本發(fā)明涉及藥品質(zhì)量分析檢測(cè)，尤其涉及一種齊拉西酮合成用中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的檢測(cè)方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸齊拉西酮是一種新型的抗精神病藥，由5-氯乙基-6-氯吲哚-2-酮和3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽經(jīng)縮合反應(yīng)制備。鹽酸齊拉西酮物質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下式所示。

2、

3、鹽酸齊拉西酮有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如：美國(guó)藥典，usp-nf?ziprasidonehydrochloride,31/10/2020,1-8,；歐盟藥典，european?pharmacopoeia?10.0，ziprasidone?hydrochloride?monohydrate?general?notices(1)apply?to?allothertexts,04/2016:2649,4257-4247；中國(guó)藥典等。

4、現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)齊拉西酮合成用中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽及其有關(guān)物質(zhì)的分析，沒有對(duì)主產(chǎn)物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽主峰中是否含有雜質(zhì)、以及各物質(zhì)的最大吸收波長(zhǎng)和主雜質(zhì)的確認(rèn)，主雜質(zhì)及總雜質(zhì)的相對(duì)定量沒有建立方法，而如果不對(duì)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，將大大增加由其合成的齊拉西酮產(chǎn)物提純的后處理成本。因此，為使合成的齊拉西酮原藥符合藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，建立起分離度好、確定主雜質(zhì)的相對(duì)定量方法、分析靈敏度高、操作簡(jiǎn)單和適應(yīng)性好的中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽高效液相色譜分離分析方法，意義重大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種齊拉西酮合成用中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的檢測(cè)方法，本發(fā)明提供的檢測(cè)方法，分離度好，能確定主雜質(zhì)的相對(duì)定量方法，分析靈敏度高，且操作簡(jiǎn)單和適應(yīng)性好。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種齊拉西酮合成用中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的檢測(cè)方法，包括以下步驟：

4、配制待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的溶液；

5、將所述待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的溶液進(jìn)行高效液相色譜分析，得到待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的色譜圖；

6、根據(jù)待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的色譜圖，得到3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的含量；

7、根據(jù)待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的色譜圖，協(xié)同二極管陣列檢測(cè)器及其所帶數(shù)據(jù)軟件，得到待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽中主雜質(zhì)的相對(duì)定量；

8、所述高效液相色譜分析的條件包括：

9、流動(dòng)相：包括流動(dòng)相a和流動(dòng)相b，所述流動(dòng)相a為ph值＝8.0±0.2的三乙胺水溶液，所述流動(dòng)相b為乙腈；梯度洗脫程序：0.01～5min，68v％～72v％流動(dòng)相a；5～40min，流動(dòng)相a由68v％～72v％降低至28v％～32v％；40～41min，流動(dòng)相a由28v％～32v％增加至68v％～72v％；41～50min，流動(dòng)相a保持68v％～72v％。

10、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的檢測(cè)波長(zhǎng)為315～317nm。

11、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析所用色譜柱中填充劑為八烷基硅烷鍵合硅膠，所述填充劑的粒度為5μm；所述色譜柱的規(guī)格為4.6mm×150mm。

12、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的柱溫為30～40℃。

13、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的進(jìn)樣器溫度為室溫。優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的流動(dòng)相流速為0.8～1.0ml/min。

14、優(yōu)選地，所述高效液相色譜分析的進(jìn)樣量為10～20μl。

15、優(yōu)選地，所述待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的溶液的配制方法包括：

16、將乙腈和水混合后，進(jìn)行超聲脫氣，得到稀釋液；

17、將待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽樣品和稀釋液混合后續(xù)，依次進(jìn)行超聲和過濾，得到待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的溶液。

18、優(yōu)選地，所述乙腈和水的體積比為(40～60)：(40～60)。

19、優(yōu)選地，所述檢測(cè)得到待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽中主雜質(zhì)的相對(duì)定量的方法，包括以下步驟：

20、采用二極管陣列檢測(cè)器，使用所述二極管陣列檢測(cè)器所帶2008-2022shimadzucorporation?labsolutions軟件/類似軟件，對(duì)待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽中各雜質(zhì)進(jìn)行紫外可見光掃描，得到所述各雜質(zhì)的紫外可見吸收曲線和最大吸收波長(zhǎng)；

21、在所述各雜質(zhì)各自最大吸收波長(zhǎng)下，采用面積歸一法，比較各個(gè)最大波長(zhǎng)下的面積歸一法結(jié)果，確認(rèn)百分含量最高的雜質(zhì)為主雜質(zhì)；

22、利用所述2008-2022shimadzu?corporation?labsolutions軟件/類似軟件，分析檢測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的主峰的各項(xiàng)參數(shù)，包括最小峰純度相似度、最小峰純度閥值、所述主峰與相鄰峰的分離度，確認(rèn)所述主峰中是否含有沒有分開的雜質(zhì)成分。

23、本發(fā)明提供了一種齊拉西酮合成用中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的檢測(cè)方法，選用一定比例的乙腈和含三乙胺水溶液作為流動(dòng)相，協(xié)同進(jìn)行程序梯度洗脫，提高分離度和分析靈敏度；采用二極管陣列檢測(cè)器，使用其所帶2008-2022shimadzucorporation?labsolutions軟件/類似軟件確認(rèn)主產(chǎn)物3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽中主雜質(zhì)的相對(duì)定量，且本發(fā)明提供的方法，分析時(shí)間短、分析操作簡(jiǎn)單且具有較好的重復(fù)性與適應(yīng)性；本發(fā)明提供的檢測(cè)方法，可用于控制合成齊拉西酮的中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的主含量和雜質(zhì)含量水平，將大大減少合成的齊拉西酮產(chǎn)物提純的后處理成本，意義重大。

技術(shù)特征：

1.一種齊拉西酮合成用中間體3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的檢測(cè)方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的檢測(cè)波長(zhǎng)為315～317nm。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析所用色譜柱中填充劑為八烷基硅烷鍵合硅膠，所述填充劑的粒度為5μm；所述色譜柱的規(guī)格為4.6mm×150mm。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的柱溫為30～40℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的進(jìn)樣器溫度為室溫。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的流動(dòng)相流速為0.8～1.0ml/min。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述高效液相色譜分析的進(jìn)樣量為10～20μl。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽的溶液的配制方法包括：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述乙腈和水的體積比為(40～60)：(40～60)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的檢測(cè)方法，其特征在于，所述檢測(cè)得到待測(cè)3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑鹽酸鹽中主雜質(zhì)的相對(duì)定量的方法，包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種齊拉西酮合成用中間體3?(1?哌嗪基)?1,2?苯并異噻唑鹽酸鹽的檢測(cè)方法，屬于藥品質(zhì)量分析檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明選用一定比例的乙腈和含三乙胺水溶液作為流動(dòng)相，協(xié)同進(jìn)行程序梯度洗脫，提高分離度和分析靈敏度；采用二極管陣列檢測(cè)器，使用其所帶2008?2022Shimadzu?Corporation?LabSolutions軟件/類似軟件確認(rèn)主產(chǎn)物3?(1?哌嗪基)?1,2?苯并異噻唑鹽酸鹽中主雜質(zhì)的相對(duì)定量，且本發(fā)明提供的方法，分析時(shí)間短、分析操作簡(jiǎn)單且具有較好的重復(fù)性與適應(yīng)性。

技術(shù)研發(fā)人員：陳陸武,李雪平,段正康,陳彥達(dá)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江西開元生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5