頭孢哌酮鈉和他唑巴坦鈉藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領域，涉及一種復方抗生素，具體涉及一種頭孢哌酮鈉和他唑巴 坦鈉藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 頭孢哌酮為國家基本藥物，屬于β_內酰胺類抗生素，抗菌譜廣，可用于敏感產酶菌 引起的各種感染的治療，對流感桿菌、腦膜炎球菌引起的腦內感染也有較好的療效。然而， 頭孢哌酮易被內酰胺酶破壞，失去藥效。目前，為了抑制此類酶對內酰胺類抗生素的作 用，除了開發(fā)能抵抗酶水解的內酰胺類抗生素外，還發(fā)展了內酰胺酶抑制劑與內酰 胺類抗生素的藥物組合物。酶抑制劑與內酰胺類抗生素的組合不但增強了抗生素的活 性，還增大了其抗菌譜，提高了對感染的治療效果。他唑巴坦為一種不可逆競爭型的內酰 胺酶抑制劑，其自身無抗菌活性，但具有強效的抑酶作用，與頭孢哌酮合用可增強其藥效并 延長其作用時間，有明顯的協(xié)同作用。但臨床人員在配制輸液時常發(fā)現懸浮有少許白色針 狀結晶體，且振搖不消失，這樣的懸浮液顯然無法放心的直接注射給病人。
[0003] 除此之外，多年來臨床研究已證明，抗生素較易發(fā)生速發(fā)型過敏反應。而在β-內酰 胺類抗身素所致的速發(fā)型過敏反應中，藥物中存在的高分子聚合物才是引發(fā)速發(fā)型過敏反 應的真正過敏源，因此嚴格控制抗生素中高分子聚合物的含量具有重要的意義。 抗生素中高分子聚合物主要分為外源性和內源性兩種，外源性雜質包括多肽、蛋白、多 糖等雜質，或抗生素和蛋白、多肽、多糖等的結合物，它一般來源于發(fā)酵工藝。內源性雜質指 抗生素藥物自身聚合而形成的聚合物，此類聚合物可來自生產過程，又在儲存過程中產生， 甚至用藥時也會產生。對于現在的生產工藝來說，外源性高分子雜質已經較少產生，而對內 源性聚合物的控制才是當前抗生素高分子雜質質量控制的重點，控制高分子聚合物含量， 可以保證臨床用藥的安全性和有效性。
[0004] CN104650511公開了一種頭孢哌酮鈉及其復方特種超細粉體，其中頭孢哌酮鈉超 細粉體的顆粒直徑為0.5~3μπι，但是由于頭孢哌酮鈉性質不穩(wěn)定，超微粉化由于比表面積增 大，增加了頭孢哌酮鈉聚合的可能，從而增加了臨床用藥風險。
[0005] 鑒于以上問題，急需研究一種注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備工 藝，從而解決現有技術中產生聚合物及其他雜質、復溶性不好等問題，提高所得注射用頭孢 哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的臨床用藥安全性和有效性，減少過敏風險。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種產品安全性高的頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉組合物，本發(fā) 明組合物包含粒徑d95在100μπι~40μπι范圍內的頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉。
[0007] 在一些實施方案中，頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉粒徑d95選自在100μL?~80μ m、90μηι~70μηι、80μηι~60μηι、70μηι~50μηι、60μηι~40μηι、50μηι~40μηι、90μηι~50μηι、80μηι~60μηι 或 75ym ~40μηι范圍內。
[0008] 在一些實施方案中，頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比在1~8:1。在一些 實施方案中，所述頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比選自4:1、3:1、2:1、5:1、6:1 或8:1。在一些實施方案中，所述頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比為4:1。在一些 實施方案中，所述頭孢哌酮鈉微粉與他唑巴坦鈉微粉的重量比為8:1。
[0009] 在一些實施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物還可以與藥學上可接受的輔料或輔助 性成分一起制備成制劑。所述藥學上輔料或輔助性成分可為填充劑、稀釋劑、崩解劑、粘合 劑、緩釋劑、潤滑劑等。所述填充劑優(yōu)選乳糖、甘露醇、葡萄糖、預膠化淀粉、微晶纖維素中的 一種或幾種;上述崩解劑優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的一種或幾 種;上述緩釋材料優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種;上述粘合 劑優(yōu)選聚維酮、預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種;上述潤滑劑優(yōu)選硬脂酸鎂、 滑石粉中的一種或幾種。
[0010] 本發(fā)明組合物不易吸濕，溶解迅速，質量穩(wěn)定性極好，基于這些特性，我們研究發(fā) 現可以將本發(fā)明在無菌室內100級條件下，按裝量要求進行分裝即得注射用頭孢哌酮鈉他 唑巴坦鈉的藥物組合物。裝量可以是但不僅僅是0.5625g、1.125g、2.25g、3.375g、4.5g<^$ 照本方法制備注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物在含量、無菌、熱源、細菌內毒素等 各項指標均符合國家標準要求。
[0011] 在一些實施方案中，本發(fā)明藥物組合物制備的制劑為注射劑。本發(fā)明注射劑可包 含藥學上可接受的無菌水或非水性溶液，分散液，懸浮液或乳液，以及使用前重新配制成無 菌注射溶液或分散液的無菌粉末。水溶液特別適用于靜脈內，肌內，皮下和腹膜內注射的目 的。在這方面，所用的無菌水介質都是由本領域技術人員的標準技術容易獲得的。合適的水 性和非水性載劑，稀釋劑，溶劑或賦形劑的實例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙 二醇等），羧甲基纖維素及其合適的混合物，植物油（如橄欖油），以及可注射的有機酯如油 酸乙酯。適當的流動性可以被保持，例如，藉由使用包衣材料如卵磷脂，藉由在分散液的情 況下維持所要求的粒徑，以及藉由使用表面活性劑。優(yōu)選的，在一些實施方案中，優(yōu)選凍干 劑。
[0012] 為進行治療，可把本發(fā)明的藥物給予細菌感染患者，給藥量足以預防，抑制，或減 輕神經細胞損傷。足以達到這一目的的量被定義為治療有效量。用于這種用途的有效量取 決于疾病的嚴重程度和患者自身免疫系統(tǒng)的一般狀況。給藥方案還可根據疾病狀況和患者 的狀態(tài)而改變，通常每天給藥一次或連續(xù)多次給藥(例如，每隔4-6小時），或由主治醫(yī)生根 據患者的情況決定。然而，應當注意，本發(fā)明不限于任何特定的劑量。
[0013] 與現有技術相比，本發(fā)明有益效果在于:本發(fā)明所述藥物組合物并不為先前技術 所知，該藥物組合物具有抗菌活性高、產品安全性高特點。 具體實施方案
[0014] 下述是結合具體實施例和實驗例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明 本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體實驗條件的實驗方法，通 常按照常規(guī)條件。
[0015] 實施例1: 稱取頭孢哌酮鈉 1000. 〇g、他唑巴坦鈉 250.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 100μL?，即得。
[0016] 實施例2: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉333. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 90μπι，即得。
[0017] 實施例3: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉125.0g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 80μηι，即得。
[0018] 實施例4: 稱取頭孢哌酮鈉1000.0 g、他唑巴坦鈉1000.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 75ym，即得。
[0019] 實施例5: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉500.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 40μηι，即得。
[0020] 實施例6: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉500.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 100μL?，即得。
[0021] 實施例7: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉333. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 50μπι，即得。
[0022] 實施例8: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉250.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 40μηι，即得。
[0023] 實施例9: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉125.0g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 60μηι，即得。
[0024]實施例10注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:〇.625g) 頭孢哌酮鈉化合物 500g 他唑巴坦鈉 125g 制成1000支 工藝： 1、將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒 徑<10〇Mi，在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用。
[0025] 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。
[0026] 實施例11注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格：1.125g) 頭孢哌酮鈉化合物 l〇〇〇g 他唑巴坦鈉 125g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 <40μπι，在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用。 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 實施例12注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方:（規(guī)格:2.5g) 頭孢哌酮鈉化合物 1250g 他唑巴坦鈉 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒 徑<90μπι，在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、 計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 實施例13注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:3.75g) 頭孢哌酮鈉 2500g 他唑巴坦鈉 1250g 制成1000支 工藝： 1、 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒 徑<80μπι，在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、 計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得。 實施例14注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格:〇.725g) 頭孢哌酮鈉 500g 他唑巴坦鈉 250g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 <50μπι，在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。
[0027]實施例15注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物的制備 處方：（規(guī)格：1.125g) 頭孢哌酮鈉 1000 g 他唑巴坦鈉 125g 制成1000支 工藝： 將處方量的頭孢哌酮鈉化合物和他唑巴坦鈉，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 <40μπι，在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，混合均勻，待用 2、計算含量，按規(guī)格裝量灌裝即得成品。 對比例1: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉250.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 150ym，即得。
[0028] 對比例2: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉333. Og，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 120ym，即得。
[0029] 對比例3: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉125.0g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 150ym，即得。
[0030] 對比例4: 稱取頭孢哌酮鈉1000.0 g、他唑巴坦鈉1000.0 g，置氣流粉碎機粉碎至95%以上顆粒粒徑 < 12〇ym，即得。
[0031] 對比例5: 稱取頭孢哌酮鈉1000. 〇g、他唑巴坦鈉250.0 g，置氣流粉碎機粉