一種原研制品質(zhì)頭孢他啶及其藥物制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種頭孢他啶及其藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢他啶是對抗綠膿桿菌有突出療效的抗生素，是重要的第三代半合成頭孢菌素類抗生素品種之一，具有殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣的特點(diǎn)，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，是目前市場上最新的且銷售量較大的頭孢類藥物之一。
[0003]目前，頭孢他啶的合成方法主要為以頭孢他啶側(cè)鏈酸為原料，在有機(jī)堿的催化下與二硫化二苯并噻唑(DM)反應(yīng)，生成頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯;然后再與7-氨基-3-(1-吡啶甲基)頭孢烯酸(7-APCA)經(jīng)過一系列反應(yīng)制備出頭孢他啶。
[0004]金城醫(yī)藥“第三代頭孢抗菌素活性酯中間體關(guān)鍵技術(shù)”與藥品制劑質(zhì)量密切相關(guān)，活性酯是影響第三代頭孢抗菌素制劑內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)鍵因素，并通過國際先進(jìn)水平代表帝斯曼、羅氏公司、日本明治、山德士等公司審計(jì)，用于生產(chǎn)原研制品質(zhì)的頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢克肟、頭孢地尼等?！暗谌^孢抗菌素活性酯中間體關(guān)鍵技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目獲得國家科技進(jìn)步二等獎，濟(jì)南大學(xué)、山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司為主要完成單位，山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司的獲獎證書號:2011-J-213-2-
06-D02。山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司及其下屬公司中山市金城道勃法制藥有限公司研制與產(chǎn)業(yè)化頭孢他啶活性酯、頭孢他啶、注射用頭孢他啶為獲獎項(xiàng)目內(nèi)容產(chǎn)品，即國家科技進(jìn)步獎藥品。
[0005]其中頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成主要有以下方法:
[0006]傅德才等采用二氯甲烷與甲苯混合物作為反應(yīng)溶劑，在堿性條件下，頭孢他啶側(cè)鏈酸與DM、三苯基膦反應(yīng)生成頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。此方法的缺點(diǎn)是甲苯與二氯甲烷混合溶劑中夾雜有少量未反應(yīng)的頭孢他啶側(cè)鏈酸，不易于產(chǎn)物的純化，三苯基膦價格昂貴，生產(chǎn)成本高。
[0007]王慶全等以頭孢他啶側(cè)鏈酸為原料，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，三乙胺為催化劑，DM、三苯基膦反應(yīng)生成頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。此方法的缺點(diǎn)是以二氯甲烷為溶劑，產(chǎn)品溶解度太大，使收率偏低，三苯基膦價格昂貴，生產(chǎn)成本高。
[0008]因此，對于現(xiàn)有的頭孢他啶的合成路線，在制備頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯與頭孢他啶鹽酸鹽的過程中，使用的縮合劑三苯基膦具有高毒性，成本高，反應(yīng)副產(chǎn)物三苯氧磷和DM無法有效回收，廢水廢渣量大且難處理，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]有鑒于現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，本發(fā)明提供一種原研制品質(zhì)頭孢他啶的制備方法，對頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的合成方法進(jìn)行了的改進(jìn)，不用使用高毒性的縮合劑三苯基膦，反應(yīng)后的廢液廢渣能充分回收再利用，此方法安全、成本低、產(chǎn)率高、產(chǎn)品質(zhì)量好，利于工業(yè)生產(chǎn)。
[0010]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種頭孢他啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:
[0011](a)在甲苯和乙腈的混合溶劑中，加入頭孢他啶側(cè)鏈酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亞磷酸三乙酯，反應(yīng)完畢后降溫，得到粗品；
[0012](b)粗品精制得到頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，第一母液進(jìn)行回收處理；
[0013](c)在混合溶劑中，加入頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯和7-APCA，滴加三乙胺，反應(yīng)完畢后，降溫析晶，過濾得到頭孢他啶叔丁酯，第二母液進(jìn)行回收處理；
[0014](d)頭孢他啶叔丁酯經(jīng)水解和純化步驟后得到頭孢他啶。
[0015]優(yōu)選地，步驟(C)中所述混合溶劑為甲醇和二氯甲烷。
[0016]優(yōu)選地，步驟(a)中亞磷酸三乙酯的重量為頭孢他啶側(cè)鏈酸的15?20%。
[0017]優(yōu)選地，所述第一母液和第二母液回收處理步驟包括:
[0018](e)第一母液和第二母液進(jìn)行濃縮，加水，25°C以下滴加雙氧水，控溫20?30°C攪拌后抽濾，濾液暫存，濾渣于40?50°C鼓風(fēng)干燥得到二硫化二苯并噻唑；
[0019](f)將濾液用甲苯萃取，合并有機(jī)相，濃縮，減壓蒸餾，收集120?130°C餾分，得到磷酸三乙酯。
[0020]優(yōu)選地，所述雙氧水的重量為濃縮廢渣重量的60?70%。
[0021]優(yōu)選地，步驟(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步驟(f)得到的磷酸三乙酯再利用于所述步驟(a)。
[0022]優(yōu)選地，所述水解步驟包括:
[0023](g)將頭孢他啶叔丁酯在稀鹽酸與甲酸混合溶劑中水解，反應(yīng)完畢后加入丙酮，結(jié)晶后抽濾得到頭孢他啶鹽酸鹽。
[0024]優(yōu)選地，所述純化步驟包括:
[0025](h)將頭孢他啶鹽酸鹽分散于冷水中，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至全溶，過濾膜，然后用酸調(diào)節(jié)PH=3.5?3.8，養(yǎng)晶，抽濾，冷水洗滌，丙酮洗滌并干燥。
[0026]本發(fā)明還提供一種包含上述頭孢他啶的制劑，所述制劑為無菌粉針劑。
[0027]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0028]本發(fā)明采用亞磷酸三乙酯生成頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，不使用縮合劑三苯基膦，方法安全、成本低;本工藝制備的頭孢他啶純度高、產(chǎn)率高且產(chǎn)品質(zhì)量好。反應(yīng)后的廢液廢渣通過自由基引發(fā)催化氧化反應(yīng)，能實(shí)現(xiàn)對副產(chǎn)物DM和磷酸三乙酯的回收，并再利用于產(chǎn)品生產(chǎn)中，不僅解決了現(xiàn)有工藝中的廢水廢渣量大且難處理，廢渣量減少90%，還實(shí)降低了生產(chǎn)成本，DM的消耗降低50%，該工藝操作簡單，成本低，利于工業(yè)生產(chǎn)。
[0029]以下將結(jié)合附圖對本發(fā)明的構(gòu)思、具體結(jié)構(gòu)及產(chǎn)生的技術(shù)效果作進(jìn)一步說明，以充分地了解本發(fā)明的目的、特征和效果。
【附圖說明】
[0030]圖1是本發(fā)明的一個較佳實(shí)施例的工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031]本發(fā)明提供的頭孢他啶的制備工藝流程圖如圖1所示，在甲苯和乙腈的混合溶劑中，加入頭孢他啶側(cè)鏈酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亞磷酸三乙酯，建立制備頭孢他啶側(cè)鏈活性酯的反應(yīng)體系，待反應(yīng)完畢后降溫后抽濾，得到頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的粗品；將粗品精制得到頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯，第一母液進(jìn)行回收處理;在甲醇和二氯甲烷的混合溶劑中，加入頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯和7-APCA，攪拌中滴加三乙胺，反應(yīng)完畢后，降溫析晶，抽濾得到頭孢他啶叔丁酯，第二母液進(jìn)行回收處理;頭孢他啶叔丁酯經(jīng)水解和純化步驟后得到頭孢他啶。
[0032]其中第一母液和第二母液分別濃縮，得到相應(yīng)的濃縮廢渣，廢渣加水，25°C以下滴加雙氧水，控溫20?30 °(:攪拌后析出固定，整體抽濾，濾液暫存，濾渣于40?50 0C鼓風(fēng)干燥得到二硫化二苯并噻唑，然后再利用于制備頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的反應(yīng)體系;將上述濾液用甲苯萃取，合并有機(jī)相，濃縮，減壓蒸餾，收集120?130°C餾分，得到磷酸三乙酯，也再利用于制備頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的反應(yīng)體系。
[0033]下面結(jié)合具體應(yīng)用對本發(fā)明實(shí)施例的方法進(jìn)行描述?？梢岳斫猓韵录夹g(shù)細(xì)節(jié)均為本申請實(shí)現(xiàn)過程中的具體實(shí)例，不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
[0034]實(shí)施例1
[0035]控制20°C左右，將頭孢他啶側(cè)鏈酸30g與D