一種基于ct影像及生物標(biāo)志物譜針對(duì)中國(guó)城市人口肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及生物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種基于CT影像及生物標(biāo)志物譜針對(duì)中 國(guó)城市人口肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。
【背景技術(shù)】
[0002] 肺癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的、且是致死率最局的癌癥。在我國(guó)肺癌發(fā)病率和死亡率 均居各惡性腫瘤之首。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際腫瘤研究所（The International Agency for Research on Cancer, IARC)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)2008年肺癌發(fā)病率為35/10萬(wàn)人，并且該機(jī)構(gòu)估 計(jì)至2025年，我國(guó)將每年新增肺癌100萬(wàn)例。根據(jù)衛(wèi)生部2010年衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒，截止2009年， 全國(guó)肺癌死亡率為30.83/10萬(wàn)人，高于第二高死亡率的肝癌逾4/10萬(wàn)人。盡管肺癌的5年生 存率只有15%，但占16%的早期診斷為肺癌的患者其5年生存率可達(dá)到49%，可見(jiàn)早期診斷 是提高肺癌患者生存率的重要因素。
[0003] 肺結(jié)節(jié)是肺癌的一種影像學(xué)上的早期征象，但不是所有的肺結(jié)節(jié)都會(huì)最終發(fā)展為 肺癌。隨著城市人口的日益增多，環(huán)境污染的日益加重，肺癌在城市人口的發(fā)病率顯著高于 農(nóng)村人口。隨著在高危人群中通過(guò)低劑量CT篩查進(jìn)行肺癌的大規(guī)模篩查，越來(lái)越多的早期 肺癌患者在處于肺結(jié)節(jié)階段被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并顯著減少了因肺癌所致的死亡率。CT影像技術(shù) 在肺癌高危人群中篩查肺癌具有高敏感性，但特異性相對(duì)局限，即篩查出的大多數(shù)結(jié)節(jié)可 能為良性結(jié)節(jié)，不僅增加了社會(huì)篩查肺癌的經(jīng)濟(jì)支出，同時(shí)也增加了患者屯、理的負(fù)擔(dān)。通過(guò) 聯(lián)合生物標(biāo)志物譜的高特異性的特點(diǎn)，可W彌補(bǔ)CT篩查肺癌的局限性，同時(shí)具有較高的敏 感性。目前國(guó)際上已發(fā)明了針對(duì)歐美人群的肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，而針對(duì)中國(guó)人群的 肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)模型尚未見(jiàn)有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種基于CT影像及生物標(biāo)志物譜針 對(duì)中國(guó)城市人口肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。
[0005] 本發(fā)明的再一的目的是，提供如上所述肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的用途。
[0006] 本發(fā)明的另一的目的是，提供一種基于CT影像及生物標(biāo)志物譜針對(duì)中國(guó)城市人口 肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)試劑盒。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[000引一種基于CT影像及生物標(biāo)志物譜針對(duì)中國(guó)城市人口肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 模型，包括測(cè)定W下四種生物標(biāo)志物血清蛋白譜表達(dá)量的試劑：胃泌素釋放前膚、癌胚抗 原、細(xì)胞角蛋白19的片段和鱗狀細(xì)胞癌抗原。
[0009]優(yōu)選地，所述肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型由生物標(biāo)志物及其酶標(biāo)抗體，pH值為9.6的碳酸鹽 緩沖液，抑值為7.4的憐酸鹽緩沖液，血清蛋白稀釋液，終止液，四甲基聯(lián)苯胺底物溶液，正 常人血清和陽(yáng)性對(duì)照血清組成；其中，所述的生物標(biāo)志物為包括胃泌素釋放前膚、癌胚抗 原、細(xì)胞角蛋白19的片段和鱗狀細(xì)胞癌抗原，并和其它臨床指標(biāo)組合。
[0010] 優(yōu)選地，所述pH值為9.6的碳酸鹽緩沖液為將1.59克碳酸鋼和2.93克碳酸氨鋼加 至IL蒸饋水中而得。
[0011] 優(yōu)選地，所述FiH值為7.4的憐酸鹽緩沖液為將0.2克憐酸二氨、2.9克十二水合憐酸 氨二鋼、8.0克氯化鋼、0.2克氯化鐘、0.5mL吐溫-20加至IL蒸饋水中而得。
[0012] 優(yōu)選地，所述的血清蛋白稀釋液為0.1克牛血清、羊血清或兔血清蛋白加至IOOmL pH值為7.4的憐酸鹽緩沖液而得。
[0013] 優(yōu)選地，所述的終止液為2M硫酸溶液。
[0014] 優(yōu)選地，所述的四甲基聯(lián)苯胺底物溶液為0.5mL濃度為2mg/mL的四甲基聯(lián)苯胺的 無(wú)水乙醇溶液，IOmL pH值為5.0的底物緩沖液與32化濃度為0.75vol %的過(guò)氧化氨水溶液 混合而得；
[0015] 其中，所述pH值為5.0的底物緩沖液為含0.2M憐酸氨二鋼和0.1 M巧樣酸的蒸饋水 溶液。
[0016] 所述的預(yù)測(cè)模型還包括記載有如下評(píng)判方法的載體：
[0017] 惡性風(fēng)險(xiǎn)概率= e^/(l+ex)
[001 引其中，X = -5.6017+(0.0264 X 年齡）+ (8.8539 X 吸煙）+ (0.1859 X 結(jié)節(jié)直徑）+ (3.1865 X 毛刺征）+ (-8.7109 X 性別）+ (-0.0 OOOl XPr0GRP) + (0.0057 X SCC-Ag) + (0.1686 X CYFRA21-1) + (-0.00311X CEA)；
[0019] 既往有吸煙史，吸煙=I，既往無(wú)吸煙史，吸煙=0;有毛刺征，毛刺征=1，無(wú)毛刺 征，毛刺=0;性別為男性，性別=1，性別為女性，性別=0。
[0020] 結(jié)節(jié)直徑(mm)、毛刺征根據(jù)CT影像學(xué)分析獲得。
[0021] 當(dāng)惡性風(fēng)險(xiǎn)概率< 0.22時(shí)，為低危；當(dāng)惡性風(fēng)險(xiǎn)概率〉0.22且< 0.94時(shí)為中危；而 當(dāng)惡性概率〉〇. 94時(shí)，為高危。
[0022] 為實(shí)現(xiàn)上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0023] 如上所述的預(yù)測(cè)模型在制備肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)試劑盒中的應(yīng)用。
[0024] 優(yōu)選地，所述風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)檢測(cè)針對(duì)的是中國(guó)城市人口。
[0025] 為實(shí)現(xiàn)上述第=個(gè)目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
[0026] -種基于CT影像及生物標(biāo)志物譜針對(duì)中國(guó)城市人口肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 試劑盒，由生物標(biāo)志物及其酶標(biāo)抗體，pH值為9.6的碳酸鹽緩沖液，pH值為7.4的憐酸鹽緩沖 液，血清蛋白稀釋液，終止液，四甲基聯(lián)苯胺底物溶液，正常人血清和陽(yáng)性對(duì)照血清組成;所 述生物標(biāo)志物為胃泌素釋放前膚、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19的片段和鱗狀細(xì)胞癌抗原。
[0027] 所述試劑盒還包括記載有如下模型和評(píng)判方法的載體：
[002引惡性風(fēng)險(xiǎn)概率= e^(l+ex)
[0029] 其中，X = -5.6017+(0.0264 X 年齡）+ (8.8539 X 吸煙）+ (0.1859 X 結(jié)節(jié)直徑）+ (3.1865 X 毛刺征）+ (-8.7109 X 性別）+ (-0.0 OOOl XPr〇GRP) + (0.0057 X SCC-Ag) + (0.1686 X CYFRA21-1) + (-0.00311X CEA)；
[0030] 既往有吸煙史，吸煙=I，既往無(wú)吸煙史，吸煙=0;有毛刺征，毛刺征=1，無(wú)毛刺 征，毛刺=0;性別為男性，性別=1，性別為女性，性別=0。
[0031] 結(jié)節(jié)直徑(mm)、毛刺征根據(jù)CT影像學(xué)分析獲得。
[0032] 當(dāng)惡性風(fēng)險(xiǎn)概率< 0.22時(shí)，為低危；當(dāng)惡性風(fēng)險(xiǎn)概率〉0.22且< 0.94時(shí)為中危；而 當(dāng)惡性概率〉〇. 94時(shí)，為高危。
[0033] 優(yōu)選地，所述pH值為9.6的碳酸鹽緩沖液為將1.59克碳酸鋼和2.93克碳酸氨鋼加 至IL蒸饋水中而得;所述pH值為7.4的憐酸鹽緩沖液為將0.2克憐酸二氨鐘、2.9克十二水合 憐酸氨二鋼、8.0克氯化鋼、0.2克氯化鐘、0.5mL吐溫-20加至IL蒸饋水中而得;所述的血清 蛋白稀釋液為0.1克牛血清、羊血清或兔血清蛋白加至IOOmL pH值為7.4的憐酸鹽緩沖液而 得;所述的終止液為2M硫酸溶液;所述的四甲基聯(lián)苯胺底物溶液為0.5mL濃度為2mg/血的四 甲基聯(lián)苯胺的無(wú)水乙醇溶液，IOmL抑值為5.0的底物緩沖液與32化濃度為0.75vol %的過(guò) 氧化氨水溶液混合而得，所述pH值為5.0的底物緩沖液為含0.2M憐酸氨二鋼和0.1 M巧樣酸 的蒸饋水溶液。
[0034] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：
[0035] 1、本發(fā)明首次提出包括胃泌素釋放前膚、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19的片段和鱗狀 細(xì)胞癌抗原在內(nèi)的4種生物標(biāo)志物與CT影像學(xué)參數(shù)和其它臨床指標(biāo)組合可成為肺癌篩查的 主要指標(biāo)。
[0036] 2、包括胃泌素釋放前膚、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19的片段和鱗狀細(xì)胞癌抗原在內(nèi) 的4種生物標(biāo)志物與CT影像學(xué)參數(shù)和其它臨床指標(biāo)組合作為預(yù)測(cè)指標(biāo)較目前用于篩查肺癌 的低劑量胸部CT指標(biāo)及其它臨床指標(biāo)更為客觀，而且測(cè)定此類生物標(biāo)志物表達(dá)水平簡(jiǎn)單、 易行、可靠。
【附圖說(shuō)明】
[0037] 附圖1為基于CT影像及生物標(biāo)志物譜對(duì)高危人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲線。
[0038] 附圖2為L(zhǎng)CBP與美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(ACCP)對(duì)高危人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型ROC曲 線比較。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā) 明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可W對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，運(yùn)些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限 定的范圍。
[0040] 實(shí)施例1
[0041] -種基于CT影像及生物標(biāo)志物譜針對(duì)中國(guó)城市人口肺結(jié)節(jié)人群的肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè) 模型，由生物標(biāo)志物及其酶標(biāo)抗體，pH值為9.6的碳酸鹽緩沖液，pH值為7.4的憐酸鹽緩沖 液，血清蛋白稀釋液，終止液，四甲基聯(lián)苯胺底物溶液，正常人血清和陽(yáng)性對(duì)照血清組成；
[0042] 所述的生物標(biāo)志物為包括胃泌素釋放前膚、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19的片段和鱗 狀細(xì)胞癌抗原。
[0043] 所述pH值為9.6的碳酸鹽緩沖液為將1.59克碳酸鋼和2.93克碳酸氨鋼加至IL蒸饋 水中而得。所述pH值為7.4的憐酸鹽緩沖液為將0.2克憐酸二氨鐘、2.9克十二水合憐酸氨二 鋼、8.0克氯化鋼、0.2克氯化鐘、0.5mL吐溫-20加至IL蒸饋水中而得。所述的血清蛋白稀釋 液為0.1克牛血清、羊血清或兔血清蛋白加至IOOmL pH值為7.4的憐酸鹽緩沖液而得。所述 的終止液為2M硫酸溶液。所述的四甲基聯(lián)苯胺底物溶液為0.5mL濃度為2mg/mL的四甲基聯(lián) 苯胺