一種可降解支架組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)用生物材料與技術領域，具體設及一種可降解支架組合物。
【背景技術】
[0002] 可降解支架包括高分子材料支架和可降解金屬支架，其中可降解高分子材料包 括：PLLA、PLA、PGA、PDOW及P化，其中化LA具有較好的剛性、柔初性、耐穩(wěn)定性和耐熱性， 已經(jīng)成功應用于金屬支架的涂層材料W及自身制備成支架；可降解金屬支架材料有儀合金 和鐵合金材料，其中儀合金材料W其優(yōu)異的加工性能，逐漸成為可降解支架研究的主流。由 于儀合金材料降解過程產(chǎn)生的堿性環(huán)境和氨氣，限制了大量使用；由于血管、氣管和尿道等 不同部位的組織器官對組織工程用生物材料的性能要求不同，因此獲得一系列具有不同力 學性能、降解性能W及可加工性能等的生物材料至關重要，由于單一材料存在的力學性能 W及降解產(chǎn)生的酸堿環(huán)境造成體內(nèi)無菌性炎癥等問題，為此，尋找合適的復合高分子材料， 采用更好的支架設計工藝，復合支架具有更好的臨床應用價值。
[0003] 我們經(jīng)過多年的研究，成功完成了可降解聚己內(nèi)醋型聚氨醋材料的批量生產(chǎn)，使 可降解聚己內(nèi)醋型聚氨醋用于產(chǎn)品開發(fā)成為可能。多篇文獻研究報道了聚己內(nèi)醋型聚氨醋 材料具有良好的機械性能、生物相容性、血液相容性和易加工等特點，在藥物緩釋載體、醫(yī) 用外科用材料、組織工程支架等領域，是非常有前景的可降解醫(yī)用材料，是一種優(yōu)良的復合 支架的成分。
[0004] 儀是人體代謝必需的元素，在人體內(nèi)的含量僅次于鐘、鋼、巧，骨組織中大約占體 內(nèi)所有儀的一半。研究認為儀是許多酶的輔助因子，具有穩(wěn)定DNA和RNA結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)儀通 過腎臟和腸道保持在0. 7和1. 05mmol/L之間；儀可刺激新骨生長，組織相容性好。儀的主 要缺點是低耐蝕性，在抑(7. 4-7. 6)的生理環(huán)境中，儀具有很強的還原作用從而在組織充 分愈合前丟失力學完整性，并產(chǎn)生機體無法及時吸收的氨氣。早期應用于人體中的儀基材 料植入體內(nèi)后產(chǎn)生大量的氣體導致儀無法應用于人體，所W制備可控降解的儀基合金，使 儀降解過程中產(chǎn)生的氨氣被組織液代謝掉具有非常現(xiàn)實的意義，日前，各種降解及加工性 能不同的儀合金材料也成了研究的熱點。
[0005] 可降解支架可W應用在體內(nèi)的各種脈管中，包括自然的身體通道或身體內(nèi)腔，而 且還包括人造的身體開口和身體內(nèi)腔，諸如旁路或回腸造口。比如包括：冠狀動脈血管支 架、煩內(nèi)血管支架、外周血管支架、脾動脈血管支架、術中支架、屯、臟瓣膜支架、膽道支架、食 道支架、腸道支架、膜管支架、尿道支架、氣管支架W及輸尿管支架，臨床上血管支架研究和 應用的最為成熟，曾有文獻報道用聚乳酸做載藥涂層的血管支架，也有用化LA材料通過3D 打印或者雕刻等加工技術，直接制備血管支架；也有報道用PLGA制備降解時間可控的輸尿 管支架和尿道支架，常見的尿道內(nèi)支架有螺旋支架、聚氨基甲酸乙醋支架、生物可吸收性 支架、金屬網(wǎng)狀支架和熱敏性支架等。由于金屬支架植入后出現(xiàn)W下5種情況：a.術后血 凝塊阻塞；b.原有慢性尿滯留的患者，于術前長期帶尿管，膀脫逼尿肌纖維化；C.前列腺尿 道近端未被支架覆蓋；d.架內(nèi)肉芽組織或上皮過度增生，引起支架狹窄；e.前列腺組織繼 續(xù)增大，超過支架兩端，堵塞支架等等，生物可吸收性支架：即用加壓的聚乳酸制成的可降 解的支架，組織反應輕，12-14個月內(nèi)可被完全吸收，尿道內(nèi)支架治療前列腺增生癥的近期 效果是較好的，但其最終效果如何尚有待觀察，但對于不宜行經(jīng)尿道前列腺切除術的前列 腺增生患者仍不失為一種有效的方法。
[0006] 尿道支架根據(jù)患者情況不同分為永久性支架和臨時性支架，臨時性支架在泌尿道 中起支撐作用而不是嵌入尿道壁，分為金屬支架和可吸收生物降解式支架，是近幾年發(fā)展 起來的臨時性支架，它是由高分子的徑基乙酸聚合物（PGA)或乳酸聚合物（PLA)組成，具有 組織相容性好、炎癥反應小、感染率發(fā)生低、表面不存在結(jié)晶、無需取出或替換等特點。
[0007] 大量的臨床報告表明支架治療的近期療效是確切的，但隨著時間的推移其治療效 果有下降的趨勢，還有一些問題有待于我們解決：
[0008] (1)前列腺增生是一種良性進行性疾病，隨年齡的增長而增大，當其繼續(xù)增大時就 有可能超出支架所支撐的范圍；
[0009] (2)支架植入后架內(nèi)會有不同程度的肉芽組織和上皮的增生；
[0010] (3)如何更好地掌握適應證和禁忌證，選擇合適規(guī)格的支架并將其放在合適的位 置上。
[0011] 經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明設計的雙球囊可降解的尿道儀合金腹膜支架，不但可 W很好的將支架放在合適的位置上，而且完全可W達到好的支撐效果，體內(nèi)動物實驗結(jié)果 表明，由于涂層的溶蝕性剝落，組織基本沒有出現(xiàn)肉芽腫等不良反應，具有非常實用的臨床 應用價值。
[0012] 應用可降解聚己內(nèi)醋型聚氨醋做涂層制備支架和做覆膜支架的研究尚沒有報道， 相關產(chǎn)品也未見有上市。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明公開了一種可降解支架組合物，支架支撐材料為可降解金屬材料，覆膜或 涂層材料為可降解醫(yī)用聚氨醋材料，兩者的重量百分數(shù)為1-99% : 1% -99% ;更優(yōu)選重 量百分數(shù)為5-90% : 10%-95%，其中可降解醫(yī)用聚氨醋材料選自聚乳酸型聚氨醋、聚己 內(nèi)醋型聚氨醋W及兩種可降解聚氨醋衍生物（有機娃、聚氨基酸改性、多糖改性）中的一 種或兩種，其中硬段所選擇的多異氯酸醋優(yōu)選無毒不帶苯環(huán)的，比如六亞甲基二異氯酸醋 (皿I)、異佛爾酬二異氯酸醋（IPDI)a-賴氨酸二異氯酸醋（LDI)W及、k賴氨酸S異氯酸 醋等，優(yōu)選W聚（e-己內(nèi)醋）二元醇（PCL)為軟段，Wk賴氨酸二異氯酸醋（LDI)和擴鏈 劑1,4-下二醇度DO)為硬段的PU材料。
[0014] WLDI為硬段可降解聚己內(nèi)醋型聚氨醋擁有更多的優(yōu)點：
[0015] (1)降解產(chǎn)物是人體內(nèi)一種氨基酸一賴氨酸；
[0016] (2)降解產(chǎn)物不會降低附近組織的抑值，因此不會導致炎癥發(fā)生；
[0017] (3)表面易于連接生物試劑；
[0018] (4)表面與細胞界面友好，非生物特異作用小等。
[0019] 本發(fā)明公開的可降解支架組合物，其中的選用的聚氨醋可W是由W下結(jié)構(gòu)式形成 的組合物，改變組合物的比例及分子量，其彈性模量可W在SO-1000 MPa調(diào)整，斷裂伸長率 在10%~1000%范圍內(nèi)調(diào)整，該聚氨醋組合物由如下分子式A和B組成，其物重量百分比 范圍為A:B=O. 01-1 : 1-0. 1，優(yōu)選A:B=O. 01-1 : 0.5-1
[0020] 分子式A:
[0022]a的范圍為5-50,b的范圍為5-50 [002引分子式B:
[00巧]X的范圍為5-50，y的范圍為5-50
[0026] 本發(fā)明公開的可降解支架組合物，其中選用的聚氨醋可W使用不同比例的e-己 內(nèi)醋和不同分子量的PEG(分子量200-2000)合成線型聚己內(nèi)醋二醇，將其產(chǎn)物與不同的二 異氯酸醋反應，使用不同的二元醇作為擴鏈劑，辛酸亞錫（總量的〇.〇3wt%)作為催化劑， 反應得到最終產(chǎn)物。
[0027] 本發(fā)明公開的可降解支架組合物，其中選用的聚氨醋也可W使用特定分子量（分 子量范圍為200-2000)的PLA、PGA、PLGA和不同二元醇合成線型乳酸-乙醇酸共聚多元醇， 將產(chǎn)物與不同的二異氯酸醋反應，辛酸亞錫（總量的〇.〇3wt%)作為催化劑，反應得到最終 產(chǎn)物。
[002引本發(fā)明公開的可降解支架組合物，其中選用的聚氨醋也可W是W上聚己內(nèi)醋型聚 氨醋線性分子和聚乳酸型聚氨醋線性分子，加入賴氨酸=異氯酸醋，形成網(wǎng)狀的交聯(lián)結(jié)構(gòu)， 制成超高彈性聚氨醋組合物，具體包括如下聚氨醋合成反應：
[0029] 其中二異氯酸醋選自：1，6-六亞甲基二異氯酸醋、異氣爾酬二異氯酸醋、賴氨酸 甲醋二異氯酸醋、順式-環(huán)己燒二異氯酸醋、反式-環(huán)己燒二異氯酸醋、1，4-下燒二異氯酸 醋、1,2-乙燒二異氯酸醋、1,3-丙烷二異氯酸醋、4,4'-亞甲基-雙（環(huán)己基異氯酸醋）、2， 4,4-S甲基1,6-己燒二異氯酸醋中的一種或兩種；
[0030] 其中擴鏈劑二元醇選自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1,3-丙二醇、1,4-下二醇、1， 6-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇中的一種或兩種。
[0031] 在W上方法的得到的產(chǎn)物中加入k賴氨酸S異氯酸醋進行封端，制備高彈性模 量的聚氨醋，其中制備方法舉例如下：
[003引方法之一：按照權(quán)利要求4提供的方法得到的最終產(chǎn)物，在水分含量小于IOppm的 環(huán)境下在雙螺桿擠出機擠出機中反應20分鐘，攬拌聚合擠出，得到高彈性模量的聚氨醋纖 維；
[003引方法之二：按照權(quán)利要求4提供的方法得到的最終產(chǎn)物，在水分含量小于IOppm的 環(huán)境下倒入混煉機或者捏合機中，直接加入k賴氨酸=異氯酸醋充分攬拌，常溫反應半小 時既得；
[0034] 方法之=:按照權(quán)利要求4提供的方法反應結(jié)束后，加入無水有機溶劑配置成粘 稠溶液，在水分含量小于IOppm的環(huán)境下，直接加入k賴氨酸S異氯酸醋，反應體系攬拌或 震蕩混合，常溫反應半小時后真空抽干有機溶劑既得，其中有機溶劑選自甲苯、對二甲苯、 癸燒、乙酸異戊醋、己燒、苯、二氯甲燒、立氯甲燒、1、4環(huán)己酬、甲酬、二甲基甲酯胺、庚燒、二 甲氨基甲酯胺、四氨巧喃、石油酸、二甲亞諷、對苯二甲酸乙二醇醋中的一種或兩種，優(yōu)選四 氨巧喃、二氯甲燒、=氯甲燒和1、4環(huán)己酬中的一種或兩種組合。
[0035] 本發(fā)明公開的可降解支架組合物，可W根據(jù)支架腹膜的軟硬需要增加其它的高分 子材料，比如：聚乳酸、聚己內(nèi)醋、聚對二氧雜環(huán)己酬及其共聚物（PPD0、PLA-PD0)聚對二氧 雜環(huán)己酬（PPDO)、聚S亞甲基碳酸醋、聚乳酸-S亞甲基碳酸醋共聚物、聚己內(nèi)醋-S亞 甲基碳酸醋共聚物、聚徑基乙酸、聚乳酸-徑基乙酸共聚物