用于一次性袋的壁的含有接觸層、芯層和外層的多層膜的制作方法
【專利說明】用于一次性袋的壁的含有接觸層、芯層和外層的多層膜 發(fā)明領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于一次性袋的壁的多層膜，一次性袋可以用于制備、儲存或輸 送細胞培養(yǎng)基或細胞培養(yǎng)物，以及涉及制備這種多層膜的方法。
[0002] 本發(fā)明還涉及由所述多層膜制備的一次性袋及其生產方法。
[0003] 背景
[0004] -次性袋廣泛用于細胞培養(yǎng)領域中，例如用于一次性生物反應器或用于儲存或輸 送細胞流體，例如細胞培養(yǎng)基或細胞培養(yǎng)物。
[0005] 這些袋可以含有彼此密封的兩個大壁。一旦膨脹，它們具有有限的體積并且保持 較薄，因此它們通常稱為2D袋（D表示維度）。3D袋也是公知的，其含有兩個末端壁和一個 側壁，其能平面折疊或打開，彼此密封，其體積能達到3000升和甚至更大。這些3D袋描述 在文獻W000/04131中，或者由Sartorius公司以商品名FLEXEL? 3D銷售。
[0006] -次性袋的壁通常由多層膜組成，多層膜含有與填充此袋的介質接觸的接觸層， 阻隔層，以及與袋的外部環(huán)境接觸的外層，這三層彼此用粘結層（tielayer)相連。
[0007] 如果袋要用生物藥物產品填充，則接觸層應當由可以與此生物藥物產品接觸且不 會引起膜和生物藥物產品降解的材料制成。此外，其本身必須能密封。為此目的，此材料一 般選自聚烯烴，例如聚乙烯。
[0008] 阻隔層提供了對于通入氣體的阻隔作用，例如氧氣、二氧化碳，并且通常由乙烯乙 烯醇共聚物（EVOH)制備。
[0009] 外層貢獻了袋壁的機械強度。為此目的，其必須具有足夠的柔性以耐受高的機械 應力，但是不會過度拉伸以防止當填充產品時袋發(fā)生變形。
[0010] 在生物反應器領域中，各種體系主要在其攪拌模式方面不同，這可以涉及搖擺運 動、軌道運動或軸向運動。機械應力可以因此在各個體系之間十分不同。在液體運輸領域 中，機械應力也可以是非常高的。在這兩個領域中，不能耐受這些機械應力的膜可能導致產 品從袋泄漏出去。
[0011] 所以，需要能耐受各種機械應力的膜以用于寬范圍的用途，例如在生物反應器中， 不論攪拌模式如何，用于通過液/液或固/液攪拌制備溶液，用于在2D或3D袋中儲存或運 輸流體，能用于小體積或大體積。
[0012] 此外，在生物藥物領域中，一次性袋要在使用之前進行消毒。消毒一般通過Y-輻 照或通過環(huán)氧乙烷處理進行。所以，用于組成袋的各種膜中的材料應當能耐受Y-輻照或 環(huán)氧乙烷處理，且不會降低其物理性能。
[0013] 在其接觸膜由聚乙烯制成的袋的情況下，本專利申請的申請人發(fā)現當Y-輻照用 于消毒此袋時，在此袋中制備的細胞培養(yǎng)物的細胞生長將減慢，尤其是由于在細胞培養(yǎng)開 始時出現的延遲階段。
[0014] 在深入試驗之后，本專利申請的申請人還發(fā)現此延遲階段是部分地由于從接觸膜 釋放到培養(yǎng)基中的化合物，所述化合物是來自在袋經受Y-輻照期間所述接觸膜的抗氧化 劑降解。
[0015] 所以，還需要一種對于進一步通過Y-輻照進行消毒的培養(yǎng)基的細胞生長沒有影 響或僅有有限影響的膜。尤其是，需要能在進一步Y-輻照時不會釋放顯著量降解化合物 的膜，所述降解化合物能干擾細胞生長。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 本發(fā)明通過提供用于一次性袋的多層膜而滿足所有上述需要，其顯示突出的機械 性能，從而允許寬范圍的應用，并且其對于進一步通過Y_輻照進行消毒的培養(yǎng)基的細胞 生長沒有影響或僅有有限影響，從而特別適合用于制備、儲存或輸送細胞培養(yǎng)基。此外，本 發(fā)明的多層膜是由能根據所需結構容易組合的組分制備的。
[0018] 本發(fā)明的一個目的是一種用于生產袋的多層膜，所述多層膜含有：
[0019] -接觸層，
[0020] -芯層，
[0021] -外層，
[0022] 其中：
[0023] -接觸層和芯層是與第一粘結層整體制備的，
[0024] _外層和芯層是與第二粘結層整體制備的，
[0025] -接觸層含有（A)密度為0. 870-0. 9lOg/cm3的乙烯和a-烯烴的共聚物，其是單 獨的或者作為與（B)密度為0.910-0. 940g/cm3的聚烯烴的混合物，
[0026] -芯層含有（C'）具有乙烯含量為25-48摩爾％的耐撓裂性乙烯/乙烯醇共聚物， 或者（C)具有乙烯含量為25-48摩爾％的乙烯/乙烯醇共聚物和（D)離聚物（ionomer)酸 乙烯共聚物的混合物，
[0027] -外層含有（E)密度為0. 910-0. 940g/cm3的聚烯烴，其是單獨的或者作為與（F) 密度為〇. 870-0. 910g/cm3的乙烯和a-烯烴的共聚物的混合物，
[0028] _第一粘結層和第二粘結層彼此獨立地含有（G)用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烴共 聚物，其是單獨的或作為與（H)聚烯烴共聚物的混合物。
[0029] 在一個實施方案中，共聚物（A)是具有4-8個碳原子的塑性體聚烯烴，尤其是由使 用茂金屬催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0030] 在一個實施方案中，聚烯烴（B)是乙烯的均聚物，尤其是乙烯的低密度聚合物。
[0031] 在一個實施方案中，乙烯/乙烯醇共聚物（C)是耐撓裂性的。
[0032] 在一個實施方案中，共聚物（D)是乙烯離聚物的丙烯酸共聚物，其中羧基與鋅陽 離子締合。
[0033] 在一個實施方案中，聚烯烴（E)是乙烯與一種或多種具有4-8個碳原子的烯烴的 共聚物，尤其是乙烯和己烯的線性低密度共聚物。
[0034] 在一個實施方案中，共聚物（F)是具有4-8個碳原子的塑性體聚烯烴，尤其是由使 用茂金屬催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0035] 在一個實施方案中，共聚物（G)是用馬來酸酐接枝的乙烯的共聚物。
[0036] 在一個實施方案中，共聚物（H)是具有4-8個碳原子的塑性體聚烯烴，尤其是由使 用茂金屬催化劑的方法制備的乙烯和辛-1-烯的線性低密度共聚物。
[0037] 在一個實施方案中，接觸層含有（A)和（B)的混合物，其中質量比率（BV(A)是 小于或等于95/5,優(yōu)選在5/95至95/5的范圍內，更優(yōu)選在0. 2-5的范圍內，甚至更優(yōu)選在 0.2-2的范圍內。
[0038] 在一個實施方案中，芯層含有（C)具有乙烯含量為25-48摩爾％的乙烯/乙烯醇 共聚物和（D)離聚物酸乙烯共聚物的混合物，其中質量比率（CV(D)是在95/5至55/45的 范圍內，優(yōu)選在10-19的范圍內，更優(yōu)選在15-19的范圍內。
[0039] 在一個實施方案中，外層含有（E)和（F)的混合物，其中質量比率（EV(F)是大于 或等于5/95,優(yōu)選在5/95至100/0的范圍內，更優(yōu)選在1-5的范圍內，甚至更優(yōu)選在1-2. 5 的范圍內。
[0040] 在一個實施方案中，第一粘結層和第二粘結層彼此獨立地含有（G)和（H)的混合 物，其中質量比率OlV(G)是小于或等于95/5,優(yōu)選在5/95至95/5的范圍內，更優(yōu)選在 0. 2-5的范圍內，甚至更優(yōu)選在0. 2-2. 5的范圍內。
[0041] 在一個實施方案中，接觸層不含添加劑，或含有有限量、優(yōu)選小于0. 10重量％、更 優(yōu)選小于〇. 07重量％的添加劑，所述添加劑在Y-福照下能釋放會減慢或延遲細胞生長的 降解產物，所述添加劑例如是三（2, 4-二叔丁基苯基）亞磷酸酯。
[0042] 在一個實施方案中，本發(fā)明的多層膜還含有一個或多個處于膜的任何兩個層之間 的中間層。
[0043] 本發(fā)明的另一個目的是一種制備本發(fā)明多層膜的方法，包括流延共擠出接觸層、 第一粘結層、芯層、第二粘結層和外層。
[0044] 本發(fā)明的另一個目的是一次性袋，它的壁含有本發(fā)明的多層膜。
[0045] 本發(fā)明的另一個目的是一種生物反應器，其含有本發(fā)明的一次性袋。
[0046] 發(fā)明詳述
[0047] 除非另有說明，在本申請中的聚合物的密度是根據標準檢測方法ASTMD792-08檢 測的。
[0048] 根據本發(fā)明，術語"與…整體制備"表示兩層直接或間接地連接在一起，即通過一 個或多個中間層連接。所以，本發(fā)明的多層膜可以還含有位于上述膜的任何兩層之間的一 個或多個中間層。這些中間層可以含有選自以下的聚合物之一或它們的混合物：
[0049] -半結晶熱塑性聚烯烴，例如聚乙烯（PE)、聚丙烯（PP)、聚甲基戊烯（PMP)或聚 1-丁烯（PB-I);
[0050] -彈性體聚烯烴，例如聚異丁烯（PIB)、乙烯-丙烯共聚物（EPR或EPM)、或乙烯-丙 烯-二烯共聚物（EPDM);
[0051] -聚異丁烯（PIB);
[0052] -含有乙烯作為共聚單體的聚合物，例如：
[0053] -乙烯-乙酸乙烯酯共聚物（EVA);
[0054] -乙烯-丙烯酸酯共聚物，例如乙烯-丙烯酸甲酯共聚物（EMA)、乙烯-丙烯酸乙 酯共聚物（EEA);
[0055] _乙烯-丙烯酸酯-馬來酸酐共聚物（EEAMA);或
[0056] -乙烯-聚乙烯醇共聚物（EVOH)。
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