常運轉(zhuǎn)。特別地，溫度參考源信號&可以設(shè)計為與溫度無關(guān)并且可編程。通過廣泛使用的帶隙電路，可以很容易地獲得Ys作為電壓信號。圖4是示出性溫度參考源電路的電路圖，以電流的形式提供了參考信號Ys。在溫度參考源2中，運算放大器令V1等于Vin。這種分析假設(shè)Vin與溫度無關(guān)。例如，可以通過經(jīng)過溫度控制的源來提供Vin，該源不會隨著添加物的樣本的溫度變化而變化。 因此，如果R1和&的溫度系數(shù)基本上為零，則通過二極管M1的電流也將與溫度無關(guān)。通過二極管禮和二極管禮所示出的電流源陣列，上述電流被鏡像反射(mirror)?？梢赃M(jìn)一步利用開關(guān)(例如，S1)、以及附加的二極管Mn和開關(guān)&(未示出)設(shè)置總輸出電流。溫度-電信號放大器3溫度-電信號放大器3采用兩個輸入Ys和Yt的差，并且將差分信號放大到適當(dāng)級別，從而使得所提供的信號大到足以驅(qū)動加熱器?？梢蕴峁┭a償，從而使得驅(qū)動電流在 Ys = Yx的情況下為非零值，例如，提供控制信號，從而將溫度保持在不同于環(huán)境溫度的期望值。也就是說，如果Ys對應(yīng)于在添加物樣本上的期望溫度為39°C，而環(huán)境溫度為20°C，則需要利用驅(qū)動信號來將添加物樣本附近的溫度提高到所期望的39°C。然后，當(dāng)添加物樣本的溫度降低到39°C以下時，溫度控制器將提高功率，當(dāng)添加物樣本的溫度上升到39°C以上時，溫度控制器將降低功率。注意，優(yōu)選地，可以將增益編程，從而控制熱-電反饋的環(huán)路增
■、Λ
frff. ο如果以電壓的形式輸入，則可以將一個或者多個普通差分放大器用作溫度-電信號放大器3。如果以電流的形式輸入，則可以直接使用電流鏡來達(dá)到放大的目的，如圖5所
7J\ ο圖5是以電流的形式提供了驅(qū)動信號I。ut的示出性溫度信號-電信號放大器電路的電路圖。在這種配制中，二極管禮的漏極電流Id1 = IS-IT。該電流通過電流鏡陣列放大， 標(biāo)記為M2和M3。開關(guān)(比如S1)可以用于設(shè)置電流放大增益。電-熱反饋回路乜和牝該反饋回路將電信號轉(zhuǎn)換回?zé)犷I(lǐng)域，該回路完成于啟動溫度控制器。在各個實施例中，加熱器可以設(shè)計為大功率二極管陣列、電阻器陣列或者上述二者的組合。重要的問題是加熱器結(jié)構(gòu)的布局。消耗了相同DC功率而具有不同結(jié)構(gòu)的加熱器將產(chǎn)生不同的溫度范圍，該溫度范圍確定出了重要的性能參數(shù)，比如最高溫度Tmax，以及溫度分布的均勻性。在一個實施例中，可以使用具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的加熱器(或者，該結(jié)構(gòu)可以是加熱器位于一個區(qū)域的邊緣，例如，該區(qū)域包圍了溫度傳感器1、溫度參考源源2、和溫度-電信號放大器幻，其中，該具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的加熱器可以將腔室和溫度傳感電路包圍在中間。可以用各種技術(shù)來實現(xiàn)腔室。在一個實施例中，可以使用基于低成本聚二甲基硅氧烷(PDMQ形成腔室來輸送和支撐樣本。陣列配制溫度控制器可以擴展成系統(tǒng)的溫度控制器陣列，系統(tǒng)提供了多個控制區(qū)域或者感測單元，如圖6所示。在圖6中，示出了具有M行、N列的矩形陣列或者正方形陣列。此外，每個加熱器的形狀可以是任何傳統(tǒng)形狀，比如區(qū)域填充的規(guī)則形狀(例如，正方形、三角形、 六邊形)或者其他形狀(矩形、圓形、混合形狀)?？梢酝ㄟ^準(zhǔn)確地控制MXN局部區(qū)域的溫度，使得所有MXN溫度曲線的疊加的總體感測產(chǎn)生可編程溫度分布。這可以用于生物化學(xué)電路的相關(guān)應(yīng)用。設(shè)計實例在這部分中，我們提出了一種溫度控制器的示出性設(shè)計方式。在本實施例中，溫度傳感電路和帶隙電路可以結(jié)合在一起，如圖7所示。在圖7中，利用了晶體管M1到M4的浮動電流鏡確保了 V1 = V2, Q1和％共享相同的控制電流。因此，集電極電流可以示為等式O)中所給出的PTAT電流
r Vr ln( )等式 O)等式(3)給出了電壓V2，該電壓V2可以作為帶隙電壓(例如，獨立于溫度)提供；
RV2 =Vt ln( ) + &等式⑶
K2 ~K\PTAT電流通過Rumd反射。在這里，所選擇的Rum具有正溫度系數(shù)(例如，典型金屬的電阻性能和溫度性能的關(guān)系)，從而增強了溫度-電變換增益。通過將Rum實現(xiàn)為數(shù)字可編程電阻器而獲得調(diào)節(jié)能力。圖8中示出了電路的Vott和V2的仿真性能。表示Vott的每條線和表示V2的線的交叉點是用于調(diào)整系統(tǒng)運行的目標(biāo)溫度。表示 Vout的多條線示出了溫度設(shè)置能力。在適當(dāng)?shù)腄C轉(zhuǎn)換之后，兩個電壓都輸入到兩階段式差分放大模塊。圖9A中詳細(xì)示出了與加熱器陣列結(jié)合在一起的第二階段。在圖9A中，Ma與加熱器陣列(M1J2...)中使用的單元晶體管相同。通過偏置非常小的電流(大約1 μ A)，Ma的柵極電壓接近于其閾值電壓。op-amp反饋電路用于促使該階段的公共模式電壓跟蹤Ma的閾值電壓。因此，僅僅當(dāng)之前階段確定出的輸入電壓振蕩(V+-VJ小于零時，輸出電壓Vott才能夠?qū)訜崞麝嚵小?Rload設(shè)計為能夠通過數(shù)字方式編程來控制增益。圖9B是示出了圖7的電路和圖9A的加熱器驅(qū)動器的一種示例性連接的示意圖。圖10中示出了驅(qū)動器階段和加熱器的性能。帶隙和PTAT電壓示出了目標(biāo)溫度為39°C (例如，其交叉點)。代表了控制圖9A 中示出的加熱器的Vot的曲線還具有大約39°C的交叉點。標(biāo)記為IDC的曲線示出了通過由 2. 4V供電的加熱器繪制的DC電流，所有曲線在大約39°C處為零。V-和IDC參數(shù)的一組三條曲線示出了增益調(diào)節(jié)的能力。圖IlA示出了與溫度控制電路結(jié)合在一起的加熱器的布局。在圖IlA中所示出的實施例中，加熱器的長度為220 μ m。加熱器的高度為200 μ m。加熱器的寬度為30 μ m。加熱器單元的矩形回路結(jié)構(gòu)提供了充分的溫度均勻性。感測/控制電路位于加熱器中部，從而準(zhǔn)確地測量出溫度。圖11B、圖12、圖13和圖14中示出了溫度曲線仿真結(jié)果。圖IlB示出了響應(yīng)于圖IlA的CMOS溫度控制器的測量結(jié)果的CMOS芯片上加熱器的示意圖。圖12是示出了加熱器環(huán)的有限單元網(wǎng)格的示意圖。圖13是示出了當(dāng)環(huán)境溫度為27°C，加熱器功率為350mV時的加熱器環(huán)的溫度曲線的示意圖。所繪制出的溫度范圍為43. 5°C到50°C。
圖14是示出了當(dāng)環(huán)境溫度為27°C，加熱器功率為350mV時的加熱器環(huán)的溫度曲線的另一示意圖。所繪制出的溫度范圍為47.5°C到48.5°C。如圖14所示，加熱器環(huán)中的溫度差小于0.9°C。圖15是示出了所估算出的芯片上溫度與環(huán)境溫度之間的關(guān)系的示意圖。磁性顆粒感測陣列的溫度控制為了使得磁性顆粒感測陣列CMOS芯片的長期頻率與環(huán)境溫度變化的關(guān)系穩(wěn)定， 可以利用以下方式實現(xiàn)芯片上溫度控制器將PTAT電壓電路作為溫度傳感器，將功率PMOS 陣列作為加熱器/促動器、將帶隙電壓電路作為與PTAT電壓相比較的與獨立于溫度的參考源。例如，在一個示例性配制中，帶隙核心位于接近振蕩器有源器件的位置上，從而使得溫度感測更加準(zhǔn)確，功率PMOS陣列包圍有振蕩器核心，從而將控制器中的空間溫度差最小化。這種設(shè)置形成了典型DC增益為20. 5dB的整體一階電-熱反饋回路，并且通過kHz范圍內(nèi)的主導(dǎo)極點進(jìn)行補償，從而確保了穩(wěn)定性。制造過程可以了解到，本文所描述的器件需要能量來實施控制功能和加熱功能。因此，可以想象得到的一種可能的形成過程包括開始，硅晶圓或者絕緣體上硅結(jié)構(gòu)(SOI)晶圓；布局和建立一個或者多個控制電路陣列元件，每個控制電路陣列元件都包括溫度傳感器1、溫度參考源2、和溫度-電信號放大器3，以及需要操作每個這種控制電路所必要的功率和控制跡線。然后，將薄絕緣層，比如幾納米的氧化硅或者其他期望的絕緣體，沉積到陣列、電源跡線和控制跡線上方，并且在其中和其上限定出加熱器元件的位置和開口的位置，以將加熱器元件電連接到控制電路。然后，沉積加熱器元件(例如，使用諸如鎢的具有電阻的正溫度系數(shù)金屬)，并且在控制電路和加熱器之間形成互連。一個或者多個基于微流體的PDMS傳感器單元可以位于加熱器環(huán)結(jié)構(gòu)的頂部上。 底部PDMS層設(shè)計為具有亞微米厚度，這樣有助于確保腔室和硅芯片之間的密切溫度跟蹤。為了運行所描述的器件，可以提供具有傳統(tǒng)性質(zhì)的適當(dāng)電源，將要進(jìn)行處理的添加物的適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)試劑源和/或生物化學(xué)材料、電路和輸入/輸出器件，從而使得用戶能夠發(fā)出指令，并且將本文中所描述的器件的運行結(jié)果顯示、記錄、和/或傳送。結(jié)果可以包括關(guān)于通過運行所描述的器件加工的添加物(例如，存在或者不存在磁性顆粒)的反應(yīng)或者材料的信息和/或通過所描述的器件的運行加工的添加物的材料的形式的物理結(jié)果。圖16示出了基于磁性顆粒傳感器陣列CMOS芯片的示例性8單元共振的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖。發(fā)明的感測方案包括集成有芯片上LC共振器的振蕩器。AC電流流過芯片上電感器， 并且產(chǎn)生磁場，該磁場使得存在于樣品空間中的一個或者多個磁性顆粒極化。上述極化作用增加了空間中的總體磁性能量，從而增加了電感器的有效電感。如圖16所示，由于有效電阻增加，因此，通過T0 二 1/(2冗^/^)確定出的振蕩頻率降頻變換(變換到較低頻率)。因此，我們的頻率變換感測方案不需要外部磁場偏置，并且可以完全利用標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝實現(xiàn)為完全平面的形式，從而確保了較小的波形因數(shù)、較低的功率、和較低的成本。這種感測方案還可以改變?yōu)橥?CMOS芯片上的陣列。可以通過不同的分子探針使用并行處理來測試不同的生物樣品，從而獲得較大的數(shù)據(jù)吞吐率。在圖16中所示的示例性實施例中，實現(xiàn)的傳感器陣列包含了八個并聯(lián)的傳感器單元，每個傳感器單元都可以通過用數(shù)字方式控制的多路復(fù)用器而獨立處理。每個傳感器單元都包括差分傳感器對。每個差分對都包括共享相同電源/偏置(例如，電源/偏置電壓和/或電流)有源傳感器振蕩器和參考傳感器振蕩器，以及局部芯片上溫度控制器。由于單個微米尺寸的磁珠的頻率變換通常是共振頻率的百萬分之幾。為了促進(jìn)這些較小的頻率變換的準(zhǔn)確檢查，具有兩個步驟的降頻轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)的減速變換電路可以用于將頻率中心音調(diào)(tone)轉(zhuǎn)換到例如IOkHz以下。與直接的降頻轉(zhuǎn)換不同，這種兩個步驟的降頻轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)保證了 LO信號接近于傳感器自由運行頻率，從而防止了振蕩器牽引或者注入鎖定。因此，基帶15位頻率計數(shù)器所獲得的計數(shù)結(jié)果強于0.3Hz (3X 10_4ppm)。根據(jù)傳感器單元設(shè)計，關(guān)鍵的問題是獲得穩(wěn)定的長期頻率性能，即，在較小的偏移頻率(通常低于kHz)上的較低相位噪聲，從而保證了子ppm頻率變換。這種相位噪聲性能通常通過有源器件閃變噪聲、芯片上溫度變化、以及電源/偏置噪聲示出，所有這些有源器件閃變噪聲、芯片上溫度變化、以及電源/偏置噪聲都可以通過下文中更詳細(xì)描述的設(shè)計技術(shù)而得以解決。超低噪聲振蕩器一種適合于用作傳感器和參考傳感器振蕩器的超低噪聲振蕩器使用了互補交叉耦合對作為振蕩器核心。例如，圖17中所示出的振蕩器適合于用在圖16中所示的磁性顆粒檢測器中。圖17示出了超低噪聲振蕩器以及互補交叉耦合感測振蕩器拓?fù)涞膶ΨQ交叉耦合的布局的示例性示意圖。為了從尾電流源抑制閃變噪聲增頻變頻，將NMOS和PMOS對的大小改變，從而實現(xiàn)為如圖17的右手側(cè)所示出的對稱布局。這種尺寸和布局可以針對工藝梯度而改進(jìn)固有振蕩器頻率穩(wěn)定性和堅固性。圖18示出了對所實現(xiàn)的CMOS傳感器振蕩器的示例性相位噪聲測量的示意圖。 相位噪聲性能(f0 = 1.04GHz)繪制為相位噪聲(dBc/Hz)與偏移頻率(Hz)之間的關(guān)系。 所實現(xiàn)的振蕩器(在1. 2V電源下消耗4mA)分別在IMHz和IkHz的頻率下的相位噪聲達(dá)到-135. 1dBc/Hz 和-58. 9dBc/Hz 再次參考圖17，交叉耦合對的對稱性用于抑制尾Ι/f噪聲的增頻變頻。布局設(shè)計為關(guān)于寄生效應(yīng)對稱。示例性詳細(xì)的布局示意圖示出了交叉耦合NMOS對。交叉耦合PMOS 對(在布局中未示出)可以以相同方式實現(xiàn)。這種布局(包括互連跡線)可以針對交叉耦合對獲得期望的對稱性。為了進(jìn)一步抑制任何低頻干擾，比如電源噪聲、殘余熱變化、機械變化，實施了差分感測方案。每個差分傳感器對都包含了傳感振蕩器和參考振蕩器，共享了用以電源/偏置和芯片上溫度調(diào)節(jié)器。通過在當(dāng)測量感測和參考振蕩器的振蕩頻率，在較短的時間窗之中或者較短的延遲(例如，IOOms或者更小)之后的振蕩器和參考振蕩器之間進(jìn)行替換，可以減去共模頻率漂移，從而獲得小于0. 2ppm的差分頻率標(biāo)準(zhǔn)偏差。一種示例性原型傳感器利用直徑為4. 5 μ m、2. 4 μ m、和1 μ m的磁珠進(jìn)行測試。結(jié)果在圖19A、圖19B、和圖19C中總結(jié)出。圖19A示出了總結(jié)出不同類型和不同尺寸的磁珠的傳感器性能。圖19B通過繪制出差分頻移(Hz)與時間(秒)之間的關(guān)系，示出了響應(yīng)于一個DynaBeads ftx)tein G(D = 2. 4 μ m)的典型傳感器的示意圖。圖19C通過繪制出每個珠的Af/f(ppm)與珠的數(shù)量之間的關(guān)系，示出了 DynaBeads ftx)tein G(D = 2. 4 μ m) 的每個珠的Δ f/f (ppm)的示例性示意圖。如所示，平均頻移為2. 6ppm的單個DynaBeads Protein G(D = 2. 4 μ m)可以很容易在1秒中觀察到。實施90秒的長時間測量可以檢驗該結(jié)果的可重復(fù)性和穩(wěn)定性。因此，我們證明了這種傳感器相比于之前公布的方案(例如，利用單個2.8 μ m磁珠)具有相同或者更好的靈敏度，之前公布的方案需要外部產(chǎn)生的偏磁場和/或外來的后制作工藝。我們還測試了僅僅由聚苯乙烯(用于構(gòu)成磁性DynaBeads ) 制成的無磁性珠，從而檢驗出傳感器頻移主要由于磁珠的出現(xiàn)所產(chǎn)生的電感增加而電容沒有增加造成的。微流體結(jié)構(gòu)在一些實施例中，可以形成低成本的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微流體結(jié)構(gòu)，并將其接合到CMOS傳感器芯片，從而進(jìn)行應(yīng)用，比如形成完整的手提式顆粒感測系統(tǒng)。圖20A示出了基于磁性傳感器陣列的具有集成微流體結(jié)構(gòu)的示例性CMOS頻移的芯片縮影照片。圖20B 示出了一個差分感測對的更詳細(xì)的示意圖。微流體結(jié)構(gòu)支持所有八個樣品空間小于0. 2nL 的差分感測腔室的獨立供料和并行供料。我們的PDMS制造的可以完成的微流體溝道寬度 /間隔將鄰近的電感的最小間距限制到了 250 μ m。然而，可以預(yù)期，該溝道寬度/間隔可以通過更加先進(jìn)的PDMS工藝而大大減小。為了檢驗實際上的生物分子感測功能性，可以利用原型傳感器在物理DNA樣品上進(jìn)行實驗。圖21A示出了通過磁性納米顆粒(D = 50nm)標(biāo)記出的In摩爾DNA樣品的示意圖。圖21B示出了在將納米顆粒施加到In摩爾DNA樣品之前和之后，差分頻移與時間(秒)之間的關(guān)系的示意圖。首先，中性親和素分子將標(biāo)記了生物素的DNA探針固定到PDMS底表面修正的生物素，如Huang等人于2006年6月出版的第6期Lab on a Chip 的第 369-373 頁的 “Phospholipid biotinylation of polydimethlsiloxane (PDMS) for protein immobilization”中描述的內(nèi)容，同時，β _D_十二烷基-N-麥芽糖(DDM)分子用于防止中性親和素和PDMS表面之間的非特異性結(jié)合。當(dāng)出現(xiàn)修改了目標(biāo)互補DNA鏈地高辛(dig)，通過地高辛-抗地高辛連接在傳感器表面上獲取到了磁性納米顆粒(D = 50)標(biāo)記的抗地高辛。對于In摩爾DNA樣品(Ik堿基對)，傳感器可靠地記錄下2. Sppm頻移，如圖21B所示。圖22示出了將本文所描述的技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)中的磁性顆粒感測方案相比較的圖表。原型傳感器陣列系統(tǒng)(在圖22中的表中用“本設(shè)計”標(biāo)記)消耗的總功率為165mW，并且在130nm CMOS工藝中占據(jù)的面積為大約2. 95 μ mX 2. 56 μ m。差分感測方案在磁性顆粒傳感器運行期間，在例如電源和偏置網(wǎng)絡(luò)處，可能會出現(xiàn)各種類型的噪聲(比如閃變噪聲、熱白噪聲)。而且，由于溫度調(diào)節(jié)器的有限環(huán)路增益，局部芯片上溫度可能會隨著環(huán)境溫度而變動。而且，還會有不可避免的機械擾動產(chǎn)生。諸如上面所述的因素通常會導(dǎo)致振蕩器的頻率波動。有源感測振蕩器和參考源可以設(shè)計為共享相同電源、偏置網(wǎng)絡(luò)、和局部芯片上溫度。因此，針對頻率波動，有源感測振蕩器和參考源實際上暴露在相同的電源。通過可選地測量兩個振蕩器的頻率，可以捕獲公共頻率漂移，并將其減去。可以將測量時間窗口的步驟理想化，從而使得在兩次測量器件，針對兩個振蕩器的導(dǎo)致頻率波動的因素保持不變。圖23示出了用于進(jìn)行實驗室測試的基于補償交叉耦合振蕩器的差分感測方案的一個示例性實施例的示意圖。NMOS電流源可以用于振蕩器。開關(guān)S1A2控制了有源感測振蕩器的導(dǎo)通，開關(guān)控制了參考振蕩器。圖M示出了運行示例性差分感測方案的時序圖。在一些實施例中，兩個振蕩器可以設(shè)計為具有不同的，非諧波相關(guān)的振蕩頻率，從而使得兩個振蕩器的并行操作有可能不帶有振蕩器牽引和注入鎖定。這樣，將在上述公共頻率波動因素的情況下提供更好的注入。差分感測(測量)的效果圖25通過頻率漂移(ppm)與時間(秒)之間的關(guān)系，示出了感測振蕩器、參考振蕩器和差分感測的頻率計數(shù)結(jié)果(利用了差分感測和沒有利用差分感測)的示意圖。示出了用ppm(百萬分之幾)表示的頻率漂移和用秒表示的時間之間的關(guān)系。曲線“只有傳感器振蕩器”和“只有參考振蕩器”代表了具有0. Is的采集時間的兩個傳感器振蕩器(有源傳感器振蕩器和參考傳感器振蕩器)的單個頻率計數(shù)結(jié)果?？梢杂^察到很大的低頻漂移。通過曲線“差分感測”示出了差分感測，S卩，通過將兩個傳感器的頻率計數(shù)結(jié)果相減。差分感測曲線示出了差分感測方案的功能性，該差分感測方案可以有效地抑制有源傳感器和參考之間的公共模式擾動。示例性公共模式擾動包括電源噪聲、溫度變化、和機械振動。在實驗室測試中，在差分感測之后，進(jìn)行平均之前，頻率計數(shù)標(biāo)準(zhǔn)偏差(σ Δ /κι)測量為 0. 13ppm。為了利用上文所描述的技術(shù)良好地抑制公共模式噪聲，有源感測振蕩器和參考可以設(shè)計為共享相同電源、偏置網(wǎng)絡(luò)、和局部芯片上溫度。圖26A通過繪制出頻率漂移(ppm)與時間(秒)的關(guān)系，示出了直徑為2. 4 μ m的磁珠的感測結(jié)果。通過所繪制的差分頻移(ppm)與時間(秒)之間的關(guān)系，示出了響應(yīng)于單個磁珠(D = 2.4 μ m)的典型傳感器?？梢詸z測一個2.4μπι珠。圖26Β示出了針對帶有 Iym直徑的磁珠的感測結(jié)果的相似示意圖。在這里，通過所繪制的差分頻移(ppm)與時間 (秒)之間的關(guān)系，示出了響應(yīng)于單個磁珠(D = Ιμπι)的典型傳感器。每個珠的df/f為大約0. 25ppm?？梢詸z測一個1 μ m珠。圖27示出了響應(yīng)于各種類型和直徑的磁珠的典型傳感器的表格。圖28示出了測量出的響應(yīng)于進(jìn)行了和沒有進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的磁珠的不同類型的傳感器的圖表。在圖28的圖表中，繪制出傳感器頻移(PPm)與樣品中存在的珠的數(shù)量之間的關(guān)系。其中，進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化 (“標(biāo)準(zhǔn)”)和沒有進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(“非標(biāo)準(zhǔn)”)分別限定為進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化和沒有進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。 標(biāo)準(zhǔn)化處理包括1)記錄附接的珠的位置；以及幻基于理論上計算出的與位置無關(guān)的傳感器響應(yīng)，將總傳感器響應(yīng)調(diào)整，使得所有附接的珠似乎都位于傳感電感器的中心。該數(shù)據(jù)揭示出傳感器電感器是否具有統(tǒng)一的傳感響應(yīng)，傳感器方案可以獲得至少IO4的動態(tài)范圍。這種相對較高的動態(tài)范圍可以通過電感器涉及和/或在具有相等靈敏度(例如，在中心或者具有一些圓環(huán)形狀)的傳感器位置上特別放置的分子探針獲得。示例現(xiàn)在，轉(zhuǎn)而參考一個示例性測試設(shè)置所得到的實驗結(jié)果，圖四示出了所繪制的頻率(Hz)與時間(0.2秒/單元)之間的關(guān)系的示意圖，用于兩個傳感器(目標(biāo)傳感器或者有源傳感器以及參考傳感器)的交替頻率計數(shù)。針對有源傳感器(Freqjarget)和參考傳感器(Freq_Ref)完成了交替頻率計數(shù)，每次計數(shù)都帶有0. Is的采集時間。可以看出，頻率漂移很大。圖30示出了通過繪制出頻率差(Freq_Diff) (Hz)與時間(每單元0. 2s)之間的關(guān)系的差分感測(對兩個傳感器的頻率計數(shù)結(jié)果實施減法運算)。可以看出，這樣大大抑制了公共頻率漂移(例如，如圖四中所示)。這顯示出了差分感測方案如何有效地移除有源傳感器和參考傳感器之間的公共模式擾動，這種擾動包括電源噪聲、溫度變化、機械振動、 以及其他擾動。圖31通過繪制出每個珠的df/f (ppm)與出現(xiàn)在樣品空間中的珠的數(shù)量之間的關(guān)系，示出了每個珠的Δ f/f (ppm)。直徑為1 μ m的磁珠的這種感測結(jié)果示出了，每個珠的df/ f測量為大約0. 2ppm到大約0. 35ppm。所能夠檢測出的珠的數(shù)量小到27。圖32示出了針對直徑為4. 5 μ m的磁珠的每個珠的Δ f/f (ppm)的示意圖。測量出的每個珠的df/f為大約 6ppm到大約14ppm。很容易檢測出單個4. 5 μ m直徑的珠。圖33示出了直徑為2. 4 μ m的磁珠的每個珠的Δ f/f (ppm)的示意圖。經(jīng)過測量，每個珠的df/f為大約2ppm到3. 5ppm。 很容易檢測出單個直徑為2. 4μ m的珠。對于上面所述的實例的實驗數(shù)據(jù)，該差分頻率計數(shù)測量(頻率樣品數(shù)量為350)的標(biāo)準(zhǔn)偏差(std)不大于0.36ppm。注意，該std是總頻移。因此，如果珠數(shù)量較少，則每個珠的Af/f的變化較大。在珠的數(shù)量不同的測試中，每個珠的平均Af/f并不完全相同。這是因為，傳感器的靈敏度取決于電感器。但是，我們可以看出，靈敏度在2ppm/珠到3. 5ppm/ 珠的范圍內(nèi)。實際上，這不是一個問題，這是由于我們可以特別地將DNA探針分子置于具有相同靈敏度(比如，通過使用環(huán)形形狀)的位置上。兩個振蕩器之間的經(jīng)過測量的總體差分頻率偏移漂移為大約2ppm/天(可能是由于老化)，從而提供了有意義的測量(例如，多于5分鐘)。示例性CMOS結(jié)構(gòu)圖34示出了用130nm標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝實現(xiàn)的磁性顆粒傳感器的一個單元示意圖。 圖35示出了用130nm標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝實現(xiàn)的具有一個8單元陣列的磁性顆粒傳感器的示意圖。注意，八個單元中的每個單元都包括差分感測對(有源傳感器和參考傳感器)，其中，每個傳感器的尺寸都是大約140 μ mX 140 μ m。觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)可以相信，傳感器振蕩器和參考振蕩器的長期頻率穩(wěn)定度主要由頻率閃爍(1/f) 噪聲導(dǎo)致，很大程度上由各種隨機松弛過程，例如，通過有源器件的氧化物溝道界面的載流子的阻止/釋放導(dǎo)致?？梢岳糜|發(fā)模式差分頻率計數(shù)方案來有效地抑制這種振動。例如，在一些實施例中，在一次觸發(fā)測量中，兩個傳感器都以可能的最小復(fù)位時間或者延遲，從而保證了相同的公共模式環(huán)境。然后，可以將傳感器關(guān)閉并且保持在待機狀態(tài)一段時期，這段時期大約等于特定閃爍過程的等效時間常數(shù)。然后，實施接下來的觸發(fā)測量。兩個相鄰的觸發(fā)差分?jǐn)?shù)據(jù)樣品的相關(guān)性很小，由于頻率閃變噪聲，使得平均結(jié)果有效地抑制了頻率不穩(wěn)定性。原則上可以重復(fù)該測量、等待、測量過程所期望能夠進(jìn)行的循環(huán)次數(shù)。圖36示出的時間線示出了上述觸發(fā)模式差分計數(shù)。在每次觸發(fā)測量中，存在有對有源傳感器和參考傳感器的測量。然后，在等待時間(取決于Ι/f噪聲相關(guān)時間常數(shù))之后，進(jìn)行另一次觸發(fā)測量。用于陣列的觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)還可以利用于傳感器陣列，尤其是當(dāng)陣列尺寸N較大時。 這種陣列觸發(fā)模式測量方案可以視為N觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)適時交錯。在之前導(dǎo)通的傳感器的待機時間期間，可以激活和測量其他傳感器單元。這樣，所有差分單元的測量都有效地交錯，從而還改進(jìn)了總體數(shù)據(jù)的采集時間。圖37示出了針對陣列的觸發(fā)模式差分計數(shù)所示的時間線。在觸發(fā)模式中，有源傳感器和參考傳感器的順序測量單元1到N( “第一輪”)。然后，在等待時間(取決于Ι/f噪聲相關(guān)時間常數(shù)和將要進(jìn)行測量的單元的總數(shù)量)之后，對單元1到N進(jìn)行有源傳感器和參考傳感器的另一觸發(fā)測量(“第2輪”)。這個過程想要重復(fù)多少輪就可以重復(fù)許多輪。 還可以通過任何傳統(tǒng)方式測量出N個單元的順序，比如使用值1到N作為順序，或者通過選擇進(jìn)行測量的單元到一個圖案，該圖案中有1到N中的不同值，其中，N是大于2的整數(shù)，可以根據(jù)任意圖形，或者根據(jù)隨機選擇，只要所有N個單元在每輪中都測量一次。便攜裝置如上所述的集成測量系統(tǒng)陣列可以用作分子級別診斷系統(tǒng)的基礎(chǔ)。這種系統(tǒng)，比如可以用作定點照護(hù)(POC)分子級別的診斷，可以在低功耗和低成本的情況下提供具有高度靈敏度和便攜性(例如，電池運行)的先進(jìn)的生物感測系統(tǒng)。這種系統(tǒng)可以用于各種應(yīng)用，比如野外醫(yī)療診斷、流行病控制、生物危害檢測、以及法醫(yī)分析。一種分子級別診斷系統(tǒng)可以使用至少一個上面所述的集成測量系統(tǒng)陣列。電子電路，通常包括微控制器或者基于微型計算機的系統(tǒng)，可以計算并且記錄測量結(jié)果，比如每個傳感器單元的降頻有源傳感器振蕩器頻率和降頻參考傳感器振蕩器頻率的差。電源，比如一個或者多個電池，或者任何其他適當(dāng)功率源和/或電源，可以電連接到集成測量系統(tǒng)陣列和電子電路?？蛇x的顯示可以配置為示出每個傳感器單元的有源傳感器振蕩器的樣品空間中存在或者不存在一個或者多個磁性顆粒。在其他實施例中，無論有沒有顯示，測試都可以通過有線或者無線連接發(fā)送到另一計算機或者計算機網(wǎng)絡(luò)。如所描述的這種便攜式裝置可以包括微流體結(jié)構(gòu)，比如配置為將樣品提供到樣品空間的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微流體結(jié)構(gòu)。限定記錄結(jié)果或者時間，比如，記錄頻率差的結(jié)果或者開始時間，理解為意味著，并且在本文中限定為將輸出數(shù)據(jù)寫到存儲元件、可機讀存儲介質(zhì)、或者存儲器件?？蓹C讀存儲介質(zhì)可以用在本發(fā)明中，包括電子、磁性和/或光學(xué)存儲媒介，比如磁性軟盤和硬盤；在一些實施例中可以應(yīng)用DVD光盤、任何⑶-ROM光盤(即，只讀光學(xué)存儲磁盤)、⑶-R光盤(即， 一次寫入、多次讀取光學(xué)存儲磁盤)、以及⑶-RW (即，可擦寫光學(xué)存儲磁盤)的DVD驅(qū)動器、 CD驅(qū)動器；以及電子存儲介質(zhì)，比如RAM、ROM、EraOM、快閃記憶卡(Compact Flash Card)、 PCMCIA卡、或者，可選地，SD或者SDIO存儲器；以及可以從存儲介質(zhì)接收和讀取，和/或?qū)懙酱鎯橘|(zhì)的電子元件(例如，軟盤驅(qū)動器、DVD驅(qū)動器、CD/CD-R/CD-RW驅(qū)動器)、或者 Compact Flash/PCMCIA/SD適配器。如可機讀存儲介質(zhì)領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，不停有新的用于數(shù)據(jù)存儲的介質(zhì)和格式產(chǎn)生出來，在未來，任何傳統(tǒng)的、商業(yè)上可用的存儲媒介和對應(yīng)的讀取/寫入器件可以變得可以應(yīng)用，這些器件很可能適合于使用，特別是如果器件提供了較大存儲容量、較快訪問速度、較小體積、和存儲每位信息的較低成本中的任何優(yōu)點。還可以使用眾所周知的老式可機讀介質(zhì)用于特定環(huán)境，比如穿孔紙帶、在磁帶上或者電報上的磁性記錄、印刷符號(例如，OCR和磁性編碼符號)的光學(xué)或者磁性讀取以及可機讀符號 (比如一維條碼和二維條碼)?？梢詾橐院蟮氖褂?例如，將數(shù)據(jù)寫到存儲器或者數(shù)據(jù)存儲器)而記錄下數(shù)據(jù)，從而使得所記錄的信息能夠用作輸出、顯示給用戶的數(shù)據(jù)、或者可以用于后續(xù)步驟的數(shù)據(jù)。這種數(shù)字存儲器元件或者芯片可以是獨立式存儲器件，或者可以集成在感興趣的設(shè)備中。在本文中，“寫入數(shù)據(jù)”或者“將輸出數(shù)據(jù)寫到存儲器”限定為包括將經(jīng)過轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)寫入到微型計算機中的寄存器中。同樣，所記錄的諸如“寫入輸出數(shù)據(jù)”或者 “將數(shù)據(jù)寫入到存儲器”包括數(shù)據(jù)流、比如從傳輸電路發(fā)送的數(shù)據(jù)流。在本文中，“微處理器”限定為微型計算機、微控制器、和數(shù)字信號處理器(“DSP”) 的同義詞?？梢岳斫?，微處理器所使用的存儲器包括例如編碼為“固件”的計算算法，可以位于物理地位于微型計算機芯片內(nèi)部的存儲器中，或者位于微型計算機外部的存儲器中或者位于內(nèi)部存儲器和外部存儲器的組合中。類似地，模擬信號可以通過位于微型計算機封裝中的獨立的模擬數(shù)字轉(zhuǎn)換器(“ADC”)或者一個或者多個ADC或者經(jīng)過多路復(fù)用的ADC信道數(shù)字化。還可以理解，現(xiàn)場可編程門陣列(“FPGA”)芯片或者專用集成電路(“ASIC”) 芯片可以實現(xiàn)微處理器功能，要么以微處理器的硬件邏輯、軟件仿真，要么通過上述兩者的組合。帶有本文中所描述的任何發(fā)明元件的設(shè)備可以在一個微處理器上完整運行，或者可以包括多個微處理器。觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)的模型和測量圖38示出的時間線示出了帶有標(biāo)記出的時序規(guī)范的觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)。不失一般性，對于以下描述，我們使用了圖38中所示出的示例性觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)，fSENSE 和fMf分別是感測振蕩器和參考振蕩器的頻率測量值。T是頻率計數(shù)的窗口時間，Td是單個觸發(fā)模式運行時期。假設(shè)有N個樣品作為觸發(fā)模式差分頻率計數(shù)，則在N個樣品平均后的測量不確定性(變化幅度)表述為-lN = =+ (/-1)7；)-Φ臓Eif + T + (t-1)7；)} 一
Jn11 i0O Ν{φκ/( + T+ (t- \)Td) - φκ/( + 2T + (t-ΟΓ,)}]]2}等式(4)其中，Φ·Ε和是時域中用于感測振蕩器和參考振蕩器的相位噪聲函數(shù)。假設(shè)^sense和Φ μ是相同但是獨立的噪聲處理，等式4可以進(jìn)一步簡化為等式(5)其中，S41 (ω)是感測振蕩器或者參考振蕩器的相位噪聲特性，由于感測振蕩器或者參考振蕩器都是相同噪聲過程，并且ω記錄了相位噪聲特性的偏移頻率。總體N樣品平均測量不確定性(變化幅度)和非平均測量不確定性之間的比率可以通過以下噪聲功率降低因數(shù)(NRF)限定為NRF(NTU / T) = ^等式(6)
L圖39示出了針對Ι/f3相位噪聲(閃爍頻率噪聲)的噪聲功率降低系數(shù)的示意圖。 對于相位噪聲主要是Ι/f3相位噪聲(即，閃爍頻率噪聲)的方案，在以下的圖39中計算并繪制出了 NRF。注意，這是在長時間頻率計數(shù)(例如，典型計數(shù)時間大于1ms)期間的典型實例。圖40示出了當(dāng)K = Td，T = 2時的針對Ι/f3相位噪聲的噪聲功率降低系數(shù)的示意圖。特別地，在沒有待機時間的情況下，即K = Td，T = 2時，測量出噪聲降低因數(shù)NRF(N， 2)，并將該因數(shù)與理論上計算出的因數(shù)相比較。結(jié)果在圖40中示出，其中，獲得了良好的一致。該測量結(jié)果用于證實我們的理論和數(shù)學(xué)建模。盡管本文中給定的理論描述被認(rèn)為是正確的，但是本文所描述和要求權(quán)利的器件的運行并不取決于理論描述的正確性或者有效性。也就是說，以后所出現(xiàn)的理論發(fā)展可能會基于與本文出現(xiàn)的理論不同的方式解釋所獲得的結(jié)果，而該理論并不超出本文所描述的范圍。理論描述盡管本文中給定的理論描述被認(rèn)為是正確的，但是本文所描述和要求權(quán)利的器件的運行并不取決于理論描述的正確性或者有效性。也就是說，以后所出現(xiàn)的理論發(fā)展可能會基于與本文出現(xiàn)的理論不同的方式解釋所獲得的結(jié)果，而該理論并不超出本文所描述的范圍。說明書中所限定的任何專利、專利申請、或者公開因此將其全部內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。任何材料、或者其部分都與本文相結(jié)合作為參考，但是與現(xiàn)有的定義、陳述、或者其他公開材料等等明顯相矛盾的材料或者其部分則僅僅在與結(jié)合的材料和現(xiàn)有公開材料之間不產(chǎn)生矛盾的情況下相結(jié)合。在矛盾的事件中，解決矛盾有利于本發(fā)明成為更優(yōu)選的發(fā)明。隨著本發(fā)明通過參考如附圖中所示的優(yōu)選模式而特別示出和描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在細(xì)節(jié)上做出各種改變可以影響，而不會超出權(quán)利要求所限定出的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種集成磁性顆粒測量器件，用于檢測樣品空間中是否存在磁性顆粒，包括基板，具有表面；至少一個傳感器單元，所述至少一個傳感器單元包括差分傳感器對，所述差分傳感器對包括有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，所述有源傳感器振蕩器配置為具有有源傳感器振蕩器頻率，所述有源傳感器振蕩器頻率響應(yīng)于位于樣品空間內(nèi)部的一個或者多個磁性顆粒，所述參考振蕩器配置為具有參考傳感器振蕩器頻率，所述至少一個傳感器單元配置為在沒有外部施加的磁場的情況下運行；選擇器電路，連接到所述有源傳感器振蕩器和所述參考振蕩器，并且配置為在選擇器電路輸出端處提供從所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率中選擇出的一個；以及頻率測量電路，具有頻率測量輸出端，所述頻率測量電路以通信方式連接到所述選擇器電路輸出端，所述頻率測量電路配置為將代表所述有源傳感器振蕩器頻率的第一計數(shù)和代表所述參考傳感器振蕩器頻率的第二計數(shù)中選擇出的一個作為時間多路輸出提供到所述頻率測量輸出端，所述第一計數(shù)和所述第二計數(shù)之間計算出的差表示所述至少一個傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器的所述樣品空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述頻率測量電路包括計數(shù)器電路。所述頻率測量電路進(jìn)一步包括降頻變換電路，通過所述選擇器電路電連接到每個傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器和所述參考傳感器振蕩器，并且具有降頻變換電路輸出端，所述降頻變換電路配置為以時間多路的方式從所述至少一個傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)降頻變換的有源傳感器振蕩器頻率，并從所述參考傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)降頻變換的參考傳感器振蕩器頻率，并且將所述經(jīng)降頻變換的有源傳感器振蕩器頻率和所述經(jīng)降頻變換的參考傳感器振蕩器頻率提供到所述降頻變換電路的輸出端。
3.
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述降頻變換電路具有兩步驟的降頻轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的集成磁性顆粒測量器件，進(jìn)一步包括輸入端，所述輸入端配置為接收外部頻率，所述降頻變換電路包括第一數(shù)字除法器和第二數(shù)字除法器，所述第一數(shù)字除法器電連接到第一混頻器的輸入端，所述第一數(shù)字除法器配置為產(chǎn)生第一局部振蕩器頻率，所述第二數(shù)字除法器電連接到第二混頻器的輸入端，所述第二數(shù)字除法器配置為產(chǎn)生第二局部振蕩器頻率。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述選擇器電路包括多路復(fù)用器。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，包括N個傳感器單元，配置為集成測量陣列，其中，N是大于1的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述有源傳感器和所述參考傳感器振蕩器中的至少一個包括低噪聲振蕩器。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述低噪聲振蕩器包括補償交叉耦合對。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述補償交叉耦合對包括 NMOS對和PMOS對中選擇出的至少一種，以對稱布局置于所述基板上，并且配置為抑制閃變噪聲。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述有源傳感器振蕩器和所述參考傳感器振蕩器配置為運行在兩個不同的非諧波相關(guān)的頻率下。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述有源傳感器振蕩器的溫度和所述參考傳感器振蕩器的溫度基本上通過公共溫度控制器進(jìn)行控制。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述公共溫度控制器包括與絕對溫度成比例的電路，配置為感測至少一個所述傳感器單元的溫度。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述集成測量系統(tǒng)進(jìn)一步包括至少一個數(shù)字輸入，配置為控制所述多路復(fù)用器。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述集成測量系統(tǒng)以CMOS的形式實現(xiàn)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的集成磁性顆粒測量器件，其中，所述有源傳感器振蕩器和所述參考傳感器振蕩器中的至少一個包括LC諧振器。
17.至少一個如權(quán)利要求1中所述的集成磁性顆粒測量器件；電子電路，配置成為每個傳感器單元計算和記錄所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率；以及電源，電連接到所述集成磁性顆粒測量器件和所述電子電路。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的分子級診斷系統(tǒng)，進(jìn)一步包括顯示屏，配置為表示在每個傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器的樣品空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒，所述電源為所述顯示屏供電。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的分子級診斷系統(tǒng)，其中，所述分子級診斷系統(tǒng)配置成便攜式系統(tǒng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的分子級診斷系統(tǒng)，其中，所述電源包括至少一塊電池。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的分子級診斷系統(tǒng)，進(jìn)一步包括微流體結(jié)構(gòu)，配置為將樣品提供到樣品空間。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的分子級診斷系統(tǒng)，其中，所述微流體結(jié)構(gòu)包含聚二甲基硅氧烷。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的分子級診斷系統(tǒng)，其中，所述分子級診斷系統(tǒng)配置成從以下系統(tǒng)中選擇出的一種定點照護(hù)(POC)系統(tǒng)、野外醫(yī)療診斷系統(tǒng)、流行病控制系統(tǒng)、生物危害檢測系統(tǒng)、PCR系統(tǒng)以及法醫(yī)分析系統(tǒng)。
24.電路包括微處理器。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的分子級診斷系統(tǒng)，其中，在所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率之間的差被計算出來之前，將所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率降頻變換。
26.一種用于檢測一個或者多個磁性顆粒的方法，包括以下步驟(a)提供具有N個傳感器單元的集成測量系統(tǒng)，其中，N是大于1的整數(shù)，每個所述傳感器單元都由從1到N的整數(shù)代表，每個所述傳感器單元都包括有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，所述有源傳感器振蕩器配置為具有有源傳感器振蕩器頻率，所述參考振蕩器配置為具有參考傳感器振蕩器頻率，所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率之間的差表示所述傳感器單元的傳感器空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒；(b)從1到N的范圍內(nèi)選擇出一個整數(shù)；針對所選擇出的整數(shù)，(bl)測量所述傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率中選擇出的一個；(b2)等待第一延遲時間；以及(b3)在所述第一延遲時間之后，測量所述傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器頻率和所述參考傳感器振蕩器頻率中的另一個；(c)記錄步驟(bl)中所述測量的開始時間；(d)在所述從1到N的整數(shù)中選擇出另一個整數(shù)，并且針對所選擇出的另一個整數(shù)重復(fù)從(bl)到(b3)的步驟；(e)重復(fù)步驟(d)，直到從1到N的范圍內(nèi)的所有整數(shù)都用過一次；(f)確定從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間是否基本上等于閃變處理的時間常數(shù)；(g)如果確定出從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間基本上等于閃變處理的時間常數(shù)，則重復(fù)步驟(b)到步驟(f)所期望的次數(shù)，如果確定出從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間不是基本上等于閃變處理的時間常數(shù)，則實施步驟(h)；(h)等待，直到從步驟(c)中所記錄的開始時間所經(jīng)過的時間基本上等于閃變處理的時間常數(shù)，然后，重復(fù)步驟(b)到步驟(f)期望的次數(shù)；(i)一旦完成所述步驟(b)到步驟(f)所述期望次數(shù)，則計算出每個傳感器單元中是否存在一個或者多個磁性顆粒；以及(j)記錄下表示每個傳感器單元中是否存在一個或者多個磁性顆粒的結(jié)果。
27. 一種集成磁性顆粒測量系統(tǒng)陣列，用于檢測在樣品空間內(nèi)是否存在磁性顆粒，包括基板，具有表面；兩個或者更多傳感器單元，每個所述傳感器單元都包括差分傳感器對，所述差分傳感器對包括有源傳感器振蕩器和參考振蕩器，所述有源傳感器振蕩器配置為具有有源傳感器振蕩器頻率，所述有源傳感器振蕩器頻率響應(yīng)于位于樣品空間內(nèi)部的一個或者多個磁性顆粒，所述參考振蕩器配置為具有參考傳感器振蕩器頻率，所述兩個或者更多傳感器單元配置為在沒有外部施加的磁場的情況下運行；降頻變換電路，通過多路復(fù)用器電連接到每個傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器和所述參考傳感器振蕩器，并且具有降頻變換電路輸出，所述降頻變換電路配置為以時間多路的方式從每個所述傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)降頻變換的有源傳感器振蕩器頻率，并從所述參考傳感器振蕩器頻率降頻變換到經(jīng)降頻變換的參考傳感器振蕩器頻率；以及計數(shù)器，以通信方式連接到所述降頻變換電路輸出，并且配置為以所述時間多路的方式從每個所述傳感器單元的計數(shù)輸出端輸出，第一計數(shù)代表所述有源傳感器振蕩器頻率，第二計數(shù)代表所述參考傳感器振蕩器頻率，并且其中，所述計算出的所述第一計數(shù)和所述第二計數(shù)之間的差表示所述每個傳感器單元的所述有源傳感器振蕩器的所述樣品空間中是否存在一個或者多個磁性顆粒。
全文摘要
根據(jù)一個方面，一種集成磁性顆粒測量器件，用于檢測樣品空間中的是否存在磁性顆粒，包括具有差分傳感器對的至少一個傳感器單元。有源傳感器振蕩器頻率響應(yīng)于位于樣品空間中的一個或者多個磁性顆粒。傳感器單元配置為在沒有外部施加的磁場的情況下運行。頻率測量電路以時間多路的方式將代表有源傳感器振蕩器頻率的第一計數(shù)和代表參考傳感器振蕩器頻率的第二計數(shù)輸出。計算出的第一計數(shù)和第二計數(shù)之間的差代表了在樣品空間中是否存在磁性顆粒。還描述了集成磁性顆粒測量系統(tǒng)以及檢測一個或者多個磁性顆粒的方法。
文檔編號G01N33/48GK102246034SQ200980145751
公開日2011年11月16日 申請日期2009年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月15日
發(fā)明者史耶·阿里·哈吉米里, 王 華 申請人:加利福尼亞技術(shù)學(xué)院