一種還原胺化制備加米霉素的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種還原胺化制備加米霉素的方法，屬于獸用抗菌素合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 加米霉素（6&111；[1:111'01117(3；[11)是法國(guó)梅里亞(161^31)開發(fā)的獸用抗菌素注射劑 ZactranR的主要有效成分，分別于2007、2010和2011年被歐洲藥品局、加拿大保健產(chǎn)品與食 品管理局、美國(guó)食品與藥品管理局批準(zhǔn)用于防治溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌和睡眠 嗜組織菌引起的牛呼吸道疾病(Bovine Respiratory Disease BRD)。（王忠，王小鶯，鮑光 明，劉平，王立奇，加米霉素的研究進(jìn)展，中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2015,35( 10) ,1708-1712。）加米霉 素可單劑量皮下注射給藥，用于防治牛的呼吸系統(tǒng)疾病，由于加米霉素具有在靶組織中較 高的活性濃度，對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病病原菌藥效迅速且持久，而且具備動(dòng)物專用、吸收迅速、一 次給藥全程治療、超長(zhǎng)的消除半衰期、生物利用度高、低殘留、安全高效等優(yōu)點(diǎn)，故加米霉素 在畜牧業(yè)養(yǎng)殖生產(chǎn)中具有很廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 目前有關(guān)加米霉素的合成方法多以9-脫氧-8a_8-氮雜紅霉素 A為原料，不同之處 在于最后一步引入丙基方式的不同。MendeS，Z等以紅霉素6，10-亞胺醚為底物，經(jīng)5%?丨/(：催 化，50bar氫氣壓力下還原后，直接加入丙醛，20bar氫氣壓力下還原胺化得到加米霉素，收 率79.0%，產(chǎn)品純度88.9%jMendesJ.et al, Methods of synthezing macrolide compounds，（Merial Limited)，W02010/048486[P]，2010-04-29。）。江志堯以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A為底物，與溴代正丙烷反應(yīng)，在7位氮上直接引入正丙基可得到含量為 63.87%的加米霉素。（江志堯，加米霉素及中間體的合成與抑菌活性研究，[碩士學(xué)位論文]， 重慶大學(xué)，2010。）朱安國(guó)等公開了一種加米霉素的制備方法，該方法以9-脫氧-8a-8-氮雜 紅霉素 A為底物，與丙醛反應(yīng)，以氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉為還原劑，經(jīng)還原胺 化制備加米霉素。（朱安國(guó)，方明峰，劉權(quán)長(zhǎng)，孔梅，吳連勇，一種加米霉素的制備方法，（齊魯 動(dòng)物保健品有限公司），CN102516331A，2012-06-27。）王建等公開了一種加米霉素的制備方 法其特征是以9-脫氧-8a-8-氮雜同型紅霉素 A為底物，與丙醛反應(yīng)，以吡啶硼烷為還原劑， 經(jīng)還原胺化制備加米霉素。（王建，王勇，董澤新，程雪嬌，余貴菊，焦曉軍，王猛，焦偉麗，一 種加米霉素的制備方法，（安徽中升藥業(yè)有限公司），CN103554201A，2014-02-05。） 利用錫氫實(shí)現(xiàn)還原胺化一直被關(guān)注，早期多使用有機(jī)錫作為催化劑，如二丁基二氯化 錫（Richard A, Wei X，Org. Lett·, 2001，3(11)，1745-1748.)，二丁基一氯錫氫（1(&切， Η.; Shibata，I.; Yasaka，Y.; Tsunoi，S.; Yasuda，M.; Baba, A. Chem. Commun. 2006，4189.)，由于有機(jī)錫化合物毒性較高，產(chǎn)物容易被有機(jī)錫污染(Erwan LG，et al， Chem Review, 2015，115(18)，10207-10260·)。最近Onkar 報(bào)道了利用廉價(jià)易得的二水 合氯化亞錫為催化劑，聚甲基氫硅氧烷（PMHS)為還原劑實(shí)現(xiàn)還原胺化的方法（Onkar S. Nayal, Vinod Bhatt, Sushi la Sharma, Neeraj Kumar,J Org Chem，2015，80，5912-5918。），本發(fā)明成功地將該方法應(yīng)用到加米霉素的合成。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種還原胺化制備加米霉素 的方法，與已有的合成方法相比，因原料、試劑、合成路線及后處理?xiàng)l件不同而具有相對(duì)優(yōu) 勢(shì)。
[0005] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種還原胺化制備加米霉素的方法，以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A和正丙醛為原料，氫 硅烷為還原劑，有機(jī)錫或無機(jī)錫試劑為催化劑，在溶劑中溶解，經(jīng)加熱回流，后處理純化，而 得到加米霉素。
[0006] 所述制備方法的反應(yīng)式如下：
[0007] 所述的氫硅烷為苯硅烷(PhSiH3)、二乙基硅烷(Et2SiH2)、三乙基硅烷(Et 3SiH)、三 氯硅烷(SiHCl3)、二乙氧基甲基硅烷（（Et〇2SiMeH))或聚（甲基氫硅氧烷）（PMHS)等，優(yōu)選廉 價(jià)易得的聚（甲基氫硅氧烷）。
[0008] 所述的有機(jī)錫試劑為二丁基二氯化錫、二丁基氧化錫或二丁基一氯錫氫，所述的 無機(jī)錫試劑為二水合氯化亞錫等，優(yōu)選廉價(jià)易得的二水合氯化亞錫。
[0009] 所述催化劑相對(duì)于9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A的摩爾比為5%-50%，優(yōu)選為20%。
[0010] 所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、四氫呋喃或正丙醛等，優(yōu)選既作為反應(yīng)物 料又兼作溶劑的正丙醛或廉價(jià)易得的甲醇。
[0011] 本發(fā)明的方法與Mendes的氫化法相比無需特種氫化設(shè)備，實(shí)現(xiàn)了安全生產(chǎn)；與江 志堯的直接丙基化法比產(chǎn)物純度高，質(zhì)量好；與朱安國(guó)和王建的氰基硼氫化鈉或三乙酰氧 基硼氫化鈉和吡啶硼烷等含硼還原劑還原胺化的方法比，后處理無需脫硼，減少了大量含 硼廢水的排放。尤其是用聚甲基氫硅氧烷(PMHS)作為還原劑，聚甲基氫硅氧烷(PMHS)廉價(jià)， 對(duì)水、空氣穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和易控，氧化后副產(chǎn)物易分離，可作為有機(jī)硅工業(yè)的吸附劑。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于 此。
[0013] 本發(fā)明還原胺化制備加米霉素的方法，以9-脫氧-8a-8-氮雜紅霉素 A和正丙醛為 原料，氫硅烷為還原劑，有機(jī)錫或無機(jī)錫試劑為催化劑，在溶劑中溶解，經(jīng)加熱回流，后處理 純化，而得到加米霉素。反應(yīng)式如下： ο
[0014] 實(shí)施例1:合成9-脫氧-8a_8-氮雜紅霉素 A 500ml三口燒瓶中加入9(Z)-9-脫氧-9-肟紅霉素 A(23.2克，0.031mol)以及吡啶 (180ml)，冷卻至0-5°C，滴加對(duì)甲苯磺酰氯（15.0克，0.079 mol)的乙醚(50ml)溶液，30分鐘 內(nèi)滴完，0-5 °C下攪拌150分鐘。加入二氯甲烷(400ml)以及水(500ml )，滴加