用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及醫(yī)藥制劑領域，尤其設及一種用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制 劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 手足口病化and-foot-mouth disease,HFMD)是由腸道病毒感染引起的常見傳染 病之一，嬰幼兒普遍易感。臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、口腔黏膜潰瘍性瘤疹及四肢末端水瘤樣皮 疹。口腔黏膜瘤疹或潰瘍常出現(xiàn)比較早。發(fā)熱1天~2天后口腔黏膜就出現(xiàn)散在瘤疹，米粒大 小，疼痛明顯，伴有咳嗽、惡屯、、嘔吐等不適?？谇涣稣畛Ｒ娪谏唷⒀楞y和口腔頰黏膜。開始為 粟米樣斑丘疹或瘤疹，周圍紅暈，然后變?yōu)闈??；純撼３Ｒ驗榭谇环置谖锘蚴澄锎碳ひ?疼痛，導致哭鬧和厭食，嚴重影響患兒飲食及營養(yǎng)。手足口病為自限性疾病，但由于不少患 兒因口腔瘤疹破潰成潰瘍出現(xiàn)疼痛、流誕，不愿意進食和飲水從而耽誤病情恢復，甚至出現(xiàn) 并發(fā)癥。因此，如何快速愈合口腔瘤疹及其導致的口腔潰瘍對于改善患兒飲食、促進疾病恢 復具有重要意義。
[0003] 衛(wèi)生部發(fā)布的《手足口病診療指南》中推薦苦參用于手足口病皮膚瘤疹的治療。體 外細胞實驗和小鼠體內動物實驗證實，苦參堿對于EV71的復制具有顯著抑制作用。
[0004] 苦參堿是常用的一種廣譜抗病毒藥物，苦參堿（Matrine)是豆科植物苦參 (Sophora f Iavescens Ait.)，苦豆子（S.alopecuroides L)，廣豆根（S. subprostrata 化un et T.Chen)等中草藥的活性成分，是苦參堿類生物堿的代表?？鄥A化學結構確切， 分子式Cis也4N2O，分子量248。
[0005] 目前市售的用于治療手足口病導致的口腔瘤疹和潰瘍的制劑多為噴霧劑、氣霧 劑、散劑，也有醫(yī)院采用自制糊狀物涂抹于口腔潰瘍處，或采用漱口水沖洗。上述制劑與口 腔黏膜之間為短暫性接觸，有些甚至為一次性，對于瘤疹和潰瘍難W達到持續(xù)治療的效果。 為了保證藥物的吸收和藥效的充分發(fā)揮，運些制劑給藥后必須禁止患兒飲水和進食，給患 兒生活帶來不便。盡管如此，因口腔的特殊環(huán)境如唇、頰、舌運動及唾液分泌等因素的影響， 藥物仍不可避免地被吞咽下去而造成藥物局部作用差、流失快，起始濃度很大卻難W長時 間維持局部的有效治療濃度。

【發(fā)明內容】

[0006] 針對現(xiàn)有手足口病口腔給藥制劑作用時間短、藥效發(fā)揮差等不足，本發(fā)明提供了 一種用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，其給藥方便，舒適性高，藥效持久，有助于 潰瘍面的恢復;本發(fā)明還提供了上述制劑的制備方法。
[0007] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術方案：
[000引一種用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，W重量份計，包括：
[0009] 水 100 份；
[0010] 苦參堿 0.1-10 份；
[0011] 生物粘附性凝膠基質 0.1-10份。
[0012] 上述凝膠制劑組合物中，苦參堿發(fā)揮廣譜抗病毒性能，用于治療因手足口病病毒 感染所致的口腔瘤疹和潰瘍;生物粘附性凝膠基質用于改善所述凝膠制劑在口腔黏膜面的 粘附作用，同時減緩苦參堿成分的溶出、釋放速度。本發(fā)明中，上述重量份組分配制成的凝 膠制劑具有良好的生物粘附性和緩釋性，凝膠制劑粘附在口腔黏膜上并緩慢釋放有效成 分，使有效成分持續(xù)作用于施藥部位，加速口腔潰瘍面的愈合。此外，所述凝膠制劑舒適性 局，患者易接雙。
[0013] 苦參堿可W通過市場購買或采用常規(guī)方法提取、制備。
[0014] 作為優(yōu)選，W重量份計，所述凝膠制劑中，生物粘附性凝膠基質占比為1~5份。
[0015] 所述的生物粘附性凝膠基質選自徑丙基甲基纖維素化PMC)、簇甲基纖維素鋼 (CMC-Na)、卡波姆中的至少一種。上述材料具有較好的生物粘附性，可使所述凝膠制劑粘附 在口腔黏膜上，有效避免因唇、頰、舌運動及唾液分泌等因素所致的給藥部分藥物流失過 快。所述凝膠制劑可長時間滯留在口腔內，持續(xù)釋放有效成分。所述凝膠制劑還兼具良好的 生物適應性，可有效減輕患者在施藥過程中的不適，提高患者的配合度，有利于提高療效。
[0016] 考慮口腔應用的安全性，提高幼兒的用藥安全性，作為優(yōu)選，所述的卡波姆為 Carbopol974P和/或Carbopol971P。
[0017] 通過試驗可知，相同重量份的上述生物粘附性凝膠基質下，含化rbopol974P的凝 膠制劑的體外粘附力較大。此外，Ca;rbopol974P的重量份占比提高可增加所述凝膠制劑粘 附力，降低其有效成分的釋放速率。
[0018] 作為優(yōu)選，所述用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，W重量份計，包括：
[0019] 水 100 份；
[0020] 苦參堿 1-5份；
[0021] Carbopol974P 1-5 份。
[0022] 試驗發(fā)現(xiàn)，采用化rbopol974P和上述生物粘附性凝膠基質的一種或多種聯(lián)合使用 可W增加所制備的凝膠制劑的粘附力。
[0023] 作為優(yōu)選，所述用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，W重量份計，包括： 氷 100儉； 苦參堿 1-2份；
[0024] Carbopol974P 1-3 份； 姪丙基甲基纖維素 1-2份。
[0025] 為了進一步改善制劑的粘附性和有效成分的緩釋性，作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的凝 膠制劑中，還包括增粘劑，所述增粘劑為聚乙締化咯燒酬(PVP)和/或泊洛沙姆。
[0026] 當所述的增粘劑選用聚乙締化咯燒酬，作為優(yōu)選，W重量份計，聚乙締化咯燒酬的 占比為0.1~10份。
[0027] 當所述的增粘劑選用泊洛沙姆，作為優(yōu)選，W重量份計，泊洛沙姆的占比為5~50 份。
[0028] 更為優(yōu)選，所述用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑，W重量份計，包括： 水 ]00份：
[0029] 苦參堿 1-2份； Carbopol974P 1-3 份；
[0030] 泊洛沙姆 5-20份。
[0031] 所述重量份的泊洛沙姆和化rbopol974P可協(xié)同增加所述凝膠制劑的生物粘附性， 同時減緩藥物釋放速率，延長所述凝膠制劑的作用時效。
[0032] 作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的用于口腔給藥的生物粘附性緩釋凝膠制劑中，還包含防 腐劑，W重量份計，防腐劑的占比為0.005~0.2份。
[0033] 所述的防腐劑優(yōu)選對徑基苯甲酸醋類，作為優(yōu)選，所述的防腐劑為對徑基苯甲酸 乙醋，W重量份計，其重量份配比為0.005~0.0 l份。
[0034] 本發(fā)明還提供了上述制劑的制備方法，包括:將苦參堿溶解于水中，再加入生物粘 附性凝膠基質和增粘劑，攬拌至完全溶脹后調節(jié)抑至中性，再加入防腐劑，溶解即得。
[0(X3日]作為優(yōu)選，用S乙醇胺調節(jié)抑。
[0036] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：
[0037] 本發(fā)明提供的凝膠制劑具有良好的生物粘附性和緩釋性，凝膠制劑粘附在口腔黏 膜上并緩慢釋放有效成分，使有效成分持續(xù)作用于施藥部位，加速口腔潰瘍面的愈合。所述 凝膠制劑還兼具良好的生物適應性，舒適性高，患者易接受。
【附圖說明】
[0038] 圖1為各實施例制得的凝膠制劑的體外粘附力實驗結果圖；
[0039] 圖2為實施例1、實施例2、實施例8、實施例9、實施例10制得的凝膠制劑的體外釋放 度實驗結果圖。
【具體實施方式】
[0040] 實施例1