一種合成α-芳基硫苷的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)中的糖化學(xué)合成領(lǐng)域，特別涉及一種制備α-芳基硫苷的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫苷在寡糖合成中得到了廣泛的應(yīng)用，一方面是由于硫苷給體穩(wěn)定性好，即可作 為給體也可作為臨時(shí)性保護(hù)基，還可以轉(zhuǎn)化成為其他的給體;另一方面硫苷給體的活性可 有糖環(huán)上的羥基的保護(hù)基(尤其是2-為保護(hù)基）、硫原子的保護(hù)基、硫苷的構(gòu)型和反應(yīng)溶劑 等來調(diào)控，因此，硫苷可應(yīng)用于"Armed-di sarmed"策略，實(shí)現(xiàn)不同硫苷間的定向糖苷化。因 此高效合成各種構(gòu)型的硫苷就變得非常重要，
[0003] 目前α-芳基硫苷的合成大都采用端基中心S-親核性置換，既采用β-鹵代糖與硫酚 發(fā)生親核取代反應(yīng)。而β-鹵代糖反應(yīng)活性較高，很難在常溫下存在，為大規(guī)模合成帶來困 難。所以到目前為止，還沒有一種高效制備α-芳基硫苷的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明提供了一種制備α_芳基硫苷的合成方 法。該方法以α-糖基硫醇為底物，然后通過Cul催化的U1 lmann反應(yīng)，可高效制備α_芳基硫 苷。本發(fā)明通過芳基鹵化物在銅試劑催化下直接與硫酚或硫醇一步反應(yīng)得到偶聯(lián)的產(chǎn)物， 且在此過程中能夠保持原硫醇的構(gòu)型保持不變。該方法具有條件溫和、產(chǎn)率高、和使用試劑 便宜等優(yōu)點(diǎn)。
[0005] -種合成α-芳基硫苷的方法，其特征在于，包括以下步驟:在溶劑Ν，Ν-二甲基甲酰 胺中，以α-糖基硫醇為底物，以四丁基溴化銨為配體，在碘化亞銅催化下與碘代芳烴反應(yīng)得 芳基硫苷;反應(yīng)式如下：
[0006:
[0007] 進(jìn)一步地，反應(yīng)溫度為80 °C。
[0008] 反應(yīng)體系還加入有磷酸鉀。
[0009] 合成α-芳基硫苷的方法，具體工藝包括如下步驟:將碘化亞銅、四丁基溴化銨、磷 酸鉀、碘代芳烴置于二頸圓底燒瓶中，抽真空、換氮?dú)馊?在氮?dú)夥諊袑⑷芙庠讦?，Ν二?基甲酰胺溶劑中的糖基硫醇溶液加入圓底燒瓶中；將圓底燒瓶置于油浴中，升溫至80°C 反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，向圓底燒瓶中加入飽和食鹽水淬滅反應(yīng)，加入飽和食鹽水 和乙酸乙酯，萃取分液，合并有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥;減壓濃縮，殘留物通過柱色譜法 快速分離，得到α_芳基硫苷。
[0010] 上述方法中，碘代芳烴如果是液體，將碘代芳烴和α-糖基硫醇一起溶解在Ν，Ν-二 甲基甲酰胺溶劑中。
[0011] 與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明通過使用Cul催化α_糖基硫醇與碘代芳烴反應(yīng)制備α_芳 基硫苷。其優(yōu)勢(shì)在于：
[0012 ] (1)本方法反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易分離、操作簡(jiǎn)單。
[0013] ⑵本方法所用試劑特另lj廉價(jià)，克服了傳統(tǒng)方法中使用試劑昂貴的缺點(diǎn)。
[0014] (3)本方法通過芳基鹵化物在碘化亞銅催化下直接與硫酸或硫醇一步反應(yīng)得到偶 聯(lián)的產(chǎn)物，且在此過程中能夠保持原硫醇的構(gòu)型保持不變。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施實(shí)例1:6-0-羥基-2，3，4-三-0-芐基-1-S-苯基-α-D-葡萄糖的制備
[0016] 反應(yīng)式為：
[0017]
[0018] 室溫條件下，向50毫升的二頸圓底燒瓶中加入16mg( lOmol % )碘化亞銅，177mg (0.8mmo 1)磷酸鉀，42mg (0.13mmo 1)四丁基溴化銨，抽真空，充氮?dú)馊?，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下 用一次性注射器將溶解在Ν，N二甲基甲酰胺溶劑中的0.47g( lmmo 1 )a-糖基硫醇葡萄糖和 0.17g (0.8mmo 1)碘苯溶液注射進(jìn)圓底燒瓶中。將圓底燒瓶置于油浴中，升溫至80 °C反應(yīng)4h， 用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)歷程。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，向圓底燒瓶中加入飽和食鹽水淬滅反 應(yīng)，加入適量飽和食鹽水、乙酸乙酯，萃取分液，合并有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥;減壓濃 縮，殘留物通過柱色譜法快速分離，得到產(chǎn)物0.36g，產(chǎn)率為80 %。4 NMR(600MHz，⑶Cl3)δ 7.48-7.28(m,22H) ,5.57(d,J = 5.4Hz,lH) ,5.01(d,J=10.8Hz,lH) ,4.89(d,J = 11.0Hz, lH),4.83(d ,J= 10.8Hz, 1H), 4.77(d,J= 11.6Hz, 1H), 4.70(d,J= 11.6Hz, 2H),4.65(d,J = 11.0Hz,lH),4.23-4.18(m,lH),3.93(t ,J = 9.2Hz,lH),3.85(dd ,J = 9.6,5.4Hz,lH),3.70 (dd，J=13.7,8.1Hz，3H)，3.57(dd，J = 9.9,9.0Hz，lH) ;13C 匪R(151MHz，CDC13)S138.7， 138.2,137.7,134.1,132.1,129.1,128.6,128.6,128.6,128.5,128.2,128.2,128.1， 128.1,128.0,127.8,127.5,87.0,82.4,80.0,75.8,75.2,72.7,71.9,61.8〇
[0019] 實(shí)施實(shí)例2:6-0-羥基-2，3，4-三-0-芐基-1-S-對(duì)甲基苯基-a-D-葡萄糖的制備
[0020] 反應(yīng)式為：
[0021]
[0022] 室溫條件下，向50毫升的二頸圓底燒瓶中加入16mg( lOmol % )碘化亞銅，177mg (0.8mmol)磷酸鉀，42mg(0.13mmol)四丁基溴化銨，183mg(0.8mmol)4-碘甲苯，抽真空，充氮 氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用一次性注射器將溶解在N，N二甲基甲酰胺溶劑中的0.47g (lmmol)α-糖基硫醇葡萄糖溶液注射進(jìn)圓底燒瓶中。將圓底燒瓶置于油浴中，升溫至80°C反 應(yīng)4h，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)歷程。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，向圓底燒瓶中加入飽和食鹽水 淬滅反應(yīng)，加入適量飽和食鹽水、乙酸乙酯，萃取分液，合并有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥； 減壓濃縮，殘留物通過柱色譜法快速分離，得到產(chǎn)物0.38g，產(chǎn)率為82 %。4 NMR(600MHz， CDCl3)S7.45-7.38(m，2H) ,7.38-7.27(m，16H)，7.11((1, J = 7.9Hz，2H)，5.50((1, J = 5.4Hz， lH),5.00(d ,J=10.8Hz,lH),4.89(d ,J=11.0Hz,lH),4.83(d ,J=10.8Hz,lH),4.78(d ,J = 11.7Hz,lH),4.70(d ,J=11.7Hz,lH),4.65(d ,J=11.0Hz,lH),4.32-4.18(m,lH),3.93(t ,J = 9.3Hz,lH) ,3.83(dd,J = 9.6,5.4Hz,lH) ,3.78-3.64(m,2H) ,3.55(dd,J = 9.8,9.1Hz, 1H)，2.33(s，3H) ,1.51(t，J = 6.3Hz，lH) ;13C 匪R(151MHz，CDC13)S138.7,138.1,137.8， 137.7,132.7,132.7,132.7,132.7,130.1,129.9,129.9,129.9,128.6,128.5,128.5， 128.5.128.2.128.1.128.1.128.0. 128.0.128.0.127.7.87.3.82.4.79.9.75.8.75.2, 72.6,71.7。
[0023] 實(shí)施實(shí)例3:6-0-羥基-2，3，4-三-0-芐基-1-S-對(duì)硝基苯基-α-D-葡萄糖的制備
[0024] 皮應(yīng)式為：
[0025:
[0026] 室溫條件下，向50毫升的二頸圓底燒瓶中加入16mg( lOmol % )碘化亞銅，1177mg (0.8mmol)磷酸鉀，42mg(0.13mmol)四丁基溴化銨，209mg(0.8mmol)4-碘甲苯，抽真空，充氮 氣三次，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用一次性注射器將溶解在N，N二甲基甲酰胺溶劑中的0.47g (lmmol)a-糖基硫醇葡萄糖溶液注射進(jìn)圓底燒瓶中。將圓底燒瓶置于油浴中，升溫至80°C反 應(yīng)4h，用薄層色譜法跟蹤反應(yīng)歷程。反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，向圓底燒瓶中加入飽和食鹽水 淬滅反應(yīng)，加入適量飽和食鹽水、乙酸乙酯，萃取分液，合并有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥； 減壓濃縮，殘留物通過柱色譜法快速分離，得到產(chǎn)物0.38g，產(chǎn)率為77 %。4 NMR(600MHz， CDCl3)S8.26-7.94(m，2H)，7.61-7.44(m，2H)，7.43-7.26(m，15H)，5.75((1, J = 4.5Hz，lH)， 4.99(d,J = 10.8Hz, 1H) ,4.89(d ,J= 11.0Hz , 1H), 4.84(d ,J = 10.8Hz , 1H) ,4.74-4.69(m, 2H),4.67(d ,J = 11.0Hz,lH),4.02(dt ,J=10.0,3.0Hz,lH),3.95-3.88(m,2H),3.72(ddd ,J = 10. l，6.5,3.4Hz，lH)，3.69-3.62(m，2H)，l .53((1, J = 5.2Hz, 1H) ;13C NMR(151MHz，CDC13) δ146·0,144.8,138.4,137.9,137.3,129.0,128.6,128.6,128.6,128.6,128.5,128.2， 128.2.128.2.128.1.128.1.127.9.124.0. 85.3.82.3.79.5.76.4.75.9.75.2.73.1.72.6, 61.5〇
[0027] 實(shí)施實(shí)例4:6-0-乙酰基-2，3，4-三-0-芐基-1-S-苯基-a-D-葡萄糖的制備
[0028] 反應(yīng)式為：
[0029]
[0030] 室溫條件下，向50毫升的二頸圓底燒瓶中加入16mg( lOmol % )碘化亞銅，177mg (0.8mmo 1)磷酸鉀，42mg (0.13mmo 1)四丁基溴化銨，抽真空，充氮?dú)馊危缓笤诘獨(dú)獗Ｗo(hù)下 用一次性注射器將溶解在N，N二甲基甲酰胺溶劑中的0.51 g (lmmo 1) 6-0-乙酰基-2，3，4-