專利名稱：：6,7-二烷氧基喹唑啉、6,7-二烷氧基酞嗪和6,7-二烷氧基異喹啉的(3-芳基-哌嗪-1-基...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供化合物，其為PDE10A酶抑制劑，因而可用于治療相關(guān)的神經(jīng)變性病癥和精神障礙。本發(fā)明還提供藥物組合物和使用本發(fā)明的化合物治療所述病癥的方法。
背景技術(shù)：
：在整個(gè)申請(qǐng)中，將多種出版物完全引入作為參考。在此，將這些出版物公開(kāi)的內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考，以便更充分地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)現(xiàn)狀。環(huán)核苷酸、環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，其功能是調(diào)節(jié)大量神經(jīng)元過(guò)程。細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP是由腺苷酸環(huán)化酶和鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶生成，并由環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的細(xì)胞內(nèi)水平受細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的控制，響應(yīng)GPCR的活化而刺激/抑制腺苷酸環(huán)化酶和鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶是一種被充分描述的控制環(huán)核苷酸濃度的方式(Antoni，F(xiàn).A.Front.Neuroendocrinal.2000,21(2),103-132)。在神經(jīng)元中，這包括cAMP和cGMP依賴性激酶的活化和參與突觸傳遞的快速調(diào)節(jié)以及神經(jīng)元分化和生存的蛋白隨后磷酸化。.存在21種磷酸二酯酶基因，其可以分成11個(gè)基因家族。存在十個(gè)腺苷酸環(huán)化酶家族、兩個(gè)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶家族和十一種磷酸二酯酶。PDE是一類經(jīng)由環(huán)核苷酸水解成其相應(yīng)的核苷單磷酸而調(diào)節(jié)cAMP和cGMP的水平的胞內(nèi)酶。一些PDE降解cAMP,—些降解cGMP和一些降解上述兩者。大多數(shù)PDE具有相對(duì)廣泛的表達(dá)和在許多組織中起作用，而一些是更受空間限制的。磷酸二酯酶10A(PDE10A)是一種可以將cAMP轉(zhuǎn)化成AMP和將cGMP轉(zhuǎn)化成GMP的雙特異性磷酸二酯酶(Loughney，K.等人，Gene1999，234，109-117;Fujishige,K.等人，Eur.J.Biochem.1999，266,1118-127和Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci1999,96，7071-7076)。PDE10A主要在紋狀體、伏核(n.accumbens)和嗅結(jié)節(jié)的神經(jīng)元中表達(dá)(Kotera，丄等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999,261,551-557和Seeger,T.F.等人，BrainResearch,2003,985,113-126)。小鼠PDEIOA是磷酸二酯酶的PDE10家族的第一個(gè)成員(Fujishige,K.等人,J.Biol.Chem.1999，274,18438-18445和Loughney，K.等人，Gene1999,234,109-117),并且已經(jīng)鑒定出大鼠和人類基因兩者的N-末端剪接變體(Kotera,J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.1999,261,55-557和Fujishige,K.等人，Eur.J.Biochem.1999,266,1]18-1127)。物種間存在高度同源性。相對(duì)于其它的PDE家族，PDE10A只存在于哺乳動(dòng)物中。PDE10的mRNA在睪丸和腦中高度表達(dá)(Fujishige,K.等人，EurJBiochem.1999,266,1118-1127;Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,7071-7076和Loughney,K.等人，Gene1999，234,109-117)。這些研究表明在腦內(nèi)，PDE10的表達(dá)在紋狀體(尾狀和殼核)、伏核和嗅結(jié)節(jié)中最多。近來(lái)，已經(jīng)對(duì)PDEIOAmRNA(Seeger，T.F.等人，Abst.Soc.Neurosd.2000,26,345.10)和PDEIOA蛋白(Menniti，F(xiàn).S.等人，WilliamHarveyResearchConference'PhosphodiesteraseinHealthandDisease',Porto,Portugal,Dec.5-7,2001)在嚙齒類腦中的表達(dá)才莫式進(jìn)行了分析。尾核、伏核的中型多棘神經(jīng)元(MSN)和嗅結(jié)節(jié)的相應(yīng)神經(jīng)元以高水平表達(dá)PDE10A。這構(gòu)成了基底神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)的核心。所述MSN在皮層-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮層環(huán)路中起整合會(huì)聚的(convergent)皮層/丘腦輸入和將該整合的信息返回到皮層的作用。而且，MSN表達(dá)兩種功能類型的神經(jīng)元D,類型表達(dá)D,多巴胺受體，D2類型表達(dá)Dz多巴胺受體。所述類型的神經(jīng)元屬于'直接'紋狀體輸出通路(striataloutputpathway),其廣泛起促進(jìn)行為反應(yīng)的作用。所迷D2類型的神經(jīng)元屬于'間接，紋狀體輸出通路，其起抑制行為反應(yīng)的作用，與'直接，通路促進(jìn)的行為反應(yīng)相竟?fàn)?。這些竟?fàn)幫匪鸬淖饔妙愃朴谄嚨闹苿?dòng)器和加速器。按最簡(jiǎn)單的觀點(diǎn)來(lái)看，帕金森癥的運(yùn)動(dòng)貧乏是由'間接，通路的活動(dòng)過(guò)度引起，而比如亨廷頓病等疾病中的運(yùn)動(dòng)過(guò)度表示直接通路活動(dòng)過(guò)度。這些神經(jīng)元的樹(shù)突狀區(qū)室(dendriticcompartment)中的cAMP和/或cGMP信號(hào)的PDEIOA調(diào)節(jié)可能涉及過(guò)濾皮層/丘腦向MSN中的輸入。而且，PDE10A可能參與調(diào)節(jié)黑質(zhì)和蒼白球中GABA的釋放(Seeger，T,F.等人，BrainResearch,2003,985，113-126)。多巴胺D2受體的拮抗作用在治療精神分裂癥中得到充分確認(rèn)。自9從1950年以來(lái)，多巴胺D2受體的拮抗作用已成為精神病治療和所有有效的抗D2受體的抗精神病藥的支柱。D2的作用很可能主要通過(guò)紋狀體、伏核和嗅結(jié)節(jié)中的神經(jīng)元來(lái)介導(dǎo)，因?yàn)檫@些區(qū)域接受最密集的多巴胺能投射(dopaminergicprojections)和具有最強(qiáng)的D2受體的表達(dá)(Konradi,C.和Heckers，S.SocietyofBiologicalPsychiatry,2001,50,729-742)。多巴胺D2受體的激動(dòng)作用導(dǎo)致通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶抑制來(lái)表達(dá)的細(xì)胞中的cAMP水平下降，這是D2信號(hào)的一部分(Stoof,J.C.和KebabianJ.W.Nature1981,294,366-368和Neve，K.A.等人，JournalofReceptorsandSignalTransduction2004，24(3)，165-205)。相反，D2受體的拮抗作用有效地增加cAMP水平，該作用可以通過(guò)抑制降解cAMP的磷酸二酯酶來(lái)沖莫擬。21種磷酸二酯酶基因中的大部分廣泛地表達(dá)；因此對(duì)其抑制很可能具有副作用。在這方面，因?yàn)镻DE10A具有所期望的表達(dá)特征在紋狀體、伏核和嗅結(jié)節(jié)的神經(jīng)元中具有高和相對(duì)特異性的表達(dá)，PDE10A抑制很可能具有與D2受體的拮抗作用類似的作用，因此具有抗精神病作用。雖然預(yù)期PDE10A抑制可部分地沖莫擬D2受體的拮抗作用，但也可預(yù)期其具有不同的特征。所述D2受體除了cAMP之外還有其它信號(hào)組分(Neve,K.A.等人，JournalofReceptorsandSignalTransduction2004,24(3)，165-205),，因此，通過(guò)PDE10A抑制來(lái)干擾cAMP可能負(fù)調(diào)節(jié)多巴胺信號(hào)而不是通過(guò)D2受體直接拮抗多巴胺信號(hào)。這可降低使用強(qiáng)的D2拮抗作用看到的推體外副作用的風(fēng)險(xiǎn)。相反地，PDE10A抑制可以具有用D2受體的拮抗作用看不到的一些作用。PDE0A也在表達(dá)纟丈狀體神經(jīng)元的D!受體中表達(dá)(Seeger,T.F.等人，BrainResearch,2003，985，113-126)。因?yàn)镈i受體的激動(dòng)作用導(dǎo)致刺激腺苷酸環(huán)化酶和引起cAMP水平增加，PDE10A抑制很可能也具有模擬D,受體的激動(dòng)作用的作用。最后，PDE10A抑制將不僅增加細(xì)胞中的cAMP,而且也可預(yù)期增加cGMP水平，因?yàn)镻DE10A是一種雙特異性磷酸二酯酶。cGMP激活細(xì)胞中許多把蛋白，例如cAMP，并且還對(duì)cAMP信號(hào)通路有影響?？傊琍DE10A抑制很可能部分地模擬D2受體的拮抗作用，因而具有抗精神病作用，但是其特征可能與用典型的D2受體拮抗劑觀察到的不同。已表明PDE10A抑制劑罌粟堿在多個(gè)抗精神病模型中是有活性的。罌粟堿增強(qiáng)D2受體拮抗劑氟哌啶醇在大鼠中的僵住作用，但其自身不會(huì)引起僵住癥(WO03/093499)。罌粟堿減少了PCP誘導(dǎo)的大鼠的活動(dòng)過(guò)強(qiáng)，而對(duì)苯丙胺誘導(dǎo)的活動(dòng)過(guò)強(qiáng)的減少不顯著(WO03/093499)。這些模型表明PDE10A抑制具有理論研究所預(yù)期的典型的抗精神病的潛能。WO03/093499進(jìn)一步公開(kāi)了選擇性PDE10抑制劑用于治療相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙中的用途。而且，PDE10A抑制逆轉(zhuǎn)了大鼠中亞慢性的PCP-誘導(dǎo)的注意定勢(shì)轉(zhuǎn)移(attentionalset-shifting)中的缺陷(Rodefer,等人，Eur.J.Neurosci.2005，4，1070-1076)。該模型表明PDE10A抑制可以緩解與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺陷。因此，可以通過(guò)給藥PDE10A抑制劑經(jīng)由cAMP和cGMP升高來(lái)誘導(dǎo)信號(hào)增強(qiáng)以治療相關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙。本發(fā)明的PDEIOA抑制劑預(yù)期充當(dāng)治療相關(guān)神經(jīng)障礙和精神障礙的治療劑，并且可具有不存在與目前市售的治療劑相關(guān)的不良副作用的益處。關(guān)于PDE10A的抑制劑，EP1250923公開(kāi)了一般的選擇性PDE10抑制劑，特別是罌粟堿，用于治療某些神經(jīng)障礙和精神障礙的用途。WO05/113517公開(kāi)了作為磷酸二酯酶(特別是2型和4型)抑制劑的苯二氮革立體特異性化合物及涉及中樞性和/或外周性病癥的病理特征的預(yù)防和治療。WO02/88096公開(kāi)了苯二氮萆衍生物及其作為磷酸二酯酶(特別是4型)抑制劑在治療領(lǐng)域中的用途。WO04/41258公開(kāi)了苯二氮雜萆酮(benzodiazepinone)衍生物及其作為磷酸二酯酶(特別是2型)抑制劑在治療領(lǐng)域中的用途。在WO05顯29和WO05/02579中公開(kāi)了作為PDE10抑制刑的p比咯并二氫異喹啉及其變體。在WO05/82883中公開(kāi)了作為PDE10抑制劑的哌啶基-取代的喹唑啉和異喹啉。WO06/11040公開(kāi)了作為PDE10抑制劑的取代的喹唑啉和異喹啉化合物。US20050182079公開(kāi)了作為有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的喹唑啉和異喹啉的取代的四氬異喹啉基衍生物。特別地，US20050182079涉及PDE-10的選擇性抑制劑。類似地，US20060019975公開(kāi)了作為有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的喹唑啉和異會(huì)啉的哌咬衍生物。US20060019975也涉及作為PDEIO的選擇性抑制劑的化合物。酸二酯酶的抑制劑的噌啉衍生物。然而，這些公開(kāi)的內(nèi)容沒(méi)有涉及包括經(jīng)由N-C鍵連接到2-芳基哌。秦、2-芳基疏代嗎啉或2-芳基嗎啉的咬唑啉、酞。秦或異唾啉的化合物；發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)所述化合物是高活性的PDE10A酶抑制劑。這樣的化合物可提供目前市售的用于神經(jīng)變性病癥和/或精神障礙的治療劑的替代物，這些市售治療劑不是對(duì)所有患者都有效。因此，仍然需要替代的治療方法。發(fā)明概迷本發(fā)明的目的是提供作為PDE10A酶抑制劑的化合物。本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供具有與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，溶解性、代謝穩(wěn)定性和/或生物利用度改善的這種活性的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供對(duì)人類患者的有效的治療，特別是長(zhǎng)期治療，而不會(huì)引起通常與用于神經(jīng)障礙和精神障礙的當(dāng)前治療相關(guān)的副作用。當(dāng)閱讀本說(shuō)明書(shū)時(shí)，本發(fā)明的進(jìn)一步的目的將變得顯而易見(jiàn)。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中.Q選自NH、O或SA和B獨(dú)立地選自CH和N,條件是A和B不同時(shí)為N，.R,和R2獨(dú)立地為C廣C4烷基，'R3、R4、R5、R6和R獨(dú)立地選自oH、(C廣Q0烷基、(d-C6)烷氧基、卣素、卣代(C廣C6)烷基、(d-C6)羥基烷基、(CVC6)烷氧基(C,-C6)烷基、(CrO0羥基環(huán)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷氧基、(C,-Qs)烷氧基(CVC8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基和(d-C6)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中(CrCs)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分各自可以獨(dú)立地被一至三個(gè)(C廣C6)烷基取代；o-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫、C廣Q烷基、鹵代(C廣C6)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；o6-7-元脂肪族雜環(huán)Z其中n為或2，Z為氧或NR,o,其中R,o為氫或(C!-C6)烷基、或o選自下述的酮、砜、酯、酰胺、磺酸酯或磺酰胺其中Y為氫或(d-C6)烷基，X選自未取代的或被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的(CrQ)烷基，.未取代的或被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的-O-(C,-Q)烷基，'-NRnR,2基團(tuán)，其中Ru和Ru獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、鹵代(C廣C6)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或6-7-元脂肪族雜環(huán)其中n為l或2;和W為氧或NRn，其中R13為氫或(d-C6)烷基，或o選自R3、R4、R5、R6和R7的兩個(gè)相鄰的取代基可以與它們連接的芳香環(huán)形成5-7元飽和的或不飽和的環(huán)，該環(huán)包含碳和一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，且任選地被(C,-C6)烷氧基取代。沒(méi)有參與所述環(huán)的選自R3、R4、R5、R(s和R7的剩余的三個(gè)取代基獨(dú)立地選自如上所述的基團(tuán)。OIIoXX丫iXYIN在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體、單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或多晶型物形式的式I的化合物。在本發(fā)明的的不同的實(shí)施方案中，所述化合物選自在試驗(yàn)部分公開(kāi)的具體化合物之一。本發(fā)明提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽用作藥物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的式I的化合物和可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽在制備用于治療神經(jīng)變性病癥或精神障礙的藥物中的用途。而且，在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種治療患有神經(jīng)變性病癥的受試者的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。在更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種治療患有精神障礙的受試者的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。發(fā)明詳述取代基的定義如本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代"和"鹵素，，可互換地使用，指氟、氯、溴或碘。而且，術(shù)語(yǔ)"CrC6烷基，，指具有一至六個(gè)碳原子(包括端值)的直鏈或支鏈飽和烴。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于曱基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基和正己基。類似地，術(shù)語(yǔ)"d-Ct烷基"指具有一至四個(gè)碳原子(包括端值)的直鏈或支鏈飽和烴。表述"C,-C6羥烷基"指被一個(gè)羥基取代的如上定義的C廣C6烷基。術(shù)語(yǔ)"卣代(d-C6)烷基"指被至多三個(gè)卣素原子取代的如上定義的C,-Q烷基。表述"d-Q烷氧基"指具有一至六個(gè)碳原子(包括端值)和氧上有開(kāi)放化合價(jià)的直鏈或支鏈飽和的烷氧基。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于曱氧基、乙氧基、正丁氧基、2-曱基-戊氧基和正己氧基。術(shù)語(yǔ)"鹵代(d-C6)烷氧基"指被至多三個(gè)卣素原子取代的如上定義的d-"烷氧基。術(shù)語(yǔ)"C,-C6烷氧基(C廣C6)烷基"指被如上定義的C廣C6烷氧基取代的如上定義的C,-Cfi烷基。14術(shù)語(yǔ)"CrCs環(huán)烷基"典型地指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語(yǔ)"CrCs羥基環(huán)烷基"指被一個(gè)羥基取代的如上定義的C3-Cs環(huán)烷基。表述"C,-C6烷氧基(C3-Cs)環(huán)烷基"指被直鏈或支鏈的C廣C6烷氧基取代的如上定義的C3-Q環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"C3-Cs環(huán)烷氧基"典型地指其中開(kāi)放化合價(jià)在氡原子上的環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己基氧、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基"指包含碳原子和至多三個(gè)N、O或S原子的四至八元環(huán)，條件是所述四至八元環(huán)不包含相鄰的O或相鄰的S原子。所述開(kāi)放化合價(jià)在雜原子或碳原子上。這樣的基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、哌嗪基、嗎啉基、疏代嗎啉基和[1,4]二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)。術(shù)語(yǔ)"鞋基雜環(huán)烷基"指被一個(gè)羥基取代的如上定義的雜環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)"d-C6烷氧基-雜環(huán)烷基"指被Q-C6烷氧基取代的如上定義的雜環(huán)烷基。另外，本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明的某些實(shí)施方案，如下所述。式I用環(huán)變量A、B和Q和取代基R卜R2、R3、R4、R5、Rg和R7定義了本發(fā)明的化合物。對(duì)于環(huán)變量的下迷9種組合中的每種，本發(fā)明進(jìn)一步包括式I的化合物的各個(gè)實(shí)施方案<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，Q=NH。在一個(gè)實(shí)施方案中，R,和R2獨(dú)立地為C!-C2烷基，比如甲基。典型地，R,和R2兩個(gè)都為甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫、(d-C6)烷氧基或卣素，比如氪、曱氧基、氯和溴；或選自下述的甲酰胺或磺酰胺典型地，R3為氫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氪、(CVC6)烷氧基、卣素或硝基，比如氬、曱氧基、氯、溴和硝基，或選自下迷的甲酰胺或磺酰胺:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>典型地，R4為氫或甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rs選自oH、(C廣C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、面素、卣代(C廣C6)烷基、硝基或o氨基-NRsR9,其中R8和R9獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、卣代(C廣C6)烷基、(CVC8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或o6-7-元脂肪族雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中n為l或2，Z為氧或NR,o,其中R,o為氫或(C廣C6)烷基，或選自下述的甲酰胺或磺酰胺^^r"v^八H,0—S—N0oo^—^，比如氫、曱基、乙基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、硝基、二甲氨基、嗎啉子基。典型地，R5為氫、甲基、二曱氨基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氫、(d-Gs)烷氧基、卣素或硝基，比如氬、甲氧基、氯、溴和硝基，或選自下述的曱酰胺或磺i典型地，R6為氫或曱氧基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自氫、(d-C6)烷氧基或卣素，比如氫、曱氧基、氯和溴；或選自下迷的甲酰胺或磺酰胺C一NNHII\_/II/\S—NO典型地，R7為氬。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自R3、R4、R5、R6和R7的兩個(gè)相鄰的取代基可以與它們連接的芳香環(huán)形成5-7元飽和的或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選地包含一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，比如包含兩個(gè)氧原子的五元環(huán)或僅僅包含碳原子的六元環(huán)。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R3、R4、R5、R6和R7中的兩個(gè)至五個(gè)為H。典型地，R3、R4、R5、Re和R7中的三個(gè)至四個(gè)為H。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4、Rs或R6中的一個(gè)或三個(gè)為供電子取代基，比如(C廣C6)烷氧基、(d-C6)烷基或-NRsR9，其中Rs和R9獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、卣代(C廣C6)烷基、(C3-Cs)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，比如甲氧基、曱基、乙基、二曱氨基和嗎啉子基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自R3、R4、Rs、R6和R7的兩個(gè)相鄰的取代基可以與它們連接的芳香環(huán)形成包含兩個(gè)氧原子的5元飽和環(huán)在另一個(gè)實(shí)施方案中，選自R3、R4、R6、R6和R7的兩個(gè)相鄰的取代基可以與它們連接的芳香環(huán)形成6元芳香環(huán),或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于制備式I的化合物的方法，其包括在0至約200。C的溫度下，任選地在堿的存在下，在不加溶劑的情形或在惰性溶劑或溶劑的混合物中，使式II的化合物18其中L為選自Cl、Br、I、OS02CF3的離去基團(tuán)，A、B、R！和112為如上定義的；與游離堿或其加成鹽形式的式III的化合物其中Q、R3、R4、R5、R6和R7為如上定義的；進(jìn)行反應(yīng)，接著后處理和分離游離堿或其酸加成鹽形式的式I產(chǎn)物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備式I的化合物所用的溶劑為甲苯或甲苯與質(zhì)子溶劑比如2-丙醇的混合物，優(yōu)選甲苯和2-丙醇的1:1混合物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備式I的化合物所用的堿為碳酸鉀。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，用于制備式I的化合物所用的優(yōu)選的反應(yīng)溫度為18(TC。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，用于制備式i的化合物的方法包括在常規(guī)反應(yīng)溶劑比如甲苯中，在醇鹽堿比如叔丁醇鈉和鈀催化劑的存在下，使式II的化合物與式III的化合物反應(yīng)，所述鈀催化劑是通過(guò)混合釔(II)源比如Pd(OAc》或Pd2(dba)3與二膦配體比如BINAP(即，2,2'-雙(二苯膦基)-U'-聯(lián)萘)原位制備的，接著在50-150。C下加熱該反應(yīng)混合物3-12小時(shí)，典型地在IO(TC下加熱7小時(shí)。本發(fā)明還包括所述化合物的鹽，典型地為可藥用鹽。這樣的鹽包括可藥用酸加成鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽以及有機(jī)酸鹽。合適的無(wú)機(jī)酸的代表性的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氬碘酸、磷酸、疏酸、氨基磺酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的代表性的實(shí)例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磧酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲石黃酸、乙磺酸、酒石酸、可藥用鹽19抗壞血酸、樸酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖酸、檸康酸門冬氨酸、硬脂酸、椋櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)-氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)曱笨磺酸、茶堿乙酸以及8-囟茶堿例如8-溴茶堿等。可藥用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步實(shí)例包括在Berge,S.M.等人的J.Pharm.Sci.berge,66,2中列出的可藥用鹽，在此將其內(nèi)容引入作為參考。而且，本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式或者與可藥用溶劑比如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，認(rèn)為溶劑化形式與非溶劑化形式對(duì)于本發(fā)明的目的是等效的?？梢酝ㄟ^(guò)已知的方法將外消旋形式拆分成旋光對(duì)映體，例如，通過(guò)用旋光性酸分離其非對(duì)映鹽，和通過(guò)用堿處理釋放旋光性胺化合物。例如可以通過(guò)分級(jí)結(jié)晶獲得這樣的非對(duì)映鹽的分離。適用于該目的的旋光性酸可包括，但不限于d-或l-酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸。另一種將消旋體拆分成旋光對(duì)映體的方法基于旋光性基質(zhì)的色譜法。本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)形成并分離(例如色譜分離)由手性衍生化試劑，比如手性烷基化或?；噭玫降姆菍?duì)映體衍生物，接著裂解該手性助劑來(lái)實(shí)現(xiàn)拆分?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于拆分旋光異構(gòu)體的另外的方法。這樣的方法包才舌J.Jaques,A.Collet和S.Wilen在Enantiomers,Racemates,andResolutions,JohnWileyandSons，NewYork1981中討i侖的方法。旋光化合物還可從旋光性起始原料制備。藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的式I的化合物和可藥用栽體或稀釋劑。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包括治療有效量的在試驗(yàn)部分公開(kāi)的具體化合物之一和可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與可藥用栽體、稀釋劑或賦形劑組合以單劑量或多劑量給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以根椐常規(guī)技術(shù)與可藥用栽體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑制劑，所述常規(guī)技術(shù)是t匕:i口乂^開(kāi)于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版，Gennaro，Ed,MackPublishingCo.,Easton,PA,1995中的那些。所迷藥物組合物可以特別地制劑用于通過(guò)任何合適的途徑給藥，所述途徑比如口服、直腸、鼻腔、肺部、局部(包括頰含和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑。應(yīng)當(dāng)理解所述途徑將取決于要治療的受試者的一般條件和年齡、要治療的病癥的性質(zhì)和給藥的活性成分。用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，比如膠嚢、片劑、糖錠、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。適當(dāng)時(shí)，所述組合物可以制備成帶有包衣，比如腸溶衣，或者根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行制劑，以便提供活性成分的控制釋放，比如緩釋或延長(zhǎng)釋放。用于口服給藥的液體劑型包括溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。用于非腸道給藥的藥物組合物包括無(wú)菌的含水和非水可注射的溶液、分散液、混懸劑或乳劑以及無(wú)菌粉劑，所迷無(wú)菌粉劑在使用前要用無(wú)菌可注射的溶液或分散液重構(gòu)。其它合適的給藥形式包括，但不限于栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑和植入劑。典型的口服劑量的范圍為約0.001至約100mg/kg體重/天。典型的口服劑量的范圍還為約0.01至約50mg/kg體重/天。典型的口服劑量的范圍進(jìn)一步為約0.05至約10mg/kg體重/天。口服劑量通常以單劑量或多劑量給藥，典型地為每天一至三劑量。準(zhǔn)確劑量將取決于給藥頻率和給藥方式、要治療的受試者的性別、年齡、體重和一般條件、要治療的病癥和要治療的任何伴發(fā)病的性質(zhì)和嚴(yán)重性及本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它因素。所述制劑也可以以按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的單位劑型存在。為了示例的目的，用于口服給藥的典型的單位劑型可以包含約0.01至約1000mg、約0.05至約500mg或約0.5mg至約200mg。對(duì)于非腸道途徑比如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類似的給藥，典型的劑量約為口服給藥所用刑量的一半。本發(fā)明也提供一種用于制備藥物組合物的方法，其包括混合治療有效量的式I的化合物和至少一種可藥用栽體或稀釋劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在前述方法中所用的化合物為在試驗(yàn)部分中公開(kāi)的具體化合物之一。本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)或其可藥用鹽的形式使用。一種實(shí)例是具有游離堿性質(zhì)的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式I的化合物包含游離堿時(shí)，這樣的鹽是按常規(guī)方式通過(guò)用等摩爾可藥用酸處理式I的游離堿的溶液或懸浮液制備的。合適的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的代表性的實(shí)例如上所迷。對(duì)于非腸道給藥，可以施用式I的化合物在無(wú)菌水溶液、含水丙二醇、含水維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如有必要，這樣的水溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)鼐彌_化，首先用足夠的生理鹽水或葡萄糖使該液體稀釋劑等滲。所述水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以將式I的化合物容易地加入已知的無(wú)菌水介質(zhì)中。合適的藥物栽體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液和多種有機(jī)溶劑。固體栽體的實(shí)例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例包括，但不限于糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類似地，所述栽體或稀釋劑可以包括任何本領(lǐng)域已知的緩釋材料，比如單獨(dú)的或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。然后，將通過(guò)混合式I的化合物和可藥用載體形成的藥物組合物以適于所述給藥途徑的多種劑型容易地給藥。所述制劑可以方便地以按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備的單位劑型存在。適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以以分離的單元比如膠嚢或片劑的形式存在，各自包含預(yù)定量的活性成分和任選存在的合適的賦形劑。而且，適合口服的制劑可以是粉劑或顆粒劑、在水或非水液體中的溶液或混懸劑或水包油型或油包水型液體乳劑形式。如果固體栽體用于口服給藥，所述制劑可以被壓片、以粉末或小球形式置于硬明膠膠嚢中，或者其可以是藥片或錠劑的形式。固體栽體的量將在寬范圍內(nèi)改變，范圍為約25mg至約1g/劑量單位。如果使用液體載體，所迷制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟膠膠嚢或無(wú)菌可注射的液體比如含水或非水液體混懸劑或溶液劑的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以按本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。例如，片劑可以通過(guò)混合活性成分與常規(guī)助劑和/或稀釋劑，接著在制備片劑的常規(guī)壓片機(jī)中壓制該混合物來(lái)制備。助劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等?？梢允褂猛ǔＳ谟糜谶@樣的目的的任何其它的助劑或添加劑，比如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相容。治療的病癥22如上所述，式I的化合物為PDE10A酶抑制劑，因而可用于治療相關(guān)神經(jīng)障礙和精神障礙。本發(fā)明提供一種治療患有選自認(rèn)知障礙或運(yùn)動(dòng)障礙的神經(jīng)變性病癥的受試者的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。本發(fā)明還提供一種治療患有精神障礙的受試者的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。根據(jù)本發(fā)明可以治療的精神障礙的例包括，但不限于精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、混合型或殘留型；精神分裂癥樣精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或壓抑型；妄想型障礙；物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙，例如酒精、苯丙胺、大麻、古柯堿、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質(zhì)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的精神??；偏執(zhí)型的人格障礙；和分裂型的人格障礙；和選自下述的焦慮病癥驚恐癥；廣場(chǎng)恐怖癥；特定恐怖癥；社交恐怖癥；強(qiáng)迫癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；急性應(yīng)激障礙；和一般性焦慮癥。本發(fā)明提供一種治療患有認(rèn)知障礙的受試者的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。根據(jù)本發(fā)明可以治療的認(rèn)知障礙的實(shí)例包括，但不限于阿爾茨海默氏病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、酒精中毒性癡呆或其它藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏疾病或帕金森氏癥有關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)性癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力低下；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫表達(dá)障礙；注意力缺陷/多動(dòng)障礙；和年齡相關(guān)性認(rèn)知下降。本發(fā)明還提供一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。根據(jù)本發(fā)明可治療的運(yùn)動(dòng)障礙的實(shí)例包括，但不限于，亨廷頓氏疾病和與多巴胺激動(dòng)藥治療有關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療選自帕金森癥和下肢不寧綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。本發(fā)明還提供一種治療情感障礙的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的式I的化合物。根據(jù)本發(fā)明可以治療的情感障礙和情感發(fā)作(moodepisodes)的實(shí)例包括，但不限于輕度、中度或重度類型的重癥抑郁發(fā)作、躁狂型或混合型情感發(fā)作、輕度躁狂型情感發(fā)作；具有典型特征的抑郁發(fā)作；具有憂郁特征的抑郁發(fā)作；具有緊張?zhí)卣鞯囊钟舭l(fā)作；具有產(chǎn)后發(fā)病(postpartumonset)的情感發(fā)作；中風(fēng)后抑郁；重癥抑郁障礙；心境惡劣障礙；輕度抑郁障礙；月經(jīng)前焦慮障礙；精神分裂癥的精神病后抑郁障礙；疊加在精神障礙比如妄想型障礙或精神分裂癥之上的重癥抑郁障礙；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙和環(huán)性氣質(zhì)障礙。應(yīng)當(dāng)理解情感障礙是一種精神障礙。本發(fā)明還提供式I的化合物或其可藥用酸加成鹽在制備用于治療神經(jīng)變性病癥或精神障礙的藥物中的用途，其中所述神經(jīng)變性病癥選自阿爾茨海默氏病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、酒精中毒性癡呆或其它藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏疾病或帕金森氏癥有關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)性癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力低下；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫表達(dá)障礙；注意力缺陷/多動(dòng)障礙；和年齡相關(guān)性認(rèn)知下降；其中所述精神障礙選自精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、混合型或殘留型；精神分裂癥樣精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑郁型；妄想型障礙；物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神障礙，例如醇、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質(zhì)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的精神?。黄珗?zhí)型的人格障礙；和分裂型的人格障礙。根據(jù)隨后的試驗(yàn)部分，本發(fā)明將更容易理解。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易理解其中討論的具體方法和結(jié)果僅僅是對(duì)隨后的權(quán)利要求書(shū)中更全面描述的本發(fā)明的示例說(shuō)明。試驗(yàn)部分一般方法在裝有大氣壓光電離的PESciexAPI150EX儀器和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC系統(tǒng)上獲得分析LC-MS數(shù)據(jù)。柱30x4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒徑3.5jam;溶劑系統(tǒng)A-水/三氟乙酸(100:0.05),B"K/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法線性梯度洗脫，在4分鐘內(nèi)從90%的A至100%的B,流速2mL/分鐘。用UV(254nm)的積分和ELSD跡線測(cè)定純度。保留時(shí)間(tR)用分鐘表示。在具有大氣壓化學(xué)電離的相同的儀器上進(jìn)行制備型LC-MS-純化。柱50x20mmYMCODS-a,粒徑5mm;方法線性梯度洗脫，在7分鐘內(nèi)從80%的A至100%的B，流速22.7mL/分鐘。通過(guò)分流MS檢測(cè)進(jìn)行級(jí)分收集。本發(fā)明的化合物的制備24可以如下述反應(yīng)圖示中所述地制備本發(fā)明的通式I的化合物。除非另有說(shuō)明，在反應(yīng)圖示和隨后討論之中，R廣R、A、B、Q、L、X、Y、Z和n的定義如上。下述方案1描述了式II的化合物和式III的2-芳基哌噪、2-芳基疏代嗎啉或2-芳基嗎啉的衍生物之間的偶合反應(yīng)，得到了式I的二烷氧基取代的化合物。方案1該反應(yīng)典型地在約0。C至約200。C的溫度范圍內(nèi)，任選地在碳酸鹽堿的存在下，在溶劑例如甲苯中進(jìn)行。其它合適的溶劑包括苯、氯仿、二噹烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二曱苯?；蛘呤?，可以使用溶劑混合物比如甲苯/2-丙醇。優(yōu)選地，所述反應(yīng)物在甲苯和2-丙醇的溶劑混合物中回流加熱約2小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間，任選地使用微波爐。在方案1中描述的反應(yīng)也可以方便地以鈀-催化的方式進(jìn)行。典型地，在二膦配體比如2,2'-雙(二笨膦基)-1,1'-聯(lián)萘"B歸P"和醇鹽堿比如叔丁醇鈉的存在下，在常規(guī)溶劑比如甲笨中加熱式II化合物、式III化合物和鈀(II)源比如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3的混合物。在IO(TC下攪拌該反應(yīng)混合物7小時(shí)，接著通過(guò)制備型HPLC純化該產(chǎn)物，得到期望的產(chǎn)物。制備的化合物都顯示出令人滿意的水溶性。然而，所迷哌。秦衍生物(式I,Q-NH)通常顯示出比類似的嗎啉-或硫代嗎啉衍生物(式I,Q分別=0或S)顯著更好的溶解性。其中A-氮和B-碳的式n的起始原料，即喹唑啉，為市售獲得的，或者可以如在文獻(xiàn)例如，2003年1月30日的PCIntAppl.2003008388;US—20060019975—A1和Wright,S.W.，等人J.Med.Chem.,2002.45,第3865-3877頁(yè)中描述的制備。其中A-碳和B-氮的式II的起始原料，即酞溱，和其中A二B-碳的式II的起始原料，即異喹啉，為市售獲得的或者可以如在文獻(xiàn)例如J.Med.Chem.1999,42，3860-3873,.Weinstock，J.Org.Chem.26,3511(1961);F.Elou和A.Deryckere,Helv.Chim.Acta52,1755(1969);Patent;PfizerInc.;Publ:US4370328Al(1983/01/25)，Appl.:US1980-170777(1,07/21)中描述的制備。式III的起始原料為市售獲得的或者可以如在文獻(xiàn)例如Wolters,R丄等人；J.Pharm.Sci.;63;1974;1379-1382,Busch,N.等人；Eur.J.MedChem.Chim.Ther.;11;1976;201-207，Ruano，J.L.等人，J.Org.Chem.;57;15;1992;4215-4224，丄Med.Chem.1983，26，p254;Ref.Patent;HokurikuPharm.;DE2718451;1977;Chem.Abstr.;EN;88;89714;Blythm等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,3161中描述的制備。式III的起始原料也可以按照下述方法制備在50。C和攪拌下，加熱在二甲基曱酰胺中的0.03eq的Pd(OAc)2和0.04叫的l,l-雙(二苯膦基)二茂鐵(dppf)的混合物0.25小時(shí)。冷卻后，加入1叫的2-氯-吡嗪、1.1叫的芳烴硼酸和1.4叫的Et3N,在90。C下攪拌該混合物12小時(shí)。冷卻后，在蒸發(fā)器中濃縮該黑色混合物至干燥，并將產(chǎn)物收集在50ml的氯仿中，用25mL的稀NH40H溶液洗滌，并濃縮至干燥。用快速色譜純化該殘余物，得到純的式III的產(chǎn)物。本文公開(kāi)的本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下述非限定性實(shí)施例來(lái)闡述。實(shí)施例11.6,7-二甲氧基-4-(2-笨基-硫代嗎啉-4-基)-喹唑淋將2-笨基-硫代嗎啉(1摩爾當(dāng)量)、4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉(1摩爾當(dāng)量)和^f友酸鉀(1摩爾當(dāng)量)加入到曱苯和2-丙醇的1:1混合物中，相當(dāng)于最終濃度為約0.5摩爾。在微波爐中于180。C加熱該反應(yīng)混合物15分鐘，并過(guò)濾。在真空下除去溶劑，使得到的固體進(jìn)行制備型LC-MS-純化。收集包含所述產(chǎn)物的級(jí)分，混合并在真空中蒸發(fā)，得到產(chǎn)物。類似地，制備下述化合物2.6，7-二甲氧基-4-(3-(3-曱氧基苯基)-哌。秦-l-基)-喹唑啉由2-(3-甲氧基苯基)-哌嗪和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。3.6,7-二曱氧基-4-(2-(4-甲基苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-甲基笨基)-嗎啉和4-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。4.6,7-二甲氧基-4-((R)-3-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-l-基)-喹唑啉27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>由(R)-2-(3-曱氧基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。5.6，7-二甲氧基-4-((S)-3-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-l-基)-喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>由(S)-2-(3-甲氧基苯基)-哌溱和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。6，7-二曱氧基-4-((R)-3-苯基-哌嗪-l-基)-喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>由(R)-2-苯基-哌。秦和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。6.6,7-二甲氧基-4-((S)-3-苯基-哌嗪-卜基)-喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>由(S)-2-苯基-哌。秦和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。7.4-[3-(3,4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉由2-(3,4，5-三甲氧基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。8.4-[3-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉由2-(2-甲氧基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。9.6，7-二曱氧基-4-(2-(4-氟苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-氟笨基)-嗎啉和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。10.6,7-二甲氧基-4-(2-(4-氯苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-氯苯基)-嗎啉和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。11.6,7-二甲氧基-4-(2-(4-三氟曱基苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-三氟苯基)-嗎啉和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。12.6，7-二甲氧基-4-(2-(2-氯笨基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(2-氯苯基)-嗎啉和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。13.4-[3-(4-二曱基氨基苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二曱氧基-喹唑啉由2-(4-二曱基氨基苯基)-哌。秦和4-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。14.4-[3-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉由2-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-哌嗪和4-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。15.4-[3-(2，5-二氯笨基)-哌嗪-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉31由2-(2,5-二氯苯基)-哌嗪和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。類似地可以制備下述化合物17.4-[3-(2,5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉Cl由2-(2,5-二氯苯基)-哌喚和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。18.4-[3-(4-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉由2-(4-曱基笨基)-哌。秦和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。19,4-[3-(4-氟苯基)-哌噪-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉由2-(4-氟苯基)-哌嗪和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。20.4-[3-(4-乙基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉由2-(4-乙基苯基)-哌。秦和4-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。21.4-[3-(4-曱氧基苯基)-哌。秦-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉由2-(4-曱氧基苯基)-哌。秦和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。22.4-[3-(3-氯苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉由2-(3-氯笨基)-哌溱和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。23.4-[3-(4-氯苯基)-哌嗪-l-基]-6，7-二甲氧基-唾唑啉由2-(4-氯苯基)-哌喚和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。24.4-[3-(3-硝基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉由2-(3-硝基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。25.4-[3-(4-硝基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉34由2-(4-硝基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。26.6,7-二曱氧基-4-(3-萘-2-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉由2-萘-2-基-哌溱和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。27.6,7-二甲氧基-4-(3-萘-1-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉由2-萘-l-基-哌嗪和4-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。28.4-[3-(3,5-二甲氧基苯基)-哌嗪-l-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉O一由2-(3，5-二甲氧基笨基)-哌嗪和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。29.4-[3-(2，5-二甲氧基苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉o、由2-(2,5-二甲氧基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。30.4-[3-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪-卜基]-6，7-二曱氧基-喹唑啉由2-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。31.4-[3-(2,4-二氯苯基)-哌嗪小基]-6，7-二曱氧基-喹唑啉由2-(2，4-二氯笨基)-哌嗪和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。32,4-[3-(3-溴笨基)-哌。秦-l-基-6,7-二曱氧基-喹唑啉由2-(3-溴苯基)-哌。秦和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。34,4-[3-(4-溴苯基)-哌溱-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉由2-(4-溴苯基)-哌口秦和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。35.6,7-二甲氧基-4-(3-(6-甲氧基-萘-2-基)-哌嗪-l-基)-喹唑啉由2-(6-甲氧基萘-2-基)-哌嗪和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。36.6,7-二甲氧基-4-[3-(4-嗎啉-4-基-笨基)-哌嗪-卜基]-喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由4-(4-哌嗪-2-基-苯基)-嗎啉和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。37.4-[3-(2，4-二氯-5-氟苯基)-哌嗪-l-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由2-(2,4-二氯-5-氟苯基)-哌喚和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。38.6，7-二曱氧基-4-(2-笨基-嗎啉-4-基)-喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由2-苯基-嗎啉和4-氯-6,7-二甲氡基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物,39.6,7-二甲氧基-4-(2-(2-甲氧基苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(2-甲氧基苯基)-嗎啉和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。40.6，7-二甲氧基-4-(2-(3,5-二氯苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉Cl由2-(3,5-二氯笨基)-嗎啉和4-氯-6,7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。41.6，7-二曱氧基-4-(2-(3,5-二曱氧基笨基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉O由2-(3，5-二甲氧基苯基)-嗎啉和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。42.6,7-二甲氧基-4-(2-(4-氟笨基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-氟苯基)-硫代嗎啉和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。43.6,7-二曱氧基-4-(2-(4-氯苯基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-氯苯基)-硫代嗎啉和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。44.6,7-二甲氧基-4-(2-(2-氯苯基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(2-氯苯基)-硫代嗎啉和4-氯-6，7-二曱氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。45.6,7-二曱氧基-4-(2-(4-曱氧基苯基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-甲氧基苯基)-硫代嗎啉和4-氯-6,7-二甲氧基-*唑啉制備標(biāo)題化合物。46.6,7-二曱氧基-4-(2-(4-三氟曱基苯基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉由2-(4-三氟苯基)-硫代嗎啉和4-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉制備標(biāo)題化合物。藥理學(xué)試騶rPDE10A酶按在PDE測(cè)定中所用的多種方法(Loughney,K.等人，Gene1999,234,109-117;Fujishige，K.等人，EurJBiochem.1999,266,1118-1127和Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,7071-7076)制備活性PDE10A酶。PDE10A可以表達(dá)為全長(zhǎng)蛋白或截短蛋白，只要它們表達(dá)催化域。PDE10A可以在不同的細(xì)胞類型例如昆蟲(chóng)細(xì)胞或大腸桿菌中制備。一種獲得催化活性PDE10A的方法的實(shí)例如下通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的RT-PCR從人類全腦的全RNA中擴(kuò)增人類PDE10A的催化域(來(lái)自具有登記號(hào)NP006652的序列的氨基酸440-779),將其克隆在pET28a載體(Novagen)的BamHl和Xhol位點(diǎn)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)在大腸桿菌(coli)中進(jìn)行表達(dá)。簡(jiǎn)而言之，將表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)入BL21(DE3)大腸桿菌菌株中，將用細(xì)胞接種的50mL培養(yǎng)物生長(zhǎng)至OD600為0.4-0.6，然后用0.5mM的IPTG誘導(dǎo)蛋白表達(dá)。在誘導(dǎo)后，在室溫下培養(yǎng)所述細(xì)胞過(guò)夜，之后通過(guò)離心收集所迷細(xì)胞。將表達(dá)PDE10A的細(xì)胞再懸浮在12mL(50mM的TRIS-HCl-pH8.0,1mM的MgC12和蛋白酶抑制劑)中。通過(guò)超聲裂解所述細(xì)胞，在所有細(xì)胞都裂解后，根據(jù)Novagen試驗(yàn)設(shè)計(jì)加入TritonXlOO。在Q瓊脂糖上部分純化PDE10A，收集最具活性的級(jí)分。PDE10A抑制測(cè)定之前已經(jīng)描述了PDE10A測(cè)定(Loughney,K.等人，Gene1999，234,109-117;Fujishige，K.等人，EurJBiochem.1999，266,1118-1127和Soderling,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,7071-7076)。可以例如按如下進(jìn)行PDE10A測(cè)定在60faL的樣品中進(jìn)行PDE10A測(cè)定，所述樣品包含固定量的相關(guān)PDE酶(足夠轉(zhuǎn)化20-25%的環(huán)核苷酸底物)、緩沖液(50mMHEPES7.6;10mM的MgCl2;0.02%的Tween20)、O.lmg/ml的BSA、225pCi的^-標(biāo)記的環(huán)核苷酸底物，最終濃度為5nM的氚標(biāo)記的cAMP和不同數(shù)量的抑制劑。通過(guò)加入環(huán)核苷酸底物開(kāi)始反應(yīng)，使該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1小時(shí)，之后通過(guò)與15^L的8mg/ml硅酸釔SPA珠粒(Amersham)混合終止反應(yīng)。使該珠粒在在黑暗中沉淀1小時(shí)，之后將板置于Wallac1450Microbeta計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。測(cè)定的信號(hào)可以被轉(zhuǎn)變成相對(duì)于未抑制的對(duì)照(IOO%)的活性，可以使用Xlfit延伸(extension)至EXCEL計(jì)算IC5。值。該試驗(yàn)的結(jié)果表明本發(fā)明的試驗(yàn)化合物抑制PDE10A酶，ICso值少于700nM。下表總結(jié)了示例性的化合物的分析數(shù)據(jù)化合物保留時(shí)間純度uv(%)10.9299.89120.4699.86830.91訓(xùn)40.8499.92150.8598.67060.7997.88370.8495.31480.5196.5190.4896.55100.88797.65111.0194.88121.0995.33130.9695.26140.7594.326150.8297.384160.994.918170,9094.918180,559U8190,50卯.39200，6491.56210,5088.97220，5889.1240,50卯.5270,6398.65290,5299.140320，7698.99340,6199.48370,6982.31純度ELSD實(shí)測(cè)PDE10IC(%)M+H+(nM)96"01368.28994.520381.33395.039366.27999.353381.460099.131381.41497.348351.36598.813351.490訓(xùn)441.418099.49381.4110100370.220099.88386.3260100420.3660100386.319091.560394.36289.0733953597.613419.417097.613420，3100365,4100369,499.45379，599.64381，498.58385,999.01396,4訓(xùn)401,598.461411,5100427,5100430,397.09438，34權(quán)利要求1.具有結(jié)構(gòu)I的化合物或其可藥用鹽其中·Q選自NH、O或S·A和B獨(dú)立地選自CH和N，條件是A和B不同時(shí)為N，·R1和R2獨(dú)立地為C1-C4烷基，·R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自οH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥基環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基雜環(huán)烷基和(C1-C6)烷氧基-雜環(huán)烷基，其中(C3-C8)環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分各自可以獨(dú)立地被一至三個(gè)(C1-C6)烷基取代；ο-NR8R9基團(tuán)，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；ο6-7-元脂肪族雜環(huán)其中n為1或2，Z為氧或NR10，其中R10為氫或(C1-C6)烷基、或ο選自下述的酮、砜、酯、酰胺、磺酸酯或磺酰胺其中Y為氫或(C1-C6)烷基，X選自·未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷基，·未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的-O-(C1-C6)烷基，·-NR11R12基團(tuán)，其中R11和R12獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，或·6-7-元脂肪族雜環(huán)其中n為1或2；和W為氧或NR13，其中R13為氫或(C1-C6)烷基，或ο選自R3、R4、R5、R6和R7的兩個(gè)相鄰的取代基可以與它們連接的芳香環(huán)形成5-7元飽和的或不飽和的環(huán)，該環(huán)包含碳和一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子，且任選地被(C1-C6)烷氧基取代，沒(méi)有參與所述環(huán)的選自R3、R4、R5、R6和R7的剩余的三個(gè)取代基獨(dú)立地選自如上所述的基團(tuán)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A-N和B-CH,和其中Q、R,、R2、R3、R4、R5、R6和R7為如在權(quán)利要求1中定義的。3.權(quán)利要求i的化合物，其中ak:h和bk:h,和其中q、r!、r2、R3、R4、R5、R6和R7為如在權(quán)利要求1中定義的。4.權(quán)利要求1的化合物，其中AK:H和B-N,和其中Q、R,、R2、R3、R4、R5、R6和R7為如在權(quán)利要求1中定義的。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Ri和R2獨(dú)立地為C〗-C2坑基o6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自H、(C,-C6)烷氧基或卣素。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自H、(d-Q0烷氧基、卣素或硝基。或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Rs選自O(shè)氫、(d-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、卣素、卣代(Q-C6)烷基、硝基或o-NR8R9基團(tuán)，其中Rs和R9獨(dú)立地選自氫、C!-Q烷基、卣代(C廣C6)烷基、(CrCs)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或o6-7-元脂肪族雜環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>-其中n為l或2，Z為氧或NR!o,其中RK)為氫或(C廣C6)烷基。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自H、(C!-QO烷氧基、卣素或硝基。10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R選自H、(C,-C6)烷氧基或鹵素。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中選自R3、R4、R5、R6和R7的兩個(gè)相鄰的取代基可以與它們連接的芳香環(huán)形成5-7元飽和的或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選地包含一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Q-NH。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中Q=0。14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中Q=S。15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自6,7-二甲氧基-4-(2-笨基-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉；6,7-二曱氧基-4-(3-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-l-基)-喹唑啉；6,7-二甲氧基-4-(2-(4-甲基笨基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二曱氧基-4-((11)-3-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-l-基)-喹唑啉；6,7-二曱氧基-4-((S)-3-(3-曱氧基苯基)-哌嗪-l-基)-喹唑啉；6，7-二曱氧基-4-((R)-3-苯基、哌嗪-l-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-((S)-3-苯基-哌嗪-卜基)-喹唑啉；4-[3-(3,4，5-三曱氧基苯基)-哌嗪-l-基]-6，7-二曱氧基-喹唑啉；4-[3-(2-甲氧基苯基)-哌。秦-l-基]-6，7-二曱氧基-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-(2-(4-氟苯基)-嗎啉_4-基)-喹唑啉；6,7-二甲氧基-4-(2-(4-氯苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二曱氧基-4-(2-(4-三氟甲基苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-(2-(2-氯苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；4-[3-(4-二曱基氨基苯基)-哌。秦-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-哌嗪-1-基卜6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(2,5-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉；4-[3-(4-甲基苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-乙基苯基)-哌嗪-l-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-甲氧基苯基)-哌。泰-l-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-氯苯基)-哌喚-l-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(3-氯苯基)-哌。桊-1-基]-6,7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(3-硝基苯基)-哌嗪小基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-硝基笨基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉；6,7-二曱氧基_4-(3_萘-2-基-哌。桊-1-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-(3_萘-1-基-哌嗪-1-基)-喹唑啉；4-[3-(3,5-二甲氧基笨基)-哌嗪-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉；4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-三氟-甲基苯基)-哌。秦-l-基]-6,7-二曱氧基-喹唑啉；4-[3-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(3-溴苯基)-哌嗪-l-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；4-[3-(4-溴苯基)-哌。秦-l-基]-6，7-二曱氧基-喹唑啉；6,7-二曱氧基_4-(3-(6-甲氧基-萘-2-基)-哌嗪-1-基)-喹唑啉；6，7-二甲氣基-4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-哌嗪小基]-喹唑啉；4-[3-(2,4-二氯-5-氟苯基)-哌嗪-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；6,7-二甲氧基-4-(2-苯基-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基_4_(2-(4-曱氧基苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6,7-二曱氧基-4-(2-(3，5-二氯苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-(2-(3，5-二甲氧基苯基)-嗎啉-4-基)-喹唑啉；6,7-二甲氧基-4-(2-(4-氟苯基)-疏代嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-(2-(4-氯苯基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉；6,7-二甲氧基-4-(2-(2-氯笨基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉；6,7-二曱氧基-4-(2-(4-甲氧基苯基)-硫代嗎啉-4-基)-喹唑啉；6，7-二甲氧基-4-(2-(4-三氟甲基苯基)-疏代嗎啉-4-基)-*唑啉；或其可藥用鹽。16.—種制備式I的化合物的方法，其包括在0至約200。C的溫度下，任選地在堿的存在下，任選地在鈀催化劑的存在下，在無(wú)溶劑情形或在惰性溶劑或溶劑的混合物中，使式II的化合物其中L為選自Cl、Br、I、OS02CF3的離去基團(tuán)，A、B、R,和R2如權(quán)利要求l中定義；與游離堿或其加成鹽形式的式III的化合物其中Q、R3、R4、R5、R6和R7為如在權(quán)利要求中定義的；進(jìn)行反應(yīng)，接著后處理和分離其游離堿或其酸加成鹽形式的式I的產(chǎn)物。17.權(quán)利要求16的方法，其中所述鈀催化劑通過(guò)在反應(yīng)溶劑中混合鈀(II)源比如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3與二膦配體比如BINAP(2,2'-雙(二苯膦基)-l,l'-聯(lián)萘)原位形成。18.—種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用栽體或稀釋劑。19.權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用酸加成鹽在制備用于治療神經(jīng)變性病癥或精神障礙的藥物中的用途，其中所述神經(jīng)變性病癥選自阿爾茨海默氏病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、酒精中毒性癡呆或其它藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏疾病或帕金森氏癥有關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)性癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力低下；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫表達(dá)障礙；注意力缺陷/多動(dòng)障礙；和年齡相關(guān)性認(rèn)知降低；所述精神障礙選自精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、混合型或殘留型；精神分裂癥樣精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑郁型；妄想型障礙；物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神障礙，例如酒精、笨丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質(zhì)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的精神??；偏執(zhí)型的人格障礙；和分裂型的人格障礙。20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用酸加成鹽用作藥物。21.—種治療患有神經(jīng)變性病癥或精神障礙的受試者的方法，其包括給藥所述受試者治療有效量的權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的化合物，其中所述神經(jīng)變性病癥選自阿爾茨海默氏病、多發(fā)性腦梗塞癡呆、酒精中毒性癡呆或其它藥物相關(guān)性癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦創(chuàng)傷有關(guān)的癡呆、與亨廷頓氏疾病或帕金森氏癥有關(guān)的癡呆，或AIDS-相關(guān)性癡呆；精神錯(cuò)亂；遺忘癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；智力低下；學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫表達(dá)障礙；注意力缺陷/多動(dòng)障礙；和年齡相關(guān)性認(rèn)知下降；所述精神障礙選自精神分裂癥，例如偏執(zhí)型、錯(cuò)亂型、緊張型、混合型或殘留型；精神分裂癥樣精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑郁型；妄想型障礙；物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神障礙，例如酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻劑、吸入劑、阿片樣物質(zhì)或苯環(huán)利定誘導(dǎo)的精神??；偏執(zhí)型的人格障礙；和分裂型的人格障礙。全文摘要式I的6，7-二烷氧基喹唑啉、6，7二烷氧基酞嗪和6，7二烷氧基異喹啉的3-芳基-哌嗪-1-基-、2-芳基-嗎啉-4-基-和2-芳基-硫代嗎啉-4-基-衍生物是用于治療神經(jīng)變性病癥和精神障礙的PDE10A酶抑制劑。文檔編號(hào)C07D417/04GK101495476SQ200780026111公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年7月10日優(yōu)先權(quán)日2006年7月10日發(fā)明者J·克勒申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司