一種基于三維定量構(gòu)效關(guān)系模型的一致性模型構(gòu)建方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及三維定量構(gòu)效關(guān)系模型的構(gòu)建方法，具體涉及以HIV-I抑制劑分子為 基礎(chǔ)的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型的建立及一致性模型構(gòu)建，屬于生物信息技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS，又稱為艾 滋病）在全球范圍內(nèi)廣泛傳播，威脅著人們的生命健康，因此迫切需要加強(qiáng)人類免疫缺陷 病毒（Human Immunodeficiency Virus,以下簡(jiǎn)稱HIV)的基礎(chǔ)生物學(xué)研宄、疫苗開發(fā)及抗 艾滋病抑制劑研宄。
[0003] -型人類免疫缺陷病毒（以下簡(jiǎn)稱HIV-1)屬于具有高度突變性的逆轉(zhuǎn)錄病毒， HIV感染宿主細(xì)胞是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括多個(gè)步驟：吸附、侵入、逆轉(zhuǎn)錄、整合、轉(zhuǎn)錄、翻 譯、成熟、組裝和釋放。目前治療艾滋病的藥物作用靶點(diǎn)的不同主要分為4大類：逆轉(zhuǎn)錄 酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑和進(jìn)入抑制劑。高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（High active antiretroviral treatment，HAART)方法，又稱雞尾酒療法，是臨床上應(yīng)用最廣同 時(shí)也是效果良好的方法。該療法以HIV-I病毒生命周期的多個(gè)階段為潛在靶點(diǎn)，采用至少 三種抗病毒藥物聯(lián)合使用，延緩耐藥性的產(chǎn)生，抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，在控制艾滋病的發(fā) 展和延長(zhǎng)患者生命方面取得了很好的成績(jī)。盡管雞尾酒療法在降低艾滋病死亡率方面取得 了的巨大成功，但是其長(zhǎng)期服用會(huì)造成嚴(yán)重的耐藥性和藥物累積，因此研宄具有新的作用 靶點(diǎn)和高效、低毒的抗艾滋新藥仍然很有必要。
[0004] 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-Aided Drug Design，以下簡(jiǎn)稱CADD)是一 種計(jì)算機(jī)輔助藥物研發(fā)的方法，三維定量構(gòu)效關(guān)系（3-Dimensional quantitative structure-activity relationship，以下簡(jiǎn)稱 3D-QSAR)方法是 CADD 方法之一。3D-QSAR 方法可以預(yù)測(cè)藥物分子和生物大分子之間的相互作用，估計(jì)抑制劑對(duì)受體分子的抑制作 用。比較分子場(chǎng)分析（Comparative molecular field analysis，以下簡(jiǎn)稱 CoMFA)方法、 比較相似因子分析（Comparative molecular similarity induces analysis,以下簡(jiǎn)稱 CoMSIA)方法及易位體比較分子場(chǎng)分析（以下簡(jiǎn)稱Topomer CoMFA)方法是三種應(yīng)用非常廣 泛的3D-QSAR方法。
[0005] CoMFA研宄這些化合物周圍作用勢(shì)場(chǎng)（靜電場(chǎng)，立體場(chǎng)，疏水場(chǎng)和氫鍵場(chǎng)）的分布 情況，將分子的勢(shì)場(chǎng)映射到網(wǎng)格點(diǎn)上，表示分子的周圍環(huán)境，在勢(shì)場(chǎng)基礎(chǔ)上比較化合物，再 選擇合適的勢(shì)場(chǎng)函數(shù)，運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析得到合理的數(shù)學(xué)模型。再根據(jù)所得到的模型，用以 定量地預(yù)測(cè)新化合物實(shí)體或其他化合物的活性。
[0006] CoMSIA方法是CoMFA方法的一個(gè)延伸。同樣需要選擇化合物的活性構(gòu)象，化合 物分子疊合，建立空間場(chǎng)及數(shù)據(jù)相關(guān)計(jì)算等過程。不同之處在于該方法在計(jì)算探針原子或 基團(tuán)與分子之間的相互作用時(shí)采用了與距離相關(guān)的高斯函數(shù)形式。CoMSIA主要計(jì)算五種 參數(shù)（立體場(chǎng)，靜電場(chǎng)，疏水場(chǎng)，氫鍵給體場(chǎng)（Hydrogen bend donor，HBD)和氫鍵受體場(chǎng) (Hydrogen bend acceptor，HBA))。CoMSIA引入這些參數(shù)使用依賴距離的高斯型函數(shù)進(jìn)行 計(jì)算得到更準(zhǔn)確的分子場(chǎng)信息。它的模型比CoMFA更穩(wěn)定，但往往卻由于涉及變量多使其 預(yù)測(cè)的結(jié)果比CoMFA差一些。因此在實(shí)際應(yīng)用中，往往將CoMFA和CoMSIA兩種方法同時(shí)采 用，使其模型互補(bǔ)，從而得到一個(gè)較為理想的結(jié)果。
[0007] Topomer CoMFA是一種基于化合物分子二維片段分析的3D-QSAR工具，Topomer相 當(dāng)于一個(gè)化合物分子片段，將整個(gè)化合物分子看作是可分割的若干片段的集合進(jìn)行研宄。 和CoMFA或者CoMSIA不同之處在于Topomer CoMFA在處理化合物時(shí)不需要客觀的排列而 使用自動(dòng)匹配的規(guī)則。與CoMFA、CoMSIA方法相比其優(yōu)勢(shì)在于由該模型建立的方法具有更 好的重復(fù)性。
[0008] -致性模型是由用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將基于相同描述符的、用不同方法建立的單個(gè) 模型（如：CoMFA、CoMSIA或Topomer CoMFA模型）組合在一起構(gòu)成的。由于基于相同的描 述符空間構(gòu)建的模型，無論其宏觀整體的性能如何，只要模型之間存在差異，其所包含的信 息就會(huì)不同，因此一致性模型所包括的信息量一定會(huì)多于單個(gè)模型。它和單個(gè)模型相比具 有很多優(yōu)點(diǎn)：比單個(gè)模型穩(wěn)定，能更加全面的描述整個(gè)數(shù)據(jù)集分子的特征，范化能力更強(qiáng)， 可以盡可能的減小結(jié)構(gòu)差異大的化合物對(duì)模型的影響，得到更多更全面的數(shù)據(jù)集整體分子 結(jié)構(gòu)信息，還能綜合描述化合物某一方面特性。一般而言基于不同模型對(duì)同組化合物的預(yù) 測(cè)精度存在一定的差異，而采用一致性模型可以提高模型對(duì)新化合物預(yù)測(cè)精度。
[0009] HIV抑制劑的3D-QSAR方法研宄目前已經(jīng)比較成熟，但建立一個(gè)應(yīng)用范圍廣、預(yù)測(cè) 準(zhǔn)確度高的模型仍需要解決一些關(guān)鍵的問題。首先，化合物分子的構(gòu)象無疑與其活性有著 重要的內(nèi)在聯(lián)系，而化合物分子的活性構(gòu)象一直沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很多文獻(xiàn)表明分子最低能 量構(gòu)象并非一定是藥物在體內(nèi)發(fā)揮藥效的構(gòu)象。其次，模型的構(gòu)建方法也會(huì)影響模型的預(yù) 測(cè)能力。應(yīng)用一致性模型建模的方法，可以改善現(xiàn)有模型的質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明針對(duì)HIV-I抑制劑的活性預(yù)測(cè)提供一種基于三維定量構(gòu)效關(guān)系模型的一 致性模型構(gòu)建方法。
[0011] 本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是：
[0012] 針對(duì)CoMFA、CoMSIA和Topomer CoMFA的單個(gè)模型不能包含化合物的全部信息且 單個(gè)模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度不高的問題，本發(fā)明所提出一致性模型以改進(jìn)模型的質(zhì)量，提高模 型預(yù)測(cè)能力及穩(wěn)定性。
[0013] 本發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0014] 本發(fā)明利用結(jié)構(gòu)相似的HIV-I抑制劑，利用3D-QSAR方法，建立基于HIV-I抑制劑 的CoMFA、CoMSIA及Topomer CoMFA模型，采用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法構(gòu)建一致性模型進(jìn)一步提高 3D-QSAR模型的質(zhì)量。
[0015] 定量構(gòu)效關(guān)系模型以及一致性模型的構(gòu)建與驗(yàn)證，包括如下步驟：
[0016] (1)選定HIV-I抑制劑化合物分子，在其中隨機(jī)選取訓(xùn)練集，余下的作為測(cè)試集。 訓(xùn)練集分子用來構(gòu)建模型，測(cè)試集用來評(píng)價(jià)所構(gòu)建模型的預(yù)測(cè)能力。
[0017] ⑵用SYBYL 8. 1構(gòu)建HIV-I抑制劑化合物的分子結(jié)構(gòu)，所有分子賦予 Gasteiger-HUckel電荷，使化合物的電荷處于中性狀態(tài)。選用與距離相關(guān)的Tripos力場(chǎng)， 采用耦合梯度算法進(jìn)行能量?jī)?yōu)化，能量梯度標(biāo)準(zhǔn)值為〇. OOlkcal/mol，最小化循環(huán)限制為 1000個(gè)步長(zhǎng)，得到HIV-I抑制劑化合物分子能量最低的三維構(gòu)象。選定活性最高的化合物 分子為模板，數(shù)據(jù)庫(kù)中的所有化合物以該模板為公共骨架進(jìn)行疊合。用小分子探針獲取疊 合后化合物周圍的力場(chǎng)信息；HIV-I抑制劑化合物分子的生物學(xué)活性指標(biāo)用半數(shù)有效濃度 的負(fù)對(duì)數(shù)值PlC50來表示；
[0018] (3)訓(xùn)練集化合物分子的力場(chǎng)信息及其對(duì)應(yīng)的生物活性數(shù)據(jù)進(jìn)行偏最小二乘回歸 法（Partial least square，以下簡(jiǎn)稱PLS)分析，獲得初級(jí)模型。依次構(gòu)建CoMFA、CoMSIA 和Topomer CoMFA模型。在CoMFA及CoMSIA模型中，在疊合好的化合物分子集周圍建立矩 形分子場(chǎng)的空間范圍。所述矩形分子場(chǎng)的空間范圍內(nèi)包含了全部化合物分子，并按照2.0Λ 的步長(zhǎng)被均勻劃分成矩形立體網(wǎng)格。在CoMFA中，分子場(chǎng)包括靜電場(chǎng)和立體場(chǎng)，采用sp3雜 化的C+離子來計(jì)算，選擇庫(kù)倫勢(shì)和Lennard-Jones 6-12勢(shì)作為分子場(chǎng)勢(shì)能函數(shù)，同時(shí)定義 靜電場(chǎng)與立體場(chǎng)能量的截?cái)嘀禐?0kcal/mol。CoMSIA模型構(gòu)建共引入了五種分子場(chǎng)（立 體場(chǎng)、靜電場(chǎng)、疏水場(chǎng)、氫鍵受體場(chǎng)和氫鍵給體場(chǎng)），采用原子半徑為1A，電荷為+1，原子半徑 為1A，疏水性為+1，氫鍵給體和受體強(qiáng)度為+1的探針。用COMSIA方法計(jì)算時(shí)，衰減因子α 設(shè)為默認(rèn)值0.3。用抽一法（Leave one out，以下簡(jiǎn)稱L00)獲得初級(jí)模型的訓(xùn)練集交叉驗(yàn) 證相關(guān)系數(shù)q2。據(jù)此確定最佳主成分?jǐn)?shù)，并進(jìn)行交叉驗(yàn)證分析。同時(shí)引入測(cè)試集化合物的 非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)r 2，q2和r2的數(shù)值越大，標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE)越小，代表模型的質(zhì)量越好。
[0019] (5)利用生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法構(gòu)建預(yù)測(cè)Hiv-I抑制劑活性的一致性模型：以訓(xùn)練集化 合物分子的實(shí)驗(yàn)值（半數(shù)有效濃度（Concentration for 50% of maximal inhibitory， IC5tl，單位：M)的負(fù)對(duì)數(shù)值（pIC5Q)，以下簡(jiǎn)稱pIC5Q)作為因變量，CoMFA、CoMSIA和Topomer CoMFA模型預(yù)測(cè)的測(cè)試集化合物的預(yù)測(cè)值作為自變量，應(yīng)用逐步線性回歸方法建立一致性 模型，得到一致性模型方程。