一種弱堿性葡萄糖氯化鈉注射液藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種弱堿性的葡萄糖氯化鈉注射液組合物，該組合物含有葡萄糖、氯 化鈉、氯化鉀、三羥甲基氨基甲烷和水。
【背景技術(shù)】
[0002] 葡萄糖是人體主要的能量來(lái)源之一，鈉和氯是機(jī)體內(nèi)重要的電解質(zhì)，對(duì)維持人體 正常的血液和細(xì)胞外液的容量和滲透壓起著非常重要的作用。鉀是細(xì)胞內(nèi)的主要陽(yáng)離子， 正常的細(xì)胞內(nèi)外鉀離子濃度及濃度差與細(xì)胞的某些功能有著密切的關(guān)系，如碳水化合物代 謝、糖原貯存和蛋白質(zhì)代謝、神經(jīng)、肌肉包括心肌的興奮性和傳導(dǎo)性等。
[0003] 在臨床實(shí)踐中，為了補(bǔ)充體液，維持體內(nèi)電解質(zhì)平衡并供給糖類，葡萄糖氯化鈉鉀 注射液被經(jīng)常使用。
[0004] 葡萄糖氯化鈉鉀注射液是由葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀組成，多年來(lái)的臨床實(shí)踐表 明，葡萄糖氯化鈉鉀注射液在治療尤其在兒童治療中發(fā)揮了重要的作用，
[0005] 為了保證藥品質(zhì)量，2011年3月1日國(guó)家正式實(shí)施了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (20L0年修訂）》，自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)，藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò) 建）車問(wèn)均應(yīng)符合2010版GMP要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥 品的生產(chǎn)應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到2010版GMP的要求，其他類型藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在 2015年12月31日前達(dá)到2010版GMP的要求，未達(dá)到2010版GMP的企業(yè)（車間）在上述 規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。2010版藥品GMP對(duì)注射劑等無(wú)菌藥品制劑的影響比較大， 其中主要要求之一就是滅菌值〈8的品種要在B+A級(jí)無(wú)菌環(huán)境下進(jìn)行生產(chǎn)，F(xiàn)O值可以認(rèn) 為是相當(dāng)于121°C熱壓滅菌時(shí)，殺滅容器中全部微生物所需要的時(shí)間翻，由于歷史的原因， 我國(guó)以前一直將100°C流通蒸汽定為滅菌條件，從而導(dǎo)致了目前大部分注射劑產(chǎn)品按照FO 計(jì)算低于8,無(wú)菌保證水平較低，對(duì)于FO值〈8的注射劑品種，就不能在C+A的終端滅菌車間 生產(chǎn)，而要在B+A級(jí)的無(wú)菌環(huán)境下生產(chǎn)或采取B+A級(jí)環(huán)境灌裝和100°C輔助滅菌生產(chǎn)。
[0006] 由于建設(shè)B+A級(jí)的無(wú)菌車間較C+A的滅菌車間在投資、設(shè)備、操作繁瑣程度、驗(yàn)證 時(shí)間、運(yùn)營(yíng)費(fèi)用等多方面提出了更嚴(yán)格的要求，從而將使產(chǎn)品成本呈幾何級(jí)數(shù)上升。為了既 符合國(guó)家2010版GMP的要求，同時(shí)又控制制造成本，對(duì)于注射劑而言滅菌FO值> 8就成為 必然要達(dá)到的要求。
[0007] 而滅菌FO值> 8就要求滅菌溫度或是時(shí)間進(jìn)行延長(zhǎng)，對(duì)于葡萄糖氯化鈉鉀注射 液而言葡萄糖雖然其本身無(wú)直接的生物學(xué)毒性，但在高溫滅菌和單袋長(zhǎng)期儲(chǔ)存的過(guò)程中 會(huì)產(chǎn)生大量有毒性的葡萄糖降解產(chǎn)物（glucose degradation products.⑶Ps)，研究發(fā) 現(xiàn)加熱消毒過(guò)程中傳統(tǒng)PDF所處的pH值條件（5. 5~6. 5)可顯著增加乙醛、甲醛、丙酮 醛、3-脫氧葡萄糖醛酮（3-deoxy-glucosone，3-DG)，3、4_雙脫氧葡萄糖酮醛-3-?。?， 4-dideoxyglucosone-3-ene，3,4_DGE)、5_輕甲基糠醛等⑶Ps的產(chǎn)生。由于普遍認(rèn)為5_輕 甲基糠醛（5-HMF)為葡萄糖降解產(chǎn)物（GDPs)的代表，所以在葡萄糖液體制劑中普遍5-羥 甲基糠醛（5-HMF)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
[0008] 目前普遍認(rèn)為葡萄糖溶液在酸性條件下穩(wěn)定，而且文獻(xiàn)報(bào)道（pH值對(duì)五種大輸 液穩(wěn)定性的影響，實(shí)用醫(yī)技雜志，2007,8, 3236)葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值 下降幅度越大，含量下降的越大，5-羥甲基糠醛（5-HMF)產(chǎn)生的越多，藥液變色越深，同 時(shí)其他文獻(xiàn)也有類似報(bào)道（PH值對(duì)葡萄糖注射液穩(wěn)定性的影響，現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 1999, 8, 1221)。中國(guó)藥典（2010版）中對(duì)于葡萄糖注射液PH要求范圍為3. 2-6. 5,對(duì)于葡 萄糖氯化鈉注射液PH要求范圍為3. 5-5. 5,也說(shuō)明了上述觀點(diǎn)。
[0009] 現(xiàn)有的葡萄糖氯化鈉鉀注射液國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001- (HD-0283) -2002中對(duì) 5-羥甲基糠醛的含量進(jìn)行了規(guī)定，同時(shí)規(guī)定葡萄糖氯化鈉鉀注射液的PH在3. 5-5. 5之間。 [0010] 正是由于葡萄糖氯化鈉鉀注射液的PH值為酸性，在使用中出現(xiàn)了一些問(wèn)題，首先 正常人的體液基本上處于弱堿性，例如血液pH值在7. 35~7. 45、組織液的pH值7. 0~ 7. 5、細(xì)胞液的pH值7. 20~7. 45, PH值均彡7的腹膜透析液與體液差距較大會(huì)造成較大的 刺激性，對(duì)機(jī)體造成損傷，其次由于葡萄糖氯化鈉鉀注射液在兒童中使用較多，而兒童對(duì)于 體液PH值平衡能力較差，尤其是大量使用酸性的葡萄糖氯化鈉鉀注射液更易出現(xiàn)問(wèn)題。
[0011] 綜上所述，如何為患者提供更加穩(wěn)定，同時(shí)PH值更加接近人體體液的葡萄糖氯化 鈉鉀注射液一直是研究人員需要攻克的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明中"葡萄糖氯化鈉鉀注射液"名稱為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局為該類透析 液統(tǒng)一規(guī)定的名稱，具體見國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0283)-2002。
[0013] 經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)查閱和試驗(yàn)研究，我們發(fā)現(xiàn)實(shí)際上葡萄糖無(wú)論在酸性條件還是堿性條件 存儲(chǔ)一定時(shí)間后均會(huì)發(fā)生降解反應(yīng)，在酸性條件（尤其是高溫下）5_羥甲基糠醛降解反應(yīng) 相對(duì)較小，過(guò)去為了強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性，所以一直將含有葡萄糖類注射液的PH控制在酸性 條件下，但是酸性會(huì)對(duì)人體的組織（如胃粘膜、腹膜等）、體液造成不良影響，同時(shí)影響人體 的組織（如胃粘膜、腹膜等）的葡萄糖降解產(chǎn)物還包括甲醛、乙醛等毒性更高的物質(zhì)，5-羥 甲基糠醛只是葡萄糖降解產(chǎn)物中的一種，在葡萄糖降解產(chǎn)物中僅測(cè)定5-羥甲基糠醛并以 該物質(zhì)作為產(chǎn)品質(zhì)量的指標(biāo)存在一定的片面性，實(shí)際上甲醛、乙醛等物質(zhì)的毒性是5-羥甲 基糠醛的10倍乃至更高。
[0014] 我們調(diào)節(jié)葡萄糖氯化鈉鉀注射液PH值為弱堿性后（PH值大于7. 0,小于8)，同時(shí) 滅菌要求達(dá)到FO值> 8后，驚奇的發(fā)現(xiàn)使用不同的PH調(diào)節(jié)劑，葡萄糖氯化鈉鉀注射液長(zhǎng) 期穩(wěn)定性存在明顯的區(qū)別，使用氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿，發(fā)現(xiàn)第12個(gè)月時(shí)， 葡萄糖氯化鈉鉀注射液中5-羥甲基糠醛的含量已經(jīng)不符合要求，而使用三羥甲基氨基甲 烷調(diào)節(jié)PH則發(fā)現(xiàn)第24個(gè)月時(shí)，葡萄糖氯化鈉鉀注射液中5-羥甲基糠醛的含量仍然符合 要求。而且我們通過(guò)在腹膜損害實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PH值在弱堿性葡萄糖氯化鈉鉀注射液與同樣處 方的PH彡7的酸性葡萄糖氯化鈉鉀注射液相比對(duì)腹膜（組織）的影響更小。而PH值在 7. 3-7. 7的弱堿性葡萄糖氯化鈉鉀注射液還可以提高長(zhǎng)期使用酸性葡萄糖氯化鈉鉀注射液 造成的血液PH值下降的問(wèn)題，有利于改善體內(nèi)PH值，更加有利于兒童使用。
[0015] 根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們認(rèn)為葡萄糖降解產(chǎn)物5-羥甲基糠醛不僅與PH值相關(guān)，而且與 PH調(diào)節(jié)劑也相關(guān)，而三羥甲基氨基甲烷產(chǎn)生堿性的方式與無(wú)機(jī)堿產(chǎn)生堿性的方式不同，這 可能是出現(xiàn)上述結(jié)果的原因。
[0016] -種葡萄糖氯化鈉鉀注射液藥物組合物，其特征在于所述的組合物含有葡萄糖、 氯化鈉、氯化鉀、三羥甲基氨基甲烷和水。
[0017] 上述的組合物，其特征是葡萄糖氯化鈉鉀注射液藥物組合物，由葡萄糖、氯化鈉、 氯化鉀、三羥甲基氨基甲烷和水組成。
[0018] 上述的組合物，其特征是葡萄糖含量為5-10%。
[0019] 上述的組合物，其特征是氯化鈉含量為0. 1-0. 2%。
[0020] 上述的組合物，其特征是氯化鉀含量為0. 1-0. 2%。
[0021 ] 上所述的組合物，其特征是葡萄糖含量為1-10 %，氯化鈉含量為0. 1-0. 2 %，氯化 鉀含量為〇. 1-0. 2%。
[0022] 上述的組合物，其特征是葡萄糖含量為7-9 %，氯化鈉含量為0. 17-0. 19%，氯化 鉀含量為〇. 13-0. 17%。
[0023] 上述的組合物，其特征氯化鈉的