一種改善溶出度和穩(wěn)定性的鹽酸厄洛替尼片及其制備方法
【專利說(shuō)明】一種改善溶出度和穩(wěn)定性的鹽酸厄洛替尼片及其制備方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域：本發(fā)明涉及一種以鹽酸厄洛替尼為活性成分具有改善溶出度和 穩(wěn)定性的藥物組合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
[0002] (二）【背景技術(shù)】：鹽酸厄洛替尼是N-(3_乙炔苯基）_6, 7-雙（2-甲氧乙氧 基）-4-喹唑啉胺鹽酸鹽的INN命名。此化合物具有如下結(jié)構(gòu)：
[0003]
[0004] 鹽酸厄洛替尼是由0SI制藥、Genentech和瑞士羅氏公司共同開發(fā)的新型小分子 靶向抗腫瘤藥物。鹽酸厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR)/人表皮生長(zhǎng)因子受體1(也 稱為HER1)的酪氨酸激酶抑制劑，可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面，其已被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于至少一個(gè)化療方案失敗的局部晚期或 轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的二三線治療和胰腺癌的一線治療。鹽酸厄洛替尼用于頭頸部腫瘤、 結(jié)直腸癌、卵巢癌、肝癌（III期），乳腺癌、食管癌、腎癌、腦癌、膽管癌、鱗狀細(xì)胞癌（II期） 等治療的臨床研究正在進(jìn)行中。鹽酸厄洛替尼于2004年首次在美國(guó)上市，現(xiàn)已在全球30 多個(gè)國(guó)家上市。
[0005] 根據(jù)FDA對(duì)原研藥特羅凱;Tarcevau'審評(píng)文獻(xiàn)，依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS)， 判斷鹽酸厄洛替尼為低溶解度、高滲透性，即屬于BCS II類。專利CN100506803C中也對(duì)鹽 酸厄洛替尼的溶解度進(jìn)行了闡述。晶型A和晶型B在pH= 1的溶液中，20°C下平衡20分 鐘后，溶解度只有〇. 017%和0. 003%。所以，溶出是制劑體內(nèi)吸收的限速步驟。因此目前 需要改進(jìn)的技術(shù)問(wèn)題在于，提高藥物溶解度，從而提高藥物的生物利用度。
[0006] 因此，有必要提供一種適合工業(yè)化的，提高藥物溶解度，能改善藥物溶出速度和藥 物組合物穩(wěn)定性的固體口服片。
[0007](三）
【發(fā)明內(nèi)容】
：本發(fā)明的任務(wù)是提供一種處方成分少、輔料簡(jiǎn)單易得、易工業(yè)化、 溶出完全、質(zhì)量穩(wěn)定的鹽酸厄洛替尼片劑。
[0008] 專利CN103110597中對(duì)處方中添加HLB值在10~20間的表面活性劑，優(yōu)選為聚 氧乙烯氫化蓖麻油商品名為fK.ol丨iphor?RH40，但在本發(fā)明的具體試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該表面 活性劑與鹽酸厄洛替尼原料1:5比例共混后，在相對(duì)濕度為92. 5% RH條件下，會(huì)使鹽酸厄 洛替尼原料明顯吸濕，原因是聚氧乙烯氫化蓖麻油為粘稠液體或膏體，本身就具有吸濕性， 這一特點(diǎn)也會(huì)在制備工藝上增加混合均勻度的困難，進(jìn)而影響片重差異。
[0009] 專利CN103784411中采用了先制備鹽酸厄洛替尼原料與聚乙二醇的固體分散體， 在與藥用輔料填充劑、崩解劑混合后，加水濕法制粒。但在本發(fā)明的具體試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)鹽 酸厄洛替尼原料在顯著吸濕條件下含量下降明顯，故采用濕法制粒進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)會(huì)有較 大的挑戰(zhàn)。
[0010] 為此，在本發(fā)明中提供了一種鹽酸厄洛替尼片劑，該鹽酸厄洛替尼片劑包括片芯 和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下組分：鹽酸厄洛替尼20%~36%、填充劑50%~ 60 %、崩解劑5 %~10 %、表面活性劑0. 1 %~5 %、潤(rùn)滑劑0. 1 %~3 %、助流劑0. 1 %~ 3%、粘合劑適量；鹽酸厄洛替尼片劑中包衣按照包衣重量計(jì)算，包衣占總片劑重量成分比 為3% -4%，其余為片芯，包衣包括如下組分：水溶性包衣材料和包衣溶劑，其中水溶性包 衣材料選自聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；包衣溶劑選自水或乙醇中的一種或二種的組合物。 本發(fā)明還提供制備鹽酸厄洛替尼片劑的方法，根據(jù)鹽酸厄洛替尼藥物的性能，通過(guò)鹽酸厄 洛替尼打粉到合適的粒徑大小，將在合理的比例范圍內(nèi)采用強(qiáng)效崩解劑，同時(shí)聯(lián)合使用表 面活性劑和其它輔料使難溶性藥物鹽酸厄洛替尼溶出，該鹽酸厄洛替尼片劑中各種藥物成 分控制在該范圍內(nèi)，更有利于使用過(guò)程中活性鹽酸厄洛替尼成分溶出，進(jìn)而增加鹽酸厄洛 替尼的溶解度，提高其生物利用度。
[0011] 本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明的基礎(chǔ)上，根據(jù)合理的分析能夠得到粘合劑的合適 用量，在此不再贅述。
[0012] 優(yōu)選的，在本發(fā)明中使用的填充劑選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、硫酸鈣、磷 酸鈣、甘露醇或糊精中的一種或一種以上的組合物。
[0013] 在本發(fā)明中使用的崩解劑選自羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉 鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種或一種以上的組合物。
[0014] 在本發(fā)明中使用的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉或吐溫中的一種或二種的組 合物。
[0015] 在本發(fā)明中使用的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂或硬脂富馬酸鈉中的一種或二種的組合 物。
[0016] 在本發(fā)明中使用的助流劑選自微粉硅膠或滑石粉中的一種或二種的組合物。
[0017] 在本發(fā)明中使用的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的 一種或一種以上的組合物。
[0018] 在本發(fā)明的一種具體的實(shí)施方式中，上述鹽酸厄洛替尼片劑中包衣按照包衣重量 計(jì)算，包衣占總片劑重量成分比為3% -4%，其余為片芯，包衣包括如下組分：水溶性包衣 材料和包衣溶劑，其中水溶性包衣材料選自聚乙烯吡咯烷酮或歐巴代；包衣溶劑選自水或 乙醇中的一種或二種的組合物。
[0019] 本發(fā)明還提供一種上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法，步驟如下：
[0020] (1)將鹽酸厄洛替尼原料進(jìn)行微粉碎，控制其平均粒徑在5-10μm之間；
[0021] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼原料與總重量50~70%的填充劑及表面活性劑混合 均勻，再與總重量50~70%的崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量混合均勻，干法制粒；
[0022] (3)將上述顆粒整理后，加入剩余填充劑和剩余崩解劑，混合均勻，再與潤(rùn)滑劑及 助流劑混合均勻，壓片即得片芯；
[0023] (4)將片芯置包衣鍋內(nèi)，包衣、干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0024] 本發(fā)明所提供的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控、穩(wěn)定性 良好等優(yōu)點(diǎn)，其通過(guò)采用強(qiáng)效崩解劑，同時(shí)聯(lián)合使用表面活性劑等的組合，使難溶性藥物鹽 酸厄洛替尼溶出；在工藝中采用微粉化方式，增加鹽酸厄洛替尼的溶解度，提高其生物利用 度。通過(guò)處方及工藝的改進(jìn)，顯著提高了有效成分，難溶性藥物鹽酸厄洛替尼的溶出度，提 高了藥物的生物利用度，從而提高療效。
[0025] 上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法中填充劑，由第一填充劑和第二填充劑構(gòu)成， 第一填充劑占填充劑總重量的50~70% ;崩解劑由第一崩解劑和第二崩解劑構(gòu)成，第一崩 解劑占所述崩解劑中重量的50~70% ;此時(shí)，鹽酸厄洛替尼片劑的制備步驟包括：
[0026] (1)將鹽酸厄洛替尼進(jìn)行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20 ym之間，平均粒 徑在5-10 um之間；
[0027] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與第一填充劑（總重量50~70%的填充劑）及表面 活性劑混合均勻后，混合物再與第一崩解劑（總重量50~70%的崩解劑）混合均勻，加入 粘合劑適量混合均勾，干法制粒；
[0028] (3)將上述顆粒整理后，加入第二填充劑（剩余填充劑）和第二崩解劑（剩余崩解 劑），混合均勻，再與潤(rùn)滑劑及助流劑混合均勻，壓片即得片芯；
[0029] (4)將片芯置包衣鍋內(nèi)，包衣，干燥后即得鹽酸厄洛替尼片劑。
[0030] 本發(fā)明所提供的鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法通過(guò)采用兩種不同的填充劑以及 崩解劑內(nèi)外加法，提高了這種鹽酸厄洛替尼片劑的崩解速度，提高了其溶解度以及穩(wěn)定性。
[0031] 優(yōu)選的，上述片芯中：第一填充劑和第二填充劑分別選自乳糖、微晶纖維素、預(yù)交 化淀粉、硫酸鈣、磷酸鈣、甘露醇或糊精中的一種或一種以上的組合物；更優(yōu)選的，第一填充 劑選自乳糖、預(yù)交化淀粉中的一種；第二填充劑選自硫酸鈣、磷酸鈣、微晶纖維素、甘露醇或 糊精中的一種。
[0032] 優(yōu)選，上述第一崩解劑和第二崩解劑分別選自羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉、羧甲淀粉鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或低取代羥丙纖維素中的一種或一種以上 的組合物。
[0033] 片芯的表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉和/或吐溫。
[0034] 片芯的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂和/或硬脂富馬酸鈉。
[0035] 片芯的助流劑包括但不限于微粉硅膠或滑石粉中的一種或二種的組合物。
[0036] 片芯的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮或淀粉的一種或一種 以上的混合物。
[0037] 更為優(yōu)選的，上述鹽酸厄洛替尼片劑的制備方法中，片芯中第一填充劑為；乳糖； 第二填充劑為微晶纖維素；崩解劑為羥甲淀粉鈉；表面活性劑是十二烷基硫酸鈉；潤(rùn)滑劑 和助流劑是硬脂酸鎂和微粉硅膠的組合物；粘合劑為聚維酮。 (四）
【附圖說(shuō)明】
[0038] 圖1鹽酸厄洛替尼片的0個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜。
[0039] 圖2鹽酸厄洛替尼片的加速6個(gè)月的有關(guān)物質(zhì)HPLC圖譜。 (五） 具體實(shí)施方案：
[0040] 通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容， 下述實(shí)施例僅用具體的某一數(shù)值和某一載體來(lái)詳細(xì)說(shuō)明和描述本發(fā)明，本發(fā)明權(quán)利要求所 述范圍的任一具體數(shù)值和載體，均為可實(shí)施。
[0041] 對(duì)比實(shí)施例1和本發(fā)明實(shí)施例2(該對(duì)比實(shí)施例1和本發(fā)明實(shí)施例2對(duì)比，僅對(duì)片 芯進(jìn)行對(duì)比，不涉及包衣）
[0042] 含Kolliphor?RH40和十二烷基硫酸鈉的鹽酸厄洛替尼片
[0043]
[0044] 制備工藝：
[0045] (1)將鹽酸厄洛替尼進(jìn)行微粉碎，控制其百分之九十粒徑在1-20ym之間，平均粒 徑在5-10um之間；
[0046] (2)將粉碎后鹽酸厄洛替尼與表面活性劑、乳糖和適量微晶纖維素混合均勻后，混 合物再與70%交聯(lián)聚維酮混合均勻，干法制粒；
[0047] (3)將上述顆粒整理后，先與剩余微晶纖維素和剩