新型三嗪衍生物的制作方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明設及藥物，特別是具有ΒΤΚ抑制作用的新型的Ξ嗦衍生物、其前藥或它們的 藥學上可接受的鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶(Bruton'S tyrosine kinase ;ΒΤΚ)是非受體酪氨酸激酶的Tec 家族的一員，是在T淋己細胞和自然殺傷細胞W外的所有造血細胞類型中表達的重要的信 號傳導酶。BTK是與B細胞的存活、分化、增殖和活化等相關(guān)的重要的控制因子，在B細胞的信 號傳導中擔負著重要的作用（非專利文獻1、2)。細胞表面的B細胞受體(B-cell receptor; BCR)通過存在于其下游的BTK而向細胞內(nèi)傳導信號，因此認為B細胞的信號傳導通路的異常 活化會促進B細胞淋己瘤、慢性淋己性白血病等的癌細胞的增殖和存活(非專利文獻3)。另 夕h已知BTK在其它數(shù)量眾多的細胞的信號通路中也發(fā)揮著重要的作用，據(jù)稱還參與變應性 疾病、自身免疫疾病和炎性疾病等(非專利文獻1)。例如，BTK在肥大細胞中在高親和性IgE 受體(FceRI)的信號傳導中發(fā)揮著重要的作用，BTK缺陷的肥大細胞中，脫粒的減少、促炎細 胞因子的產(chǎn)生的減少是已知的（非專利文獻4)。另外，BTK缺陷小鼠的實驗中，暗示了 BTK參 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)(非專利文獻5)。進而BTK突變小鼠對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病表 現(xiàn)出抵抗性(非專利文獻6)。所W，具有BTK抑制活性的化合物在BTK的信號所參與的疾病， 例如，癌癥、B細胞淋己瘤和慢性淋己性白血病等的治療中有用，進而在變應性疾病、自身免 疫疾病和炎性疾病等的治療中也有用。
[0003] 上述具有BTK抑制作用的化合物已有各種報道(專利文獻1)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0005] 專利文獻
[0006] 專利文獻1 :W02013/133367號公報
[0007] 非專利文獻
[000引 非專利文獻 1: Sat te;rthwaite，A.B. and Witte，0.N.，Immunol. Rev. ,2000，175， 120-127
[0009] 非專利文獻2:Kurosaki，T.，Curr.0pin.Immunol. ,2000,12,276-281
[0010] 非專利文獻3:Davis，R.E.，et al.，NaUire，2010,463,88-92
[0011] 非專利文獻4:Ellmeier，W.，et al.，F(xiàn)邸S J. ,2011) ,278,1990-2000
[0012] 非專利文獻5:Halcomb，K.E.，Mol. Immunol.、2008,46(2)、233-241
[0013] 非專利文獻6:化1133〇]1，1^.日]1(1化1111(1日111，1?.，〔1;[]1.6邱.11]11]111]1〇1.，1993,94,459- 465

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 發(fā)明要解決的課題
[0015] 本發(fā)明的課題是提供藥物，特別是具有BTK抑制作用的新型的Ξ嗦衍生物、其前藥 或它們的藥學上可接受的鹽。
[0016] 用于解決課題的方法
[0017] 本發(fā)明通過W下的（1)至(2)而實現(xiàn)。
[001引（1)下式（I)所示的Ξ嗦衍生物、其藥學上可接受的鹽，
[0019]
[0020] (式中，Ri表示可具有取代基的低級烷基，R2表示氨原子、可具有取代基的低級燒 基，A表示氮原子或C-R3，R3表示氨原子、氯基、可具有取代基的酷基、可具有取代基的橫酷 基、可具有取代基的氨甲酯基，R4表示可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的環(huán)燒 基。）。
[0021] (2) (1)所述的Ξ嗦衍生物、或其藥學上可接受的鹽，其中，Ri表示式-C此0R5,式中 R5為可具有取代基的酷基。
[0022] 發(fā)明效果
[0023] 本發(fā)明人為了解決上述課題而反復進行各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前述式（I)所示的新 型的Ξ嗦衍生物、其前藥或它們的藥學上可接受的鹽具有優(yōu)異的BTK抑制作用，另外還發(fā)現(xiàn) 對膠原誘導性關(guān)節(jié)炎動物模型表現(xiàn)出特別優(yōu)異的抑制效果，從而完成了本發(fā)明。
[0024] 由本發(fā)明提供的化合物可用作針對已知與BTK介導的異常細胞應答相關(guān)的疾病， 例如，自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、淋己瘤之類的癌癥等的預防或治療用藥物(藥物組合 物)或其前藥。另外，作為BTK抑制劑，對于實驗用、研究用的試劑也有用。
【附圖說明】
[0025] [圖1 ]示出實施例1的化合物濃度依賴性地在Ramos細胞內(nèi)抑制BCR信號，抑制巧流 入細胞內(nèi)（試驗例3)。
[0026] [圖2]示出實施例1的化合物在PCA反應試驗中與溶劑組相比顯著性地抑制血中染 料向耳郭(auricle)的漏出（試驗例4)。
[0027] [圖3]示出實施例1的化合物對小鼠膠原誘導性關(guān)節(jié)炎模型的作用(試驗例5)。
[0028] [圖4]示出實施例1的化合物對大鼠膠原誘導性關(guān)節(jié)炎模型的作用(試驗例6)。
【具體實施方式】
[0029] W下，詳細說明本發(fā)明。
[0030] 本發(fā)明的新型的Ξ嗦衍生物是下式(I)所示的化合物。
[0031]
[0032] 式中，Ri表示可具有取代基的低級烷基，R2表示氨原子、可具有取代基的低級烷基， A表示氮原子或C-R3，R3表示氨原子、氯基、可具有取代基的酷基、可具有取代基的橫酷基、可 具有取代基的氨甲酯基，R4表示可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的環(huán)烷基。
[0033] 前述式(I)中，
[0034] 作為可具有取代基的低級烷基的低級烷基部分，可W是碳原子數(shù)1至3的直鏈狀、 支鏈狀或環(huán)狀的烷基的任一者，具體可舉出：甲基、異丙基等。
[0035] 作為可具有取代基的環(huán)烷基的環(huán)烷基部分，可W是碳原子數(shù)3至6的環(huán)狀的烷基的 任一者，具體可舉出：環(huán)丙基、環(huán)下基等。
[0036] 作為可具有取代基的酷基的酷基部分，可W是直鏈狀、支鏈狀和環(huán)狀的任一基團 鍵合于幾基而成的那些，可舉出例如：甲酯基、乙酷基、丙酷基、辛酷基、十二燒酷基、特戊酷 基、環(huán)丙基幾基、苯甲酯基等。
[0037] 作為可具有取代基的橫酷基，可舉出例如：甲橫酷基、乙橫酷基等。
[0038] 作為可具有取代基的氨甲酯基，可舉出例如：甲基氨甲酯基、乙基氨甲酯基、二甲 基氨甲酯基等。
[0039] 作為可具有取代基的低級烷基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的酷基、可 具有取代基的橫酷基、可具有取代基的氨甲酯基的"可具有取代基"的取代基，若無特別記 載，則可W在化學上可能的任意位置具有1或2個W上的任意種類的取代基，取代基為2個W 上時，各取代基可W相同或不同，可舉出例如：面素原子、取代或非取代烷基、取代或非取代 烷氧基、取代或非取代氨基、硝基、氯基、徑基、取代或非取代烷基氨基、取代或非取代氨甲 酷基、簇基、甲酯基、乙酷基、甲橫酷基、苯甲酯基、取代或非取代酷基氨基、取代或非取代酷 基氧基等。
[0040] 本發(fā)明的化合物（I)有時根據(jù)例如取代基的種類而存在異構(gòu)體。本說明書中，有時 通過運些異構(gòu)體的僅一種形態(tài)的化學結(jié)構(gòu)來記載，但本發(fā)明中也包含結(jié)構(gòu)上能夠產(chǎn)生的所 有異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等），也包含異構(gòu)體單體、或它們的混合物。
[0041] 另外，作為本發(fā)明的化合物（I)的藥學上可接受的鹽，可舉出：與鹽酸、硫酸、碳酸、 憐酸等的無機酸鹽;與富馬酸、馬來酸、甲橫酸、對甲苯橫酸等的有機酸鹽等。另外，除了包 含與鋼、鐘等的堿金屬鹽；與儀、巧等的堿±金屬鹽；與低級烷基胺、低級醇胺等的有機胺 鹽;與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等的堿性氨基酸鹽之外，錠鹽等也包含于本發(fā)明中。
[0042] 另外，在記載為"本發(fā)明的化合物(ΙΓ的情形中，若無特別說明，則還包含前藥。
[0043] 本發(fā)明的化合物（I)和其藥學上可接受的鹽可W通過例如W下的方法來制造。應 予說明，當在W下所示的制造方法中，定義的基團在實施方法的條件下發(fā)生變化、或在不適 于實施該方法時，可W通過施行有機合成化學中所通常采用的方法，例如，官能團的保護、 脫保護[T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition,John Wil巧&Sons，Inc.，1999]等的方法而容易地制造。另外，也可W根據(jù)需要改變?nèi)〈鶎氲?反應步驟的順序。
[0044] W下說明中所使用的縮寫、符號的含義如下所述。
[0045] DCM:二氯甲燒
[0046] THF:四氨巧喃
[0047] DIEA:N，N-二異丙基乙基胺 [004引 DMF:二甲基甲酯胺 [0049] DMS0:二甲基亞諷
[0050] CDC13:気代氯仿
[0051] [本發(fā)明的化合物(I)的制法]
[0052] 式(I)所示的本發(fā)明的化合物可W通過例如方案1來制造。
[005；3]巧案 1]
[0化4]
[0055] (式中，1?1、護、於、4與前述含義相同，胖表示棚酸基化〇'〇1171)或棚酸醋基。）
[0056] 本發(fā)明的化合物（I)可W使用化合物（II)與化合物（III)通過鈴木偶聯(lián)反應等交 叉偶聯(lián)反應來制造（例如，對于鈴木偶聯(lián)反應的條件，參照公知文獻(N.Miyaura，et al， J.Am.化em.Soc.，107,972(1985).，N.Miyaura，A.Suzuki，化em.Rev.95,2457(1995))等）。 即，可W在鈕、儀等金屬催化劑的存在下，根據(jù)需要使用堿和添加劑來實施。作為反應中使 用的溶劑，可舉出THF、二嗯燒、甲苯、二甲氧基乙燒、甲醇、乙醇、乙臘等。另外，將運些溶劑2 種W上混合、或?qū)⑺鼈冞M一步與水混合使用也是適宜的。優(yōu)選為THF與水的混合溶劑、甲苯 與甲醇和水的混合溶劑、或二嗯燒。相對于化合物（III)，化合物（II)優(yōu)選使用當量或過量， 更優(yōu)選為1當量至10當量?？蒞根據(jù)需要為了加速反應而添加堿，作為堿，通常使用碳酸鋼、 碳酸飽、碳酸鐘等。使用的堿的用量相對于化合物（III)可舉出1當量至10當量，優(yōu)選為1當 量至5當量。作為金屬催化劑，可W使用交叉偶聯(lián)中所用的容易通過市售獲得的鈕催化劑 (例如，PdCl2(dp時）、Pd2(clba)3、Pd(PI%3)4等），相對于化合物（III)，優(yōu)選添加催化量，即0.1 當量至0.5當量。
[0057] 為了加速反應，可W根據(jù)需要加入添加劑，例如，添加劑可舉出rac-BINAP等，相對 于化合物（III)可W使用0.01當量至1當量。反應可W通過在〇°c至200°C之間反應數(shù)分鐘至 數(shù)日、優(yōu)選在10°c至100°C之間反應1小時至36小時來進行合成?；蛘?，也可W使用微波合成 裝置，在例如60°C至150°C的溫度條件下反應數(shù)分鐘至數(shù)小時來進行合成。
[0058] 另外，用作方案1的原料的化合物(II)可W通過例如方案2所示的方法來制造。
[0059] [方案 2]
[0060]
[0061] (式中，Ri、R4和W與前述含義相同，X表示面素。）
[0062] 化合物（II)可W通過將化合物（IV)用正下基裡等活化后與棚酸醋反應來制造。 良P，化合物（II)可W通過將化合物（IV)用1~5摩爾當量、優(yōu)選1~1.5摩爾當量的正下基裡 處理而進行裡化，與1~5摩爾當量、優(yōu)選1~1.5摩爾當量的棚酸醋進行反應從而獲得。
[0063] 溶劑只要是對反應為惰性的溶劑即可為任意溶劑，沒有特別限定，可優(yōu)選使用 THF。
[0064] 反應溫度通常為-100°C至-30°C、優(yōu)選-80°C至-60°C。反應時間沒有特別限定，通 常例示0.1小時至12小時，可舉出0.2小時至6小時作為優(yōu)選實例。
[0065] 另外，化合物（II)也可W如下獲得:將化合物（IV)和1~5摩爾當量、優(yōu)選1~1.5摩 爾當量的金屬儀W及催化量的艦在酸系溶劑中，在-10°C至所用溶劑的沸點之間的溫度下 進行反應而制為格氏試劑，與1~5摩爾當量、優(yōu)選1~1.5摩爾當量的棚酸醋進行反應。反應 溫度通常為-30°C至-100°C、優(yōu)選-60°C至-80°C。反應時間沒有特別限定，通常例示0.1小時 至12小時，可舉出0.2小時至6小時作為優(yōu)選實例。
[0066] 進而，化合物（II)可通過在鈕、儀等金屬催化劑和堿的存在下、在有機溶劑中、將 化合物（IV)與1~5摩爾當量、優(yōu)選1~3摩爾當量的二棚醋（diboron ester)進行偶聯(lián)反應 來獲得。
[0067] 作為金屬催化劑，可W使用交叉偶聯(lián)中所用的容易通過市售獲得的鈕催化劑(例 如，PdCl2 (化時）、Pd2 (化a)3、Pd (P陸3)4等），相對于化合物（IV)，優(yōu)選添加催化量，即0.1當量 至0.5當量。作為堿，通常使用乙酸鐘等。使用的堿的用量相對于化合物（IV)可舉出1當量至 10當量，優(yōu)選為1當量至5當量。
[0068] 溶劑只要是對反應為惰性的溶劑即可，沒有特別限定，可優(yōu)選使用二嗯燒。
[0069] 反應溫度通常為0°C至200°C、優(yōu)選10°C至100°C。反應時間沒有特別限定，通常例 示0.2小時至48小時，可舉出1小時至36小時作為優(yōu)選實例。
[0070] 運些反應理想的是均在惰性氣體(氣、氮等)氣氛下，在無水條件下進行。
[0071] 用作方案2的原料的化合物(IV)可W通過例如方案3所示的方法來制造。
[0072] [方案引
[0073]
[0074] (式中，Ri、R哺X與前述含義相同。）
[0075] 化合物（IV)可通過將化合物(V)與1~5摩爾當量、優(yōu)選1.5~3摩爾當量的化合物 (VI)在極性溶劑中、在金屬催化劑的存在下、使用堿進行