本申請(qǐng)涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種ripk1?o-glcnac糖基化抑制劑在制備增強(qiáng)腎細(xì)胞癌舒尼替尼敏感性藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、在過(guò)去二十年中，腎細(xì)胞癌(rcc)是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率不斷上升。透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccrcc)是最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，約占rcc病例的75％。盡管腎細(xì)胞癌的早期診斷已經(jīng)取得了進(jìn)展，但約30％的腎細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，約30％的局限性和局部晚期腎細(xì)胞癌患者在接受手術(shù)治療后發(fā)展為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(mrcc)。

2、酪氨酸激酶抑制劑(tkis)是治療mrcc有前景的藥物，其大大延長(zhǎng)了患者的生存期。然而，大多數(shù)mrcc患者在經(jīng)過(guò)6-11月的治療后，對(duì)舒尼替尼產(chǎn)生了耐藥性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請(qǐng)實(shí)施例提供一種ripk1?o-glcnac糖基化抑制劑在制備增強(qiáng)腎細(xì)胞癌舒尼替尼敏感性藥物中的應(yīng)用，以解決相關(guān)技術(shù)存在的問(wèn)題，技術(shù)方案如下：

2、第一方面，本申請(qǐng)實(shí)施例提供了一種檢測(cè)生物標(biāo)記物ripk1的o-glcnac糖基化水平的試劑在制備預(yù)測(cè)腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼耐藥性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

3、在一種實(shí)施方式中，檢測(cè)生物標(biāo)記物ripk1中ser331、ser440或ser669的一個(gè)或兩個(gè)以上的o-glcnac糖基化水平。

4、第二方面，本申請(qǐng)實(shí)施例提供了一種ripk1?o-glcnac糖基化抑制劑在制備增強(qiáng)腎細(xì)胞癌舒尼替尼敏感性藥物中的應(yīng)用。

5、在一種實(shí)施方式中，所述抑制劑抑制ripk1中ser331、ser440或ser669的一個(gè)或兩個(gè)以上發(fā)生o-glcnac糖基化。

6、在一種實(shí)施方式中，所述抑制劑直接抑制ripk1的o-glcnac糖基化；

7、和/或；

8、通過(guò)抑制o-glcna轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生或表達(dá)抑制ripk1的o-glcnac糖基化。

9、在一種實(shí)施方式中，所述抑制劑為osmi-1和/或干擾o-glcnac轉(zhuǎn)移酶的慢病毒載體。

10、在一種實(shí)施方式中，所述干擾o-glcnac轉(zhuǎn)移酶的慢病毒載體的序列為5’-ggagacaagagccagacaata-3’。

11、第三方面，本申請(qǐng)實(shí)施例提供了一種治療腎細(xì)胞癌的藥物組合物，其特征在于，包括舒尼替尼和上述任一所述的抑制劑。

12、在一種實(shí)施方式中，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或藥學(xué)上可接受的輔料。

13、在一種實(shí)施方式中，所述藥物的劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、混懸劑、注射劑、粉針劑、滴丸、緩釋劑、控釋劑或靶向制劑。

14、上述技術(shù)方案中的優(yōu)點(diǎn)或有益效果至少包括：

15、1、本申請(qǐng)針對(duì)腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼的耐藥性進(jìn)行了特異性的研究，發(fā)現(xiàn)受體相互作用絲氨酸蘇氨酸激酶1(ripk1)o-glcnac糖基化特別是第331位、440位和669位絲氨酸的o-glcnac糖基化降低了腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼的敏感性。本申請(qǐng)中發(fā)現(xiàn)舒尼替尼耐藥患者中總o-glcnac糖基化水平顯著上調(diào)，并且通過(guò)抑制ripk1的o-glcnac糖基化或者敲低o-glcnac轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，增加了腎細(xì)胞癌對(duì)于舒尼替尼的敏感性。因此ripk1的o-glcnac糖基化水平能夠作為生物標(biāo)記物，用于預(yù)測(cè)rcc對(duì)于舒尼替尼的敏感性，從而為臨床rcc治療方案的選擇提供參考。

16、2、本申請(qǐng)治療腎細(xì)胞癌的藥物組合物，通過(guò)ripk1?o-glcnac糖基化抑制劑來(lái)降低ripk1?o-glcnac糖基化水平，特別是降低第331位、440位和669位絲氨酸的oo-glcnac糖基化，從而增加rcc對(duì)于舒尼替尼的敏感性，提高舒尼替尼的治療效果。

17、上述概述僅僅是為了說(shuō)明書(shū)的目的，并不意圖以任何方式進(jìn)行限制。除上述描述的示意性的方面、實(shí)施方式和特征之外，通過(guò)參考附圖和以下的詳細(xì)描述，本申請(qǐng)進(jìn)一步的方面、實(shí)施方式和特征將會(huì)是容易明白的。

技術(shù)特征：

1.檢測(cè)生物標(biāo)記物ripk1的o-glcnac糖基化水平的試劑在制備預(yù)測(cè)腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼耐藥性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，檢測(cè)生物標(biāo)記物ripk1中ser331、ser440或ser669的一個(gè)或兩個(gè)以上的o-glcnac糖基化水平。

3.ripk1?o-glcnac糖基化抑制劑在制備增強(qiáng)舒尼替尼腎細(xì)胞癌敏感性藥物中的應(yīng)用。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制劑抑制ripk1中ser331、ser440或ser669的一個(gè)或兩個(gè)以上發(fā)生o-glcnac糖基化。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制劑直接抑制ripk1的o-glcnac糖基化；

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抑制劑為osmi-1和/或干擾o-glcnac轉(zhuǎn)移酶的慢病毒載體。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述干擾o-glcna轉(zhuǎn)移酶的慢病毒載體的序列為5’-ggagacaagagccagacaata-3’。

8.一種治療腎細(xì)胞癌的藥物組合物，其特征在于，包括舒尼替尼和權(quán)利要求3-7任一項(xiàng)所述的抑制劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種治療腎細(xì)胞癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或藥學(xué)上可接受的輔料。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種治療腎細(xì)胞癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物的劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、顆粒劑、混懸劑、注射劑、粉針劑、滴丸、緩釋劑、控釋劑或靶向制劑。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)?zhí)岢鲆环NRIPK1O?GlcNAc糖基化抑制劑在制備增強(qiáng)舒尼替尼腎細(xì)胞癌敏感性藥物中的應(yīng)用，本申請(qǐng)發(fā)現(xiàn)RIPK1O?GlcNAc糖基化特別是第331位、440位和669位絲氨酸的O?GlcNAc糖基化降低了腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼的敏感性。因此通過(guò)抑制RIPK1O?GlcNAc糖基化或者敲低O?GlcNAc轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，增加腎細(xì)胞癌對(duì)舒尼替尼的敏感性。因此RIPK1的O?GlcNAc糖基化水平能夠作為生物標(biāo)記物，用于預(yù)測(cè)腎細(xì)胞癌對(duì)于舒尼替尼的敏感性；通過(guò)RIPK1O?GlcNAc糖基化抑制劑來(lái)降低RIPK1O?GlcNAc糖基化水平，特別是降低第331位、440位和669位絲氨酸的O?GlcNAc糖基化，從而增加腎細(xì)胞癌對(duì)于舒尼替尼的敏感性，提高舒尼替尼的治療效果。

技術(shù)研發(fā)人員：鄭灶松,曾祥柏,朱元超,譚萬(wàn)龍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/5