伊曲康唑的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及伊曲康唑的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 伊曲康唑是人工合成的高效、廣譜、口服(膠囊及口服液)或靜脈用（注射液)三唑 類抗真菌藥物，中文別名為依他康唑，化學(xué)命名為（±)_順式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯 苯基)-2-(1!1-1，2,4-三唑-1-甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪]苯基]-2， 4-二氫_2_( 1-甲基丙基)_3H_1，2，4-二唑_3_酮，分子式為C35H38CI2N8O4,分子量：705 · 64， CAS號:84625-61-6。伊曲康唑膠囊制劑為類白色丸狀顆粒;無臭，無味;伊曲康唑口服液制 劑為淡黃色或黃色粘稠性澄明液體，有櫻桃香味。伊曲康唑注射液為無色至微黃色的澄明 液體。本品在脂質(zhì)中可溶，在水中幾乎不溶。伊曲康唑分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]伊曲康唑為三唑類廣譜抗真菌藥物，伊曲康唑可抑制真菌細(xì)胞色素p450。細(xì)胞色 素P450能催化羊毛甾醇14位脫α-甲基而成為麥角甾醇，伊曲康唑抑制甾醇14α-脫甲基酶， 導(dǎo)致14α-甲基化留醇的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞膜通透性發(fā)生變化，使真菌細(xì)胞內(nèi)容物外滲及結(jié)構(gòu) 破壞，繼而造成真菌細(xì)胞死亡。
[0005] 伊曲康唑已上市二十多年，廣泛用于治療嬰幼兒真菌病包括頭癬、孢子絲菌病、念 珠菌病、曲菌病、組織胞漿菌病、接合菌病和其他機(jī)會性真菌感染等，尤其常用于嬰幼兒深 部真菌病的預(yù)防和治療，其有效性和安全性已得到廣泛認(rèn)可。
[0006] 其具體用途可分為：婦科:外陰陰道念珠菌病;皮膚科/眼科;花斑糠疹、皮膚真菌 病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌??；由皮膚癬菌和/或酵母菌引起的甲真菌??；系統(tǒng)性真菌 感染:系統(tǒng)性曲霉病及念珠菌病、隱球菌病(包括隱球菌性腦膜炎）、組織胞漿菌病、孢子絲 菌病、副球孢子菌病、芽生菌病和其它各種少見的系統(tǒng)性或皮膚粘膜真菌病。
[0007] 嬰幼兒血管瘤，發(fā)病率在嬰幼兒為8%_10%，在早產(chǎn)兒或低體重新生兒高達(dá)22%， 是嬰幼兒最常見的皮膚良性腫瘤，好發(fā)于頭面部和四肢，可以累及身體任何部位。血管瘤通 常在1歲以內(nèi)快速增殖，隨后逐漸進(jìn)入自行消退期，持續(xù)時間長達(dá)5-9年。盡管多數(shù)血管瘤有 自行消退的病理生理過程，但常遺留色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、纖維和脂肪組織沉積。10%-20%患兒瘤體隨年齡增長而增大，甚至出現(xiàn)如潰瘍、出血、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，導(dǎo)致容貌損 毀、功能喪失等后果:面部中央、氣道、皮膚皺褶、會陰和肛周等容易摩擦或受汗液、尿液浸 漬區(qū)域潰瘍形成后很難自愈;位于眼瞼、結(jié)膜的血管瘤可影響視力導(dǎo)致視弱、斜視、散光及 致盲;位于呼吸道則會導(dǎo)致呼吸障礙，影響心肺功能;部分血管瘤可導(dǎo)致Kasabach-Merritt 綜合征、充血性心力衰竭等而危及生命;皮膚血管瘤嚴(yán)重影響患兒外觀和形象，使患兒出現(xiàn) 性格內(nèi)向、自閉、自卑、極端等一系列心理障礙。由于嬰幼兒血管瘤分類繁多，個體差異大， 分布部位不同而涉及到包括手術(shù)切除、染料脈沖激光、冷凍、電灼、局部注射硬化劑、放射性 同位素、外用或口服藥物等多種治療方案，因?qū)κ中g(shù)醫(yī)師臨床技能、手術(shù)條件、儀器設(shè)備、患 兒及家屬的依從性、費(fèi)用和方便程度要求不一而各有其利弊或局限性。
[0008] 至今，尚無關(guān)于以伊曲康唑為活性成分，或含有伊曲康唑的藥物組合物應(yīng)用于治 療血管瘤，尤其是嬰幼兒血管瘤、血管內(nèi)皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纖維 瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、叢狀血管瘤、疣狀血管瘤、蜘蛛痣、老年性血管瘤或卡波西肉 瘤等血管過度和惡性增殖類疾病的相關(guān)報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所解決的第一個技術(shù)問題是提供伊曲康唑的藥用新用途。
[0010] 本發(fā)明所提供的抗真菌藥物伊曲康唑的藥用新用途是其在制備治療血管瘤的藥 物中的新用途。
[0011] 具體的，所述血管瘤是指血管過度和惡性增殖類疾病。
[0012] 按臨床型態(tài)分類，所述血管瘤包括草莓狀血管瘤、海綿狀血管瘤、叢狀血管瘤、疣 狀血管瘤、混合型血管瘤、化膿性肉芽腫；
[0013] 按發(fā)病部位分類，所述血管瘤包括皮膚血管瘤、肝臟血管瘤、脾臟血管瘤、腦血管 瘤，以及身體各個器官的血管瘤；
[0014] 按組織類型分類，所述血管瘤包括血管內(nèi)皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、 血管纖維瘤、血管脂肪瘤、血管角化瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、卡波西肉瘤；
[0015] 按患者年齡分類，所述血管瘤包括嬰幼兒血管瘤、成人血管瘤、老年性血管瘤等。
[0016] 進(jìn)一步的，實現(xiàn)上述治療效果，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)采用伊曲康唑可應(yīng)用于制備治療抑制 血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖及迀移能力的藥物中的新用途。
[0017] 上述技術(shù)方案中，所述藥物是以有效劑量的伊曲康唑的活性成分，加入藥學(xué)上的 輔料制備而成的藥劑。具體的可以制成片劑、膠囊劑、顆粒劑或口服液等口服制劑，通過口 服的方式給藥;還可制成為軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、粉劑等外用制劑，通過血管瘤表面局部 外用給藥;以及制成注射液，通過靜脈輸注、肌肉注射或皮損內(nèi)局部注射給藥。
[0018] 本發(fā)明所解決的第二個技術(shù)問題是提供一種治療血管瘤的藥物組合物，其主要活 性成分為唑類抗真菌藥物，加入藥學(xué)上的常規(guī)輔料制備而成的藥劑。
[0019] 所述常規(guī)輔料包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解 劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
[0020] 以伊曲康唑為活性成分制備的治療血管瘤的藥物可以制成口服制劑，如片劑、膠 囊劑、顆粒劑、口服液等;外用制劑，如軟膏劑、凝膠劑、溶液劑、粉劑等；以及注射制劑。上述 各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
[0021] 采用伊曲康唑治療血管瘤，能有效抑制血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖及迀移能力，有良好 的藥用價值，為臨床治療血管瘤尤其是草莓狀血管瘤、海綿狀血管瘤、叢狀血管瘤、疣狀血 管瘤、混合型血管瘤;皮膚血管瘤、肝臟血管瘤、脾臟血管瘤、腦血管瘤等身體各個器官的血 管瘤，血管內(nèi)皮瘤、血管外皮瘤、血管球瘤、血管肉瘤、血管纖維瘤、血管脂肪瘤、血管角化 瘤、蜘蛛痣、血管畸形、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥;嬰幼兒血管瘤、化膿性肉芽腫、成人血管瘤、老年性 血管瘤及卡波西肉瘤等血管過度和惡性增殖類疾病提供了一種新的選擇。
【附圖說明】
[0022] 圖1首例患兒口服伊曲康唑治療繼發(fā)念珠菌感染同時意外治愈血管瘤的皮損變 化。
[0023] 圖2第2例患兒口服伊曲康唑治療繼發(fā)念珠菌感染同時治愈血管瘤的皮損變化。
[0024] 圖3第3例患兒口服伊曲康唑治療伴有頭皮脂溢性皮炎（鏡檢確認(rèn)為馬拉色菌感 染)同時治愈血管瘤的皮損變化。
[0025] 圖4第4例患兒口服伊曲康唑治療上腹部血管瘤的皮損變化。
[0026] 圖5第5例患兒口服伊曲康唑治療頸部血管瘤的皮損變化。
[0027] 圖6第6例患兒口服伊曲康唑治療做耳后3處血管瘤的皮損變化。
[0028] 圖7第7例患兒血管瘤局部濕敷噻嗎洛爾無效且繼續(xù)長大，改為口服伊曲康唑后治 愈腹部血管瘤。
[0029] 圖8伊曲康唑?qū)κ笱軆?nèi)皮瘤細(xì)胞(EOMA)增殖有抑制作用。
[0030] 圖9酮康唑?qū)κ笱軆?nèi)皮瘤細(xì)胞(EOMA)增殖無抑制作用。
[0031] 圖 10 伊曲康唑和酮康唑?qū)?pAKT-308、pERK、pS6、T-AKT、pAKT-S473、pS6I^Pp4EBPl 的影響差異。
[0032] 圖11伊曲康唑作用于P13-K-Akt-mT0R的信號通路。
[0033] 圖12伊曲康唑和普萘洛爾對嬰幼兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制作用：圖12A為普 萘洛爾，圖12B為伊曲康唑。
[0034] 圖13伊曲康唑和普萘洛爾對嬰幼兒血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的抑制作用。
[0035]其中，A為：伊曲康唑和普萘洛爾分別作用于嬰兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞48小時后，用 Annexin V/PI雙染法檢測細(xì)胞凋亡;B為:伊曲康唑和普萘洛爾分別作用于嬰兒血管瘤內(nèi)皮 細(xì)胞48小時后，用Annexin V/PI雙染法檢測細(xì)胞凋亡的統(tǒng)計圖。該數(shù)據(jù)代表3次獨(dú)立實驗的 數(shù)據(jù)。
[0036] 圖14伊曲康唑?qū)?xì)胞周期的作用:濃度依賴性抑制S期(DNA合成期）。
[0037] 圖15伊曲康唑和普萘洛爾對血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的迀移抑制作用(劃痕試驗）。
[0038] 圖16伊曲康唑?qū)ρ芰鰞?nèi)皮細(xì)胞形成管腔能力的抑制作用(成管實驗）。
[0039] 其中，A為:伊曲康唑和普萘洛爾分別作用于嬰兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞3小時后，對血管 形成的作用;B為:伊曲康唑和普萘洛爾分別作用于嬰兒血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞3小時后，對血管形 成作用的統(tǒng)計圖。該數(shù)據(jù)代表3次獨(dú)立實驗的數(shù)據(jù)。
[0040] 圖17伊曲康唑?qū)雰貉軆?nèi)皮瘤細(xì)胞