專(zhuān)利名稱：含有過(guò)氧化物源和陽(yáng)離子型聚合物防腐劑的改進(jìn)的眼科和隱型眼鏡用溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到用于保護(hù)眼睛、將活性藥物釋入眼睛、處理直接與眼角膜組織接觸的眼科器具的眼科用溶液。眼科用溶液用于定期維護(hù)和調(diào)節(jié)眼睛，并用于維護(hù)眼睛用的器具如隱形眼鏡。由于這些溶液和眼角膜組織緊密接觸，經(jīng)常出現(xiàn)一些問(wèn)題或擔(dān)憂。例如，直接與角膜接觸的溶液，其組織適應(yīng)性是很重要的，不能產(chǎn)生傷害和刺激。這種組織適應(yīng)性對(duì)于處理與角膜組織接觸的器具如隱形眼鏡等用的溶液而言也是很重要的。進(jìn)一步講，長(zhǎng)期與眼角膜接觸會(huì)導(dǎo)致異物在角膜組織上的積累，溶液長(zhǎng)期與這些裝置接觸也最終會(huì)引起有害反應(yīng)。
防腐劑的效果，是根據(jù)溶液減少細(xì)菌活力或真菌數(shù)量而定的。一般來(lái)講，在溶液的防腐效能和眼角膜組織適應(yīng)性以及“舒適性”之間希望有折衷方案。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及的溶液防腐體系的外延更寬，不僅對(duì)細(xì)菌有效，還能抗真菌感染。
美國(guó)專(zhuān)利US 4,758,595(Ogunbiyi等)報(bào)道，將特定濃度的聚亞己基雙胍(PHMB)及其水溶性鹽加入含有一種特殊的緩沖試劑和一種表面活性劑的溶液中，能夠達(dá)到基本的消毒效果，同時(shí)對(duì)眼睛和鏡片無(wú)傷害。
國(guó)際專(zhuān)利公報(bào)WO 91/01763報(bào)道，含很低濃度過(guò)氧化物的溶液，如0.01-0.5％最好是0.05-0.2％的溶液，即使不在中性時(shí)也有消毒作用。應(yīng)用本發(fā)明能極大地增強(qiáng)在如此低濃度過(guò)氧化物的殺菌效果。
本發(fā)明涉及到改進(jìn)的眼科用溶液，其優(yōu)點(diǎn)是增強(qiáng)了防腐和抗微生物的效能。特別是溶液中含有低濃度的聚亞己基雙胍(PHMB)和一種過(guò)氧化物源，比起目前工藝水平的眼科用溶液，能增強(qiáng)防腐和抗菌效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及到眼科用溶液，與目前工藝水平的產(chǎn)品相比，作用范圍更寬，有效濃度更低。特別要指出的是，研究發(fā)現(xiàn)含有重量比為0.01-0.0001％過(guò)氧化物產(chǎn)生劑和0.1-500ppm陽(yáng)離子型聚合物防腐劑的眼科用溶液具有有效的防腐能力，與目前工藝水平的防腐溶液相比，性能更佳。
本發(fā)明還涉及到在其使用時(shí)利用這種溶液的制品。例如，用于儲(chǔ)藏供銷(xiāo)售的隱形眼鏡的小瓶，其內(nèi)裝有該溶液。
本發(fā)明涉及到眼科用溶液，與目前工藝水平的產(chǎn)品相比，作用范圍更寬，有效濃度更低。特別要指出的是，研究發(fā)現(xiàn)含有重量比為0.01-0.0001％過(guò)氧化物產(chǎn)生劑和0.1-500ppm陽(yáng)離子型聚合物防腐劑的眼科用溶液具有改進(jìn)的有效防腐能力，與目前工藝水平的防腐溶液相比，性能更佳。
過(guò)氧化物源包括雙氧水、過(guò)硫酸鈉、十水過(guò)硼酸鈉、過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化脲、過(guò)氧乙酸和一種有機(jī)過(guò)氧化物。
陽(yáng)離子型聚合物防腐劑包括聚雙胍類(lèi)物質(zhì)如聚亞己基雙胍(PHMB)及其復(fù)合物。這些陽(yáng)離子型聚合物雙胍類(lèi)物質(zhì)及其水溶性鹽，具有如下分子結(jié)構(gòu) 式中Z是一個(gè)有機(jī)雙價(jià)橋基團(tuán)，在整個(gè)聚合物中可以相同，也可以不同；
n的平均數(shù)不少于3，最好是5-20；X1和X2是-NH2和 一組水溶性聚雙胍類(lèi)物質(zhì)的平均分子量至少在1,000以上，最好是平均分子量1,000-50,000。這些游離堿所形成的合適的水溶性鹽類(lèi)物質(zhì)包括但不限于鹽酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、葡糖酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽等。
如上所示的雙胍類(lèi)物質(zhì)及制備方法在文獻(xiàn)中有描述。例如，美國(guó)專(zhuān)利US3,428,576記述了由一個(gè)二胺及其鹽和一個(gè)雙氰亞胺的二胺鹽制備出聚雙胍的方法。
大多數(shù)情況下，優(yōu)先使用商品化的亞己基雙胍聚合物，例如Zeneca(Wilmington.Del.)公司的商標(biāo)為Cosmocil TM CQ的鹽酸鹽。這些聚合物及水溶性鹽是指聚亞己基雙胍(PHMB)或聚氨基丙基二胍(PAPB)。這里使用的這類(lèi)聚亞己基雙胍，意味著包含有一個(gè)或多個(gè)雙胍基團(tuán)，具有下面分子式 式中Z、X1和X2如上所述，n為1-500。
取決于雙胍類(lèi)物質(zhì)的制備方式，在上述分子式內(nèi)占主導(dǎo)的化合物可以有不同的X1和X2基團(tuán)，也可是相同基團(tuán)。其它分子結(jié)構(gòu)的化合物較少。這些化合物是已知的并在美國(guó)專(zhuān)利US4,758,595和英國(guó)專(zhuān)利1,432,345中都有記述，這里將兩個(gè)專(zhuān)利合并介紹。最好，水溶性鹽是其n平均值在2-15，最好是3-12的化合物。
在一個(gè)具體實(shí)例中，一個(gè)聚合雙胍與一個(gè)二聚雙胍化合物復(fù)合使用。聚合雙胍類(lèi)化合物在與二聚雙胍如1，1’-六亞甲基-二(5-[2-乙基己基]雙胍)復(fù)合使用時(shí)，即使在濃度低到0.00001％(0.1ppm)時(shí)也有效果。研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這些聚合雙胍類(lèi)物質(zhì)與1，1’-六亞甲基-二(5-[2-乙基己基]雙胍)或類(lèi)似物復(fù)合使用時(shí)，抗菌活性更強(qiáng)，抗菌譜更廣。
可以用別的非雙胍類(lèi)殺菌劑作為溶液的防腐劑，但它也可以具有強(qiáng)化另一種殺菌劑的殺菌效果、增加殺菌活性范圍的功能。該物質(zhì)具有殺菌劑的殺菌效果值，與溶液有相容性并且不會(huì)沉淀析出。其使用濃度范圍為重量比0.00001-0.5％，最好是0.0001-0.1％。合適的殺菌補(bǔ)充劑包括但不限于季銨鹽類(lèi)化合物或聚合物、乙基汞水楊酸鈉或苯基汞化鹵、山梨酸、烷基三乙醇胺及它們的混合物。季銨鹽化合物具有代表性的例子是與鹵代潔爾滅的復(fù)合產(chǎn)物，比如正烷基二甲苯基苯基銨鹽鹽酸鹽的平衡混合物。其它的例子包括眼科用的聚季銨鹽如聚[(二甲基亞氨基)-1，4-二氯代-2-丁烯]、二氯代[(4-三(2-羥基乙基)銨)-2-丁烯基-[三(2-羥基乙基)銨](化合物登記號(hào)75345-27-6)，這些化合物大都從ONYX公司購(gòu)買(mǎi)的聚季銨鹽1(r)，也包括美國(guó)專(zhuān)利US6,153,568記述的化合物。
與本配方中使用的殺菌劑形成鹽的酸根來(lái)源于無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸。大多數(shù)情況下這些酸要保證形成的鹽溶于水并且能提供陰離子，以利于人們使用，比如是藥物允許的陰離子。這些酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、醋酸、D-葡萄糖酸、2-吡咯烷-5-羧酸、甲磺酸、碳酸、乳酸和谷氨酸。
本發(fā)明溶液配方中也包括過(guò)氧化物源，比如雙氧水等化合物，能夠有效地提供一定量的過(guò)氧化氫，它門(mén)包括十水過(guò)硼酸鈉、過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化脲、過(guò)氧乙酸和一種有機(jī)過(guò)氧化物等。
本發(fā)明溶液的pH值應(yīng)當(dāng)維持在5.0-8.0的范圍，6.0-8.0比較好，最好是6.5-7.8。溶液中可以加入合適的緩沖試劑，比如硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀，檸檬酸、碳酸氫鈉、BIS-Tris Propane、TRIS及多種混合磷酸鹽緩沖試劑(包括磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀的混合物)或它們的混合物。硼酸緩沖試劑用于增強(qiáng)PAPB的殺菌效果。一般來(lái)講，緩沖試劑的加入量按重量比應(yīng)在0.05-2.5％的范圍內(nèi)，最好是0.1-1.5％。
本發(fā)明的溶液中還可進(jìn)一步包含有其它添加劑，這些添加劑包括但不限于緩沖試劑、張力劑、緩和劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、螯合劑、表面活性劑和酶等。
本發(fā)明中使用的眼科允許的螯合劑包括氨基酸類(lèi)化合物或其形成的水溶鹽，它們有乙二胺四醋酸(EDTA)、次氮基三醋酸、二乙基三乙胺五醋酸、羥乙基乙二胺三醋酸、1，2-二氨基環(huán)己基四醋酸、乙二醇雙乙胺醚-N，N’-四乙酸(EGTA)、氨基二醋酸和羥乙基氨基二醋酸。這些酸可以以其水溶性鹽，尤其是堿金屬鹽的形式使用。特別要指出的是，乙二胺四醋酸的二鈉、三鈉和四鈉鹽作為螯合劑效果較好，最好是EDTA二鈉。
其它螯合劑如檸檬酸、多聚磷酸鹽也可以在本發(fā)明中使用。本發(fā)明中使用的檸檬酸鹽包括檸檬酸及其單、雙和三堿金屬鹽。使用的多聚磷酸鹽包括焦磷酸鹽、三聚磷酸鹽、四聚磷酸鹽、三聚偏磷酸鹽、四聚偏磷酸鹽以及更高聚合度的磷酸鹽。這些磷酸鹽都以中性或酸性堿金屬鹽形式加入，比如鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
本發(fā)明的溶液在貯藏、清潔、潤(rùn)濕、漂洗、浸泡和消毒時(shí)與滲透性剛性氣體和親水性隱形眼鏡及其它眼科用裝置儀器是相適應(yīng)的。
本發(fā)明的一個(gè)典型的水溶液中可以添加某些組分，它們不影響上面所提到的活性成分的基本特征和新穎特點(diǎn)。例如張力劑、表面活性劑和增稠劑，它們有助于清洗隱形眼鏡，或能潤(rùn)滑眼睛。合適的張力劑包括氯化鈉，氯化鉀，甘油或其它混合物。溶液的張力劑加入量可以按每公斤溶液大約240-310毫滲透分子(mOsm/kg)的量進(jìn)行調(diào)節(jié)，用以保障溶液與視覺(jué)組織和親水性隱形眼鏡相適應(yīng)。在一個(gè)具體例子中，溶液中含有0.01-0.5％重量比的氯化鈉。
本發(fā)明的溶液中還可包含有表面活性劑，比如聚氧乙烯-聚氧丙烯非離子表面活性劑，例如可以從一組《CTFA國(guó)際化妝品成分詞典》命名為Poloxamine或Poloxamer的商品中挑選。Poloxamine表面活性劑由聚烴氧基-聚烴氧基丙烯和乙烯基二胺加合而成，分子量由7,500到27,000，其中前者40％以上成分是聚烴氧基乙烯。研究發(fā)現(xiàn)，表面活性劑含量在重量比約0.01-15％的溶液在用于調(diào)節(jié)隱形眼鏡時(shí)很有優(yōu)點(diǎn)。這些表面活性劑可以從BASF Wyandotle Corp.(Wyandotle，Mich.)公司購(gòu)買(mǎi)，其注冊(cè)商標(biāo)是“Tetronic”。Poloxamer是一個(gè)類(lèi)似的表面活性劑系列，有聚氧乙烯、聚氧丙烯聚合物膠，可以從BASF Wyandotte Corp.(Parsippany，N.J.07054)公司購(gòu)買(mǎi)，商標(biāo)為“Pluronic”。
眾所周知，表面活性劑的HLB值是評(píng)價(jià)一種非離子表面活性劑乳化性特征的重要因素。一般情況下，表面活性劑的HLB值越低，其親油性越強(qiáng)；反之，HLB值越高，表面活性劑的親水性就越強(qiáng)。BASF WyandotteCorp.(Wyandotte，Mich.)公司的各種Poloxamine和Poloxamer都給出了HLB值。本發(fā)明中使用的表面活性劑基于BASF公司報(bào)道的HLB值不低于18，最好是18-32。
已知是可用在潤(rùn)濕或反復(fù)潤(rùn)濕的溶液的相容性添加表面活性劑，也可以在本發(fā)明的溶液中使用。表面活性劑應(yīng)能溶于鏡片維護(hù)溶液并且不刺激眼睛組織。令人滿意的非離子表面活性包括聚乙烯乙二醇脂肪酸酯如椰子油、聚山梨醇酯、聚氧乙烯或聚氧丙烯的長(zhǎng)鏈烷基(C12-C18)醚。這類(lèi)化合物包括聚山梨醇酯20(可以從ICI Americas Inc.，Wilmington，Del.19897公司購(gòu)買(mǎi)，注冊(cè)商標(biāo)Tween20)、聚氧乙烯(23)月桂基醚(Brij35)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Myrj52)、聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(AtlasG2612)。其中Brij35、Myrj52、和AtlasG2612都是注冊(cè)商標(biāo)，它們都可以從ICI Americas Inc.，Wilmington，Del.19897公司購(gòu)買(mǎi)。
其它各種表面活性劑都可以很方便地確定是否適用于本發(fā)明，方法如前所述?？梢詤⒄展ぞ邥?shū)McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers.(NorthAmerican Edition，McCutcheon Divison，Mc Publishing Co.，Glen Rock，N.J.07452)和國(guó)際化妝品成分手冊(cè)(CTFA International Cosmetic IngredientHandbook.Published by The Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association，Washington，D.C.)。但是，比較好的表面活性劑是市售的BASF公司注冊(cè)商標(biāo)為Cremaphortm的表面活性劑，它們都是聚烴氧基乙氧基蓖麻油。
合適的增稠劑包括卵膦脂或纖維素衍生物，比如羥甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素。其加入量與上面提到的表面活性劑用量相似。
具體實(shí)施例方式
例1制備一份含有0.1％PluronicF127和2％甘油的水溶液，pH值調(diào)節(jié)到pH 7.65。將聚亞己基雙胍(PHMB)加入到一半溶液中，并使其最終濃度為1ppm。另外制備一份含60ppm雙氧水、0.1％Pluronic F127和2.3％甘油的水溶液，pH值調(diào)節(jié)到pH7.35。將PHMB加入到一半的溶液中，并使其最終濃度為1ppm。
檢測(cè)這些溶液的抗金黃色葡萄球菌(S.aureus)和白色棒狀桿菌(C.albicans)的活性。數(shù)據(jù)概括如下表


其中，市售產(chǎn)品1#的組方是無(wú)菌的等滲透壓的水溶液中含有氯化鈉、聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物膠、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉，且用0.025％的二水EDTA二鈉和0.0001％的聚己酸酐防腐。
市售產(chǎn)品2#的組方是無(wú)菌的等滲透壓的溶液中含有HYDRANATE(羥基烷基卵膦脂)、硼酸、EDTA二鈉、poloxamine、硼酸鈉、氯化鈉，用0.0001％DYMED(聚氨基丙基雙胍)防腐。
這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果表明聚亞己基雙胍與雙氧水復(fù)合使用，能增強(qiáng)溶液的抗金黃色葡萄球菌和白色棒狀桿菌活性，其效果優(yōu)于兩種市售產(chǎn)品。
例2PHMB-過(guò)氧化物制備本組方溶液時(shí)，將L-組氨酸或Bis-Tris Propane溶于水，用1N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.3。加入雙氧水、Dequest2010和聚亞己基雙胍鹽酸鹽(PHMB)。用水稀釋至特定體積。將白色棒狀桿菌(C.albicansATCC 10231)接入每種溶液中，兩小時(shí)后檢測(cè)各種溶液的滅菌活性。滅菌活性是用起始培菌液的對(duì)數(shù)下降值來(lái)確定的。每種溶液的組方、濃度及抗菌活性總結(jié)如下表


結(jié)果表明聚亞己基雙胍與雙氧水復(fù)合使用可以提高溶液的抗白色棒狀桿菌活性。
例3PHMB-制備本組方溶液時(shí)，將L-組氨酸、Bis-Tris Propane或三羥甲基甲基甘氨酸(Tricine)溶于水，用1N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.3。加入甘油、雙氧水、Dequest 2010和聚亞己基雙胍鹽酸鹽(PHMB)。用水將溶液稀釋至特定體積。將白色棒狀桿菌(C.albicans ATCC 10231)接入每種溶液中，兩小時(shí)后檢測(cè)各種溶液的滅菌活性。滅菌活性是用起始培菌液的對(duì)數(shù)下降值來(lái)確定的。每種溶液的組方、濃度及抗菌活性總結(jié)如下表



結(jié)果表明，每對(duì)組方溶液在加入0.006％雙氧水時(shí)可以提高抗白色棒狀桿菌活性。同時(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示溶液抗菌活性的增加并不依賴于Dequest2010。
例4
PHMB-過(guò)氧化物制備本組方溶液時(shí)，將Tricine、檸檬酸、N-二(羥乙基)甘氨酸、L-組氨酸、甘氨酸、或賴氨酸溶于水中。用1N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.3。加入雙氧水、Dequest2010和聚亞己基雙胍鹽酸鹽(PHMB)。用水將溶液稀釋至特定體積。將白色棒狀桿菌(C.albicans ATCC10231)接入每種溶液中，兩小時(shí)后檢測(cè)各種溶液的滅菌活性。滅菌活性是用起始培菌液的對(duì)數(shù)下降值來(lái)確定的。每種溶液的組方、濃度及抗菌活性總結(jié)如下表


結(jié)果顯示，聚亞己基雙胍-雙氧水復(fù)合組方溶液的抗菌性能比較強(qiáng)。
例5PHMB-過(guò)氧化物制備本組方溶液時(shí)，將Bis-Tris Propane、L-組氨酸或三羥甲基甲基甘氨酸(Tricine)溶于水中。用1N鹽酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.3。加入張力劑、雙氧水、Dequest2010和聚亞己基雙胍鹽酸鹽(PHMB)。用水將溶液稀釋至特定體積。將白色棒狀桿菌(C.albicans ATCC 10231)接入每種溶液中，兩小時(shí)后檢測(cè)各種溶液的滅菌活性。滅菌活性是用起始培菌液的對(duì)數(shù)下降值來(lái)確定的。每種溶液的組方、濃度及抗菌活性總結(jié)如下表



試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，加入0.006％的雙氧水能提高聚亞己基雙胍的抗菌功效。在溶液中含有Cremophor RH40、組氨酸、Tricine、Bis-Tris Propane、甘油、丙二醇和山梨糖醇時(shí)，結(jié)論是一致的。
權(quán)利要求
1.一種眼科用溶液，含有重量比為0.01-0.0001％過(guò)氧化物產(chǎn)生劑和0.1-500ppm陽(yáng)離子型聚合物防腐劑。
2.如權(quán)利要求1的溶液，其特征是，陽(yáng)離子型聚合物防腐劑具有如下化學(xué)分子式 式中Z是一種有機(jī)二價(jià)橋基團(tuán)，在整個(gè)聚合物中可以相同，也可以不同；n的平均數(shù)不少于3；X1和X2選自由-NH2和 組成的基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1的溶液，其特征是，過(guò)氧化物源可從一組化合物中選取雙氧水、十水過(guò)硼酸鈉、過(guò)硫酸鈉、過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化脲和過(guò)氧乙酸。
4.如權(quán)利要求1的溶液，其特征是，還含有重量比為0.05-2.5％的緩沖試劑，緩沖試劑可以從一組化合物中選取硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸、碳酸氫鈉、Tris、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求4的溶液，其特征是，還進(jìn)一步含有一種表面活性劑。
6.一種隱形眼鏡藥水瓶，包括一個(gè)藥水瓶；一副隱形眼鏡；足以浸沒(méi)所述隱形眼鏡的溶液，其中溶液含有重量比為0.01-0.0001％的過(guò)氧化物產(chǎn)生劑和0.1-500ppm陽(yáng)離子型聚合物防腐劑。
7.如權(quán)利要求4的溶液，其特征是，n的平均值為5-20。
全文摘要
一種眼科用溶液，含有重量比為0.01－0.0001％過(guò)氧化物產(chǎn)生劑和0.1－500ppm陽(yáng)離子型聚合物防腐劑。
文檔編號(hào)A01N25/30GK1505520SQ01821814
公開(kāi)日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2001年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月8日
發(fā)明者弗朗西斯·澤維爾·史密斯, 弗朗西斯 澤維爾 史密斯 申請(qǐng)人:生物概念實(shí)驗(yàn)室