專利名稱：一種藥物增效組合預測方法及實驗驗證的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增效藥物組合預測方法，并通過生物實驗得到抗真菌增效藥物組合七組。
背景技術(shù)：
長期以來，藥物組合已經(jīng)被廣泛應用于生物醫(yī)學領(lǐng)域，尤其是癌癥和艾滋病的治療(Chou，2006 ;Chou，2008 ;Lee et al.，2007)。藥物組合的歷史可以追溯到大約1900年前的黃帝內(nèi)經(jīng)。最近一百年，藥物組合研究取得很大的進展，標志性工作包括Loewe的可加性方程(Loewe and Muischnek，1擬6)、中值-藥效方程(Chou，1976，1977)、組合指數(shù)方程 (Chou and Talalay, 1983,1984)等。大量研究表明擁有單一靶點的單一藥物往往比同時調(diào)節(jié)多個靶點的組合藥物藥效要差(BiaVatti，2009)。在過去十多年中，醫(yī)學研究已經(jīng)從傳統(tǒng)的單一靶點單一藥物模式轉(zhuǎn)向多靶點組合藥物研究(BiaVatti，2009)。藥物組合研究對于藥物研發(fā)和人類醫(yī)療改善具有重大意義(Fitzgerald et al. ,2006 ；Keith et al. ,2005 ； Yeh and Kishony，2007)。之所以使用藥物組合，是因為它具有以下一些優(yōu)點1)組合藥物可以同時針對多個靶點、多個人群、多種疾病(Chou，2006 ； Zimmermann et al. ,2007)；2)增效藥物組合可以在維持藥量不變的情況下提高藥效(Chou，2006)；3)增效藥物組合可以在維持藥效不變的情況下降低藥量，因此降低藥物毒性對人體的傷害(Chou，2006)；4)組合藥物可以延遲抗藥性的形成(Biavatti et al.，2009 ；Chou, 2006 ； Fitzgerald et al. , 2006 ；Levy and Marshall, 2004 ；Zimmermann et al.，2007)。到目前為止的大部分報道中，前人的工作大多集中于對單個藥物和組合藥物進行實驗，從而定量的測量藥量-藥效曲線；基于藥量-藥效曲線，提出模型來判斷一個給定的藥物組合是否具有增效作用。傳統(tǒng)的藥物組合預測方法都是通過尋找可以治病的藥物，進而在這些藥物組成的集合中尋找增效藥物組合。如果有1000種藥物，只考慮兩兩組合，那便有1000*(1000-1)/2 = 495，000種組合。由此可知，即使是利用高通量實驗技術(shù)尋找增效藥物組合，依然需要進行大量的實驗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物增效組合預測方法，利用已有的數(shù)據(jù)庫和文獻中的信息去預測潛在的增效藥物組合。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的藥物增效組合預測方法，其主要過程包括1)收集已知的增效藥物組合以及藥物的化學結(jié)構(gòu)信息和靶點信息2)提出三種方式衡量兩個藥物之間的類似性藥物的化學結(jié)構(gòu)類似性、藥物的靶點類似性和藥物的增效類似性，并結(jié)合三種類似性給出結(jié)合的藥物類似性定義3)利用新建立的基于網(wǎng)絡(luò)的拉普拉斯正則化最小二乘增效藥物組合預測方法，預測潛在的增效藥物組合，并做生物實驗對其進行驗證。所述的增效藥物組合預測方法，其中，衡量兩個藥物之間的類似性是基于藥物的化學結(jié)構(gòu)類似性、藥物的靶點類似性和藥物的增效類似性三者的結(jié)合。所述的增效藥物組合預測方法，其中，藥物類似性矩陣包括主藥-主藥和輔藥-輔藥的化學結(jié)構(gòu)類似性矩陣、主藥-主藥和輔藥-輔藥靶點類似性矩陣以及主藥-主藥和輔藥-輔藥的增效類似性矩陣。所述的增效藥物組合預測方法，其中，基于網(wǎng)絡(luò)的拉普拉斯正則化最小二乘增效藥物組合預測方法需要先對藥物類似性矩陣進行正則化。所述的抗真菌增效藥物組合實驗結(jié)果，得到七組新的抗真菌增效藥物組合，可以降低藥量提高藥效。本發(fā)明能夠克服傳統(tǒng)的藥物組合預測方法中存在的問題，大量減少實驗的數(shù)目、 時間和成本，有效的引導藥物學實驗。根據(jù)該預測方法，得到增效藥物組合七組。


圖1是本發(fā)明的棋盤法藥物組合篩選分布圖。
具體實施例方式本發(fā)明的提出是基于下述考慮1)預測潛在的藥物增效作用組合的需求是迫切的；2)預測可以降低實驗數(shù)目，從而減少實驗所花費的時間和經(jīng)濟成本；3)預測可以有效的引導藥物學實驗；4)預則可以促進對藥物學機理的理解?？紤]到現(xiàn)在抗生素濫用嚴重，抗生素新藥開發(fā)困難的狀況，本發(fā)明提出建立新的數(shù)學方法預測增效的抗真菌藥物組合。首先收集已知的增效抗真菌藥物組合以及它們的化學結(jié)構(gòu)信息和靶點信息。其次，通過多個角度去衡量兩個藥物之間的類似性，除了已知的化學結(jié)構(gòu)類似性，本發(fā)明又建立了藥物的靶點類似性矩陣和藥物的增效類似性矩陣。主藥-主藥和輔藥-輔藥的化學結(jié)構(gòu)類似性矩陣分別定義為思和衫。建立藥物靶點類似性測度的基本規(guī)律是如果兩個藥物具有越多的共同靶點，則這兩個藥物越類似。主藥-主藥和輔藥-輔藥靶點類似性矩陣分別定義為^“和衫，它們的第i行第j列的元素為藥物i 與藥物j共同的靶點數(shù)目。建立藥物增效類似性測度的基本規(guī)律是如果有越多的共同藥物與給定的兩個藥物產(chǎn)生增效作用，則這兩個藥物越類似。主藥-主藥和輔藥-輔藥的增效類似性矩陣分別定義為對和衫，它們的第i行第j列的元素為與藥物i與藥物j共同產(chǎn)生增效作用的藥物數(shù)目。藥物的靶點類似性矩陣和增效類似性矩陣必須進行正則化， 例如針對主藥-主藥的藥物靶點類似性矩陣劣’，本發(fā)明定義一個對角矩陣，使得它的對角線上的第i個元素為^1的第i行元素之和。令正則化的主藥-主藥靶點類似性矩陣為 Spt ‘ = (Dpt )-v2Spt (Dpt )-"2，這樣產(chǎn)生一個對稱矩陣，使得容'(/, j) = Spt (/, j)/ppT{iJ)DpT{jJ) ο 對于其他三個矩陣，可以進行類似的操作，得到輔藥-輔藥的正則化靶點類似性矩陣對'、主藥-主藥的正則化增效類似性矩陣《’和輔藥-輔藥的正則化增效類似性矩陣衫’。于是本發(fā)明建立了新的結(jié)合的藥物類似性評估測度，因此主藥和輔藥的類似性測度可以分別定義如下主藥類似性測度
權(quán)利要求
1.一種全新的增效藥物組合預測方法，其主要過程包括1)收集已知的增效藥物組合以及藥物的化學結(jié)構(gòu)信息和靶點信息2)提出三種方式衡量兩個藥物之間的類似性藥物的化學結(jié)構(gòu)類似性、藥物的靶點類似性和藥物的增效類似性，并結(jié)合三種類似性給出結(jié)合的藥物類似性定義3)利用新建立的基于網(wǎng)絡(luò)的拉普拉斯正則化最小二乘增效藥物組合預測方法，預測潛在的增效藥物組合，并做生物實驗對其進行驗證。
2.應用該預測方法，對于抗真菌增效藥物組合進行了預測，得到潛在的增效抗真菌藥物組合十四組，其中七組得到藥物學實驗的有力驗證。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的增效藥物組合預測方法，其中，衡量兩個藥物之間的類似性是基于藥物的化學結(jié)構(gòu)類似性、藥物的靶點類似性和藥物的增效類似性三者的結(jié)合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的增效藥物組合預測方法，其中，藥物類似性矩陣包括主藥-主藥和輔藥-輔藥的化學結(jié)構(gòu)類似性矩陣、主藥-主藥和輔藥-輔藥靶點類似性矩陣以及主藥-主藥和輔藥-輔藥的增效類似性矩陣。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的增效藥物組合預測方法，其中，基于網(wǎng)絡(luò)的拉普拉斯正則化最小二乘增效藥物組合預測方法需要先對藥物類似性矩陣進行正則化。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗真菌增效藥物組合實驗結(jié)果，得到七組新的抗真菌增效藥物組合，可以降低藥量提高藥效。
全文摘要
一種增效藥物組合預測的新方法，其主要過程包括1)收集已知的增效藥物組合以及藥物的化學結(jié)構(gòu)信息和靶點信息；2)提出三種方式衡量兩個藥物之間的類似性藥物的化學結(jié)構(gòu)類似性、藥物的靶點類似性和藥物的增效類似性，并結(jié)合三種類似性給出結(jié)合的藥物類似性定義；3)利用新建立的基于網(wǎng)絡(luò)的拉普拉斯正則化最小二乘增效藥物組合預測方法，預測潛在的增效藥物組合，并做生物實驗對其進行驗證。本發(fā)明能夠克服傳統(tǒng)的藥物組合預測方法中存在的問題，大量減少實驗的數(shù)目、時間和經(jīng)濟成本，有效的引導藥物學實驗。應用該預測方法，對于抗真菌增效藥物組合進行了預測，得到潛在的增效抗真菌藥物組合十四組，其中七組得到藥物學實驗的有力驗證。
文檔編號G06F19/00GK102289573SQ201110210508
公開日2011年12月21日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者任彪, 劉明熹, 張立新, 王令新, 閆桂英, 陳興, 陳明 申請人:中國科學院微生物研究所, 中國科學院數(shù)學與系統(tǒng)科學研究院