專利名稱：鞘氨醇磷酸酯受體的新調(diào)節(jié)劑的制作方法
鞘氨醇磷酸酯受體的新調(diào)節(jié)劑對相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2008年5月14日提交的美國系列號61/127，603的優(yōu)先權(quán)，該申請 的公開內(nèi)容整體地通過引用合并入本文中。政府資助聲明本發(fā)明得到了基金編號為TO4-AI74404-02的政府資助，該基金由國立衛(wèi)生研究 政府對本發(fā)明擁有某些權(quán)利。背景鞘氨醇-1-磷酸酯(SlP)的結(jié)構(gòu)顯示在下面，其是具有廣泛生物學(xué)活性的磷脂，特 別是參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)的生物學(xué)活性。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物虛線表示可以存在單鍵或雙鍵，條件是在包含A1，A2和A3的環(huán)中存在兩個雙鍵和三個 單鍵；A1，A2和A3各自獨立地為C或0，或為N，此時該N通過雙鍵和單鍵與兩個相鄰的環(huán)原 子鍵合，或為NR，此時該NR中的N通過兩個單鍵與兩個相鄰的環(huán)原子鍵合，其中R為H或 (C1-C6)烷基；條件是A1jA2和A3中不超過一個為C，并且A1jA2和A3中至少一個為N或NR ； 條件是A1，A2和A3中僅一個為0 ；L1和L2各自獨立地為鍵；(CHR' )n，其中R'為H或(C1-C6)烷基，并且η為1，2或3;或 選自由噻吩基、苯基、呋喃基或苯并噻吩基組成的組的雜芳基，并且其中所述雜芳基被0-3 個J取代；J 在每次出現(xiàn)時獨立地為 F、Cl、Br、I、OR'、OC(O)N(R' )2、CN、CF3> OCF3> CHF2, NO2, R'、0、S、C(0)、S(0)、亞甲二氧基、亞乙二氧基、N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、SR' ,SOR'、 SO2R' , SO2N(R' )2、S03R'、C(O)R'、C(O)C(O)R' ,C(O) CH2C (O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、 OC(O)R'、0C(0)0R'、C(0)N(R' )2、0C(0)N(R' )2、C(S)N(R' )2, (CH2)0^2NHC(O)R'、 (CH2)0_2N(R' )2、(CH2)。_2N(R' )N(R' )2、N(R' )N(R' )C(O)R'、N(R' )N(R' )C(0)OR'、 N(R' )N(R' )C0N(R' )2、N(R' )S02R'、N(R' )S02N(R' )2、N(R' )C(0) OR'、N(R') C(O)R'、N(R' )N(R' )、N(R' )C(S)R'、N(R' )C(0)N(R' )2、N(R' )C(S)N(R' )2、 N(C0R' )C0R'、N(0R' )R'、C( = NH)N(R' )2、C(0)N(0R' )R'或 C( = N0R' )R'，其中 兩個J基團(tuán)一起可以形成環(huán)；其中R'在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán) 基或雜芳基，其中任一個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基被0-3個J取代；或其中兩個 R'基團(tuán)與它們鍵合的氮原子或兩個相鄰的氮原子可以一起形成被0-3個J取代的(C3-C8) 雜環(huán)基；其任選地還包含1-3個另外的選自由0、N、S、S(O)和S(O)2組成的組的雜原子；R5為單環(huán)或二環(huán)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；它們每一個均被0-5個J取代，其中任 一個環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基可以與一個或多個另外的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基 環(huán)稠合、橋連或處于螺構(gòu)型，它們中的任一個可以是單環(huán)的、二環(huán)的或多環(huán)的、飽和的、部分 不飽和的或芳族的，并且它們中的任一個被0-5個J取代；R6為環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中任一環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基獨立地被 J、(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、羥基、鹵素、(C1-C6)鹵代烷 氧基、環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C6)烷基、OR3 單-或多-取代，其中R3包括H或(C1-C6)烷基或NR42，其中每個R4獨立地包括H或(C1-C6) 烷基或其中兩個R4基團(tuán)與它們鍵合的氮原子一起形成(C3-C8)雜環(huán)基，所述(C3-C8)雜環(huán)基或溶劑合物任選地進(jìn)一步包括1-3個選自由N、0、S、S (0)和S (0) 2組成的組的雜原子；或R4是任選取 代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的雜芳基；其中任一烷基、烯基、炔基、商代烷基、烷氧基、商代烷氧基、R3、R4、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基 或雜芳基可以進(jìn)一步被J取代； 并且條件是適用⑴、(ii)、(iii)或(iv)(i)L1為鍵或(CHR' )n并且R5為二環(huán)環(huán)系部分，其任選地被0-5個J取代，其中所述 二環(huán)環(huán)系部分是a-i至a-xxviii中的任一個，其中波形線表示連接點
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中L2為鍵。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1和A3為N且A2為O。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A2和A3為N且A1為0，或其中A1和A2為N且A3為0。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1和A2為N且A3為NR。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1為C，A2為N且A3為0。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A1為0，A2為N且A3為C。
8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n，并 且R5或R6或兩者包含雜芳環(huán)。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5或R6的至少一個雜芳環(huán)為吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氫吲哚基、哌啶基、喹啉基或異喹啉基；其中任一雜芳基被0-5個J取代。
10.權(quán)利要求9所述的化合物，其中任一雜芳基被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。
11.權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含二環(huán)碳環(huán)，其中所述二環(huán)碳環(huán)被0-5個J取代。
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中任一個二環(huán)碳環(huán)被0-5個R'、F、Cl、Br、I、0R'、 0&、(^^3、(冊2、或30#0 / )2 取代。
13.權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1為鍵且R5為被0-5個J取代的二環(huán)環(huán) 系部分，其中所述二環(huán)環(huán)系部分是至aixviii中的任一個，其中波形線表示連接點
14.權(quán)利要求1-7中任一項所述的化合物，其中L1和各自為鍵；R5為被0-3個J1取 代的6元雜芳基環(huán)系部分；其中J1選自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 環(huán)烷氧基、烷基、N(R' )2組成的組；并且其中R5的任選取代的6元雜芳基環(huán)系部分為b-i 至b-xiii中的任一個
15.權(quán)利要求1或3-7中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為c-i或c-ii，其中 波形線表示連接點lTicp3 1XTReRec-ic-ii其中C-i和C-ii進(jìn)一步被0-2個J取代。
16.權(quán)利要求1或3-7中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為鍵或為被0-5個J 取代的苯基；并且R5和R6獨立地選自苯基或雜芳基，它們各自被0-5個J取代；條件是如果 L2為鍵并且R5和R6兩者均為苯基時，則R5被4-CN、3-烷基-N(R' )2、3_烷基-OR'、4-燒 基-OR'或2，3-二烷基中的至少一個取代，并且R6至少被4-0R'取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述任選取代的二環(huán)環(huán)系部分為a_i至 a-viii中的任一個，
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其具有進(jìn)一步被0-5個J取代的式I-B
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其具有進(jìn)一步被0-5個J取代的式I-C
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其具有式I-D并且進(jìn)一步被0-5個J取代，并且其 中 R7 和 R8 各自獨立地為 H、OR'、OC(O)N(R' )2、N(R' )N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、CN、 CHF2、CF3、0CF3、N02、R'、= 0、= S、C(0)、S(0)、N(R' )2、SR' ,SOR' ,SO2R' ,S02N(R' )2、 SO3R'、或 C(O)R'，或 R7 和 R8—起為=0、= NR'、或=N(R' )CH2CH2OR'
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有式I-F
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
23.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述二環(huán)環(huán)系部分為a-ix至a-xv中的任-
24.根據(jù)權(quán)利要求M所述的化合物，其中所述化合物為下列中的任-
25.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中所述任選取代的二環(huán)環(huán)系部分為a-xvi至a-XXV中的任一個
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中所述化合物為下列中的任一個
27.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R5的任選取代的6元雜芳基環(huán)系部分為b-i至b-v中的任-
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
29.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述化合物是下列中的任一種
32.
33.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和合適的賦形劑。
34.一種藥物組合，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和第二種藥物。
35.權(quán)利要求34所述的組合，其中所述第二種藥物在醫(yī)學(xué)上指示用于治療多發(fā)性硬 化、移植排斥或成人呼吸窘迫綜合征。
36.化合物在制備適于治療病癥或不良狀況的藥物中的應(yīng)用，在所述病癥或不良狀況 中在醫(yī)學(xué)上需要亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體的活化或抑制，所述化合物包括式(II)化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑合物
37.
38.權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中A1和A3為N且A2為0。
39.權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中A2和A3為N且A1為0，或其中A1和A2為N且A3為O0
40.權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中A1和A2為N且A3為NR。
41.權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中A1為C，A2為N且A3為0。
42.權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中A1為0，A2為N且A3為C。
43.權(quán)利要求36-42中任一項所述的應(yīng)用，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含雜芳環(huán)。
44.權(quán)利要求43所述的應(yīng)用，其中R5或R6的至少一個雜芳環(huán)為吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氫吲哚基、哌啶基、喹啉基或異喹啉基；其中任一雜芳基被0-5個J取代。
45.權(quán)利要求44所述的應(yīng)用，其中任一雜芳基被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。
46.權(quán)利要求36-42中任一項所述的應(yīng)用，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含二環(huán)碳環(huán)，其中所述二環(huán)碳環(huán)被0-5個J取代。
47.權(quán)利要求46所述的應(yīng)用，其中任一個二環(huán)碳環(huán)被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、 CF3、OCF3、CHF2、或 SO2N (R' )2 取代。
48.權(quán)利要求36-42中任一項所述的應(yīng)用，其中L1為鍵且R5為被0_5個J取代的二環(huán)環(huán) 系部分，其中所述二環(huán)環(huán)系部分是a-i至a-xxviii中的任一個，其中波形線表示連接點
49.權(quán)利要求36-42中任一項所述的應(yīng)用，其中L1和L2各自為鍵；R5為被0_3個J1取 代的6元雜芳基環(huán)系部分；其中J1選自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 環(huán)烷氧基、烷基、N(R' )2組成的組；并且其中R5的任選取代的6元雜芳基環(huán)系部分為b-i 至b-xiii中的任一個
50.權(quán)利要求36或38-42中任一項所述的應(yīng)用，其中L1為鍵，且L2為c_i或c_ii，其中波形線表示連接點
51.權(quán)利要求36或38-42中任一項所述的應(yīng)用，其中L1為鍵，且L2為鍵或為被0_5彳 J取代的苯基；并且R5和R6獨立地選自苯基或雜芳基，它們各自被0-5個J取代；條件是 如果L2為鍵并且R5和R6兩者均為苯基時，則R5被4-CN、3-烷基-N(R' )2、3_烷基-OR'、 4-烷基-OR'或2，3-二烷基中的至少一個取代，并且R6至少被4-0R'取代。
52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的應(yīng)用，其中所述任選取代的二環(huán)環(huán)系部分為a-i至a-viii 中的任-
53.根據(jù)權(quán)利要求42所述的應(yīng)用，其具有進(jìn)一步被0-5個J取代的式
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的應(yīng)用，其具有進(jìn)一步被0-5個J取代的式I-C
55.根據(jù)權(quán)利要求M所述的應(yīng)用，其具有式I-D并且進(jìn)一步被0-5個J取代，并且其 中 R7 和 R8 各自獨立地為 H、OR'、OC(O)N(R' )2、N(R' )N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、CN、 CHF2、CF3、0CF3、N02、R'、= 0、= S、C(0)、S(0)、N(R' )2、SR' ,SOR' ,SO2R' ,S02N(R' )2、 SO3R'、或 C(O)R'，或 R7 和 R8—起為=0、= NR'、或=N(R' )CH2CH2OR'
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的應(yīng)用，其中所述化合物具有式I-F
57.根據(jù)權(quán)利要求36所述的應(yīng)用，其中所述化合物是下列中的任一種
58. 一種活化、激動、抑制或拮抗亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體的方法，所述方法包括使 所述亞型1受體與有效量的式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體、立體 異構(gòu)體、水合物或溶劑合物接觸
59.權(quán)利要求58所述的方法，其中L2為鍵。
60.權(quán)利要求58所述的方法，其中A1和A3為N且A2為0。
61.權(quán)利要求58所述的方法，其中A2和A3為N且A1為0，或其中A1和A2為N且A3為
62.權(quán)利要求58所述的方法，其中A1和A2為N且A3為NR。
63.權(quán)利要求58所述的方法，其中A1為C，A2為N且A3為0。
64.權(quán)利要求58所述的方法，其中A1為0，A2為N且A3為C。
65.權(quán)利要求58-64中任一項所述的方法，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含雜芳環(huán)。
66.權(quán)利要求65所述的方法，其中R5或R6的至少一個雜芳環(huán)為吡啶基或吡啶基N-氧 化物、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚 基、二氫吲哚基、哌啶基、喹啉基或異喹啉基；其中任一雜芳基被0-5個J取代。
67.權(quán)利要求66所述的方法，其中任一雜芳基被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR'、CF3、 OCF3、CHF2、或 SO2N(R' )2 取代。
68.權(quán)利要求58-64中任一項所述的方法，其中L1和L2各自獨立地為鍵或(CHR')n， 并且R5或R6或兩者包含二環(huán)碳環(huán)，其中所述二環(huán)碳環(huán)被0-5個J取代。
69.權(quán)利要求68所述的方法，其中任一個二環(huán)碳環(huán)被0-5個R'、F、Cl、Br、I、OR' CF3、OCF3、CHF2、或 SO2N (R' )2 取代。
70.權(quán)利要求58-64中任一項所述的化合物，其中L1為鍵且R5為被0_5個J取代的 環(huán)環(huán)系部分，所述二環(huán)環(huán)系部分是a-i至a-xxviii中的任一個，其中波形線表示連接點
71.權(quán)利要求58-64中任一項所述的方法，其中L1和L2各自為鍵；R5為被0_3個J1取 代的6元雜芳基環(huán)系部分；其中J1選自由OR' XF3>Cl,Br,FXN^O(C1-C6)烷氧基、O(C1-C6) 環(huán)烷氧基、烷基、N(R' )2組成的組；并且其中R5的任選取代的6元雜芳基環(huán)系部分為b-i 至b-xiii中的任一個
72.權(quán)利要求58或60-64中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為c_i或c_ii， 其中波形線表示連接點
73.權(quán)利要求58或60-64中任一項所述的化合物，其中L1為鍵，且L2為鍵或為被0_5 個J取代的苯基；并且R5和R6獨立地選自苯基或雜芳基，它們各自被0-5個J取代；條件是 如果L2為鍵并且R5和R6均為苯基時，則R5被4-CN、3-烷基-N(R' )2、3_烷基-OR'、4-烷 基-OR'或2，3_ 二烷基中的至少一個取代，并且R6至少被4-0R'取代。
74.根據(jù)權(quán)利要求70所述的化合物，其中所述任選取代的二環(huán)環(huán)系部分為a_i至 a-viii中的任一個，
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其具有進(jìn)一步被0-5個J取代的式I-B
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其具有進(jìn)一步被0-5個J取代的式I-C
77.根據(jù)權(quán)利要求76所述的化合物，其具有式I-D并且進(jìn)一步被0-5個J取代，并且其 中 R7 和 R8 各自獨立地為 H、OR'、OC(O)N(R' )2、N(R' )N(R' )2、N(R' )CH2CH2OR'、CN、 CHF2、CF3、0CF3、N02、R'、= 0、= S、C(0)、S(0)、N(R' )2、SR' ,SOR' ,SO2R' ,S02N(R' )2、 SO3R'、或 C(O)R'，或 R7 和 R8—起為=0、= NR'、或=N(R' )CH2CH2OR'
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中所述化合物具有式
79.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中所述化合物是下列中的任一種
80.權(quán)利要求58-79中任一項所述的方法，其中所述化合物活化或激動所述亞型1鞘氨 醇-1-磷酸酯受體的程度大于所述化合物活化或激動另一亞型的鞘氨醇-1-磷酸酯受體的 程度。
81.權(quán)利要求80所述的方法，其中所述另一亞型的鞘氨醇-1-磷酸酯受體是亞型3。
82.權(quán)利要求80所述的方法，其中所述亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體存在于活哺乳動 物中。
83.一種治療患者中的不良狀況的方法，對于所述不良狀況在醫(yī)學(xué)上需要SlPl受體的 活化、激動、抑制或拮抗，所述方法包括根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，將所述化合物以足 以對所述患者提供有益效果的頻率和持續(xù)時間施用于所述患者來接觸所述SlPl受體。
84.權(quán)利要求83所述的方法，其中在醫(yī)學(xué)上需要相對于SlP受體的其它亞型選擇性地 活化或激動亞型1 SlP受體。
85.權(quán)利要求83所述的方法，其中所述不良狀況包括多發(fā)性硬化、移植排斥或成人呼 吸窘迫綜合征。
86.權(quán)利要求58所述的方法，還包括向所述患者施用有效量的第二種藥物。
87.權(quán)利要求86所述的方法，其中所述第二種藥物適合于治療多發(fā)性硬化、移植排斥 或成人呼吸窘迫綜合征。
全文摘要
本文提供了活化亞型1鞘氨醇-1-磷酸酯受體的化合物。某些化合物相對于亞型3鞘氨醇-1-磷酸酯受體選擇性地活化亞型1受體。提供了本發(fā)明的化合物在治療其中在醫(yī)學(xué)上需要S1P1的活化、激動、抑制或拮抗的不良狀況中的應(yīng)用和方法。
文檔編號A01N43/82GK102118972SQ200980127478
公開日2011年7月6日 申請日期2009年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者休·羅森, 史蒂文·布朗, 彭雪梅, 拉姆魯·波杜土里, 愛德華·羅伯茨, 米格爾·A·格雷羅 申請人:斯克里普斯研究所