一種頭孢替坦二鈉及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種頭孢替坦二鈉及其中間體的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢替坦二鈉是一種抗生素，具有如式1所示的結(jié)構(gòu)，最先由日本藤澤公司于1979 年研制，上世紀(jì)80年代末首先在日本上市。1985年12月27日在美國(guó)上市。
[0003]
[0004] 頭孢替坦是迄今為止第二代頭孢菌素(頭霉素）中半衰期最長(zhǎng)的藥物。頭孢替坦與 青霉素結(jié)合蛋白具有很強(qiáng)的親和力和結(jié)合性，它阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，從而發(fā)揮其 抗菌活性。由于其β-內(nèi)酰胺環(huán)上的7位碳原子具有甲氧基，因此對(duì)各種細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺 酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)極為穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì) 革蘭氏陰性菌和厭氧菌有良好抗菌作用;特別是對(duì)大腸桿菌，沙雷菌屬，變形桿菌屬，摩根 菌屬，普羅威登斯菌屬，假單胞菌屬，流感菌的抗菌作用比頭孢美唑和頭孢西丁強(qiáng)。因此，頭 孢替坦可用于治療多種嚴(yán)重感染包括厭氧菌感染，特別是用于一種以上病原菌感染或厭氧 菌感染。與目前應(yīng)用的頭孢菌素類(lèi)藥物（除頭孢曲松外)相比，頭孢替坦血漿和尿液清除半 衰期最長(zhǎng)。
[0005] 現(xiàn)有工藝路線合成如下：
[0006] 1)專(zhuān)利CN101050219A公開(kāi)了以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1Η-四唑-5-基） 硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)為起始原料，與溴乙酰溴在低溫條件下進(jìn)行酰 胺化反應(yīng)得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1Η-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯（中間體ΙΠ )，再經(jīng)過(guò)與4-羧酸-3-羥基-5-巰基異噻唑三鈉反應(yīng)，反應(yīng)生成物 經(jīng)異構(gòu)化、水解、成鹽反應(yīng)最終形成目標(biāo)產(chǎn)物，具體的合成路線如下：
[0007:
[0008] 該方法合成步驟較繁瑣，產(chǎn)品收率相對(duì)較低，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 2)國(guó)外報(bào)道了另外一條合成路線，即以甲氧基7-ACA為原料，與b反應(yīng)得到d，之后 用二苯甲酮保護(hù)羧基，再與1-甲基-5-巰基-1H-四氮唑反應(yīng)制得二苯甲酮保護(hù)的替坦酸，最 后用苯甲醚脫保護(hù)即可得產(chǎn)品a-頭孢替坦，該方法合成路線如下：
[0010]
[0011]該合成路線反應(yīng)物b國(guó)內(nèi)外沒(méi)有市售的原料，首先需要制備酰氯化合物b后才能進(jìn) 一步參加反應(yīng)，反應(yīng)中需要用到具有腐蝕性的氯化試劑，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明提供了一種頭孢替坦二鈉的制備方法，其工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率較高，且避免 使用重污染氯化試劑，環(huán)境友好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
[0014] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供了一種頭孢替坦二鈉的合成方法，包括以下步驟：
[0015] a、化合物2與化合物3在縮合劑及活化劑條件下反應(yīng)，制得化合物4;
[0016] b、化合物4經(jīng)過(guò)脫保護(hù)、成鹽制得化合物1;
[0017]合成路線如下：
[0018]
〇:
[0019] 優(yōu)選的，步驟a所述縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、二氯化 磷酸苯酯(PDCP)或二異丙基碳二亞胺(DIC)，更優(yōu)選1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 (EDC)或二氯化磷酸苯酯(PDCP)。
[0020] 優(yōu)選的，步驟a所述活化劑為1-羥基苯并三唑（Η0ΒΤ)或N，N-二異丙基乙胺。優(yōu)選 的，步驟a所用反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
[0021] 優(yōu)選的，步驟a所述的化合物2、化合物3、縮合劑及活化劑的摩爾比為1:1~2:1~ 1.2:1~1.2,更優(yōu)選1:1.2:1.2:1.2。
[0022] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了制備化合物2的方法，包括以下步驟：
[0023] 5 6
2.
[0024] 4-羧基-5-巰基-3-羥基-異噻唑三鈉(5)酸化后與二碳酸二叔丁酯(B〇C20)在縛酸 劑條件下進(jìn)行反應(yīng)，制備中間體6,其中縛酸劑選自N，N-二甲基氨基吡啶，反應(yīng)溶劑選自二 氯甲烷。中間體6再與1-溴代乙酸反應(yīng)制備4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1，3-二氧代-2-烯基)-1，3-二硫雜環(huán)丁烷-2-羧酸(2)。
[0025]本發(fā)明所使用的原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1，3-二氧代-2-烯基)-1，3_二硫雜 環(huán)丁烷-2-羧酸(2)可以通過(guò)商業(yè)途徑直接從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)(供應(yīng)商：國(guó)威化學(xué)有限公司、江蘇 宇田醫(yī)藥有限公司），也可以通過(guò)本發(fā)明提供的制備方法制得。
[0026]本發(fā)明的有益效果如下：
[0027] (1)本發(fā)明使用現(xiàn)有市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1，3_二氧代-2-烯基)-1，3_ 二硫雜環(huán)丁烷-2-羧酸和7-MAC進(jìn)行縮合反應(yīng)一步法制得化合物4，其工藝簡(jiǎn)單，收率高 (90%以上）；與現(xiàn)有技術(shù)路線2)相比，避免了具有污染性的二氯亞砜等氯化試劑的使用，有 益環(huán)境和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0028] (2)與現(xiàn)有路線相比，工藝路線簡(jiǎn)單，提高了總收率。
[0029] (3)本發(fā)明提供化合物2制備是新的合成方法，沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，工藝簡(jiǎn)單、成本低、 適合工業(yè)化生成。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] 4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1，3-二氧代-2-烯基)-1，3-二硫雜環(huán)丁烷-2-羧酸（2)的 制備
[0033] 室溫條件下，4-羧基-5-巰基-3-羥基-異噻唑三鈉（5)(24.31g，0.10mol)加入到 300ml二氯甲烷中，攪拌溶解，加入6mo 1/L(約65ml)鹽酸攪拌，使pH至2-3，加入297mg DMAP 繼續(xù)攪拌20分鐘，隨后再加入50ml叔丁醇、6ml吡啶、B〇C2〇(21.83g，0. lOmol)，在干燥環(huán)境 室溫條件下攪拌反應(yīng)18h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全，旋蒸除去溶劑，得到油狀物用乙酸乙酯進(jìn)行 萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后，用乙醇重結(jié)晶得到中間體6(24. llg)，摩爾收率 87%，冊(cè)1^(：純度99.2%。
[0034] 取化合物6(23 · 89g，0 · 086mo 1)，加入250ml丙酮，攪拌至溶解，冷至5~10 °C，分批 加入1-溴代乙酸，控制反應(yīng)溫度不大于10 °C。加畢，分批加入碳酸氫鈉39g，使溶液pH為8。加 畢，在室溫下繼續(xù)攪拌6h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾液緩慢滴加到冰的5%鹽酸溶液中， 攪拌20分鐘，過(guò)濾，濾餅用少量冰