作為前動(dòng)力蛋白受體調(diào)節(jié)劑的1-磺酰基哌啶衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為前動(dòng)力蛋白受體調(diào)節(jié)劑的1 -磺釀基脈啶衍生物
[0001] 本發(fā)明涉及哌啶衍生物在治療中，特別是用于治療或預(yù)防精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)病 狀的用途。
[0002] 前動(dòng)力蛋白是富含半胱氨酸的調(diào)節(jié)肽，其被認(rèn)為經(jīng)由屬于7-跨膜域、G蛋白偶聯(lián) 受體（GPCR)超家族的兩個(gè)高度保守G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)(前動(dòng)力蛋白受體1 (PKR1或 PR0KR1)和前動(dòng)力蛋白受體2(PKR2或PR0KR2))發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)活性。
[0003] 前動(dòng)力蛋白受體1(也稱為GPR73)顯示與前動(dòng)力蛋白受體2(也稱為GPR73L1)具 有87%同源性。前動(dòng)力蛋白（PK1和PK2)分別含有86和81個(gè)氨基酸，其共享45%氨基酸 同一性。兩種前動(dòng)力蛋白以類似功效活化兩種前動(dòng)力蛋白受體（PKR1和PKR2)。
[0004] PKR1受體偶聯(lián)至Gq/Gn蛋白，從而引起磷脂酶C活化、磷酸肌醇產(chǎn)生和鈣動(dòng)員 (calcium mobilization)。此外，還已描述分裂素活化的蛋白激酶（MAPK)通路的活化。
[0005] PKR1廣泛分布于包括以下的周邊組織中：腸道、睪丸、子宮、肺、小鼠背根神經(jīng)節(jié)、 巨噬細(xì)胞、骨骼、心臟、直腸、白色脂肪和周邊血液白細(xì)胞。此外，受體表達(dá)于腦中，特別是嗅 區(qū)和背根神經(jīng)節(jié)（DRG)神經(jīng)元、小鼠海馬、齒狀回、小腦皮質(zhì)、大腦皮質(zhì)、人類海馬、扁桃體、 延髓和脊髓中。
[0006] 前動(dòng)力蛋白起初被確定為調(diào)節(jié)腸道活動(dòng)力的有效試劑，但隨后顯示促進(jìn)類固醇生 成腺體（例如腎上腺）、心臟和生殖系統(tǒng)中的血管生成。它們還調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、晝夜節(jié)律、傷 害性感受、造血作用和免疫反應(yīng)。前動(dòng)力蛋白被認(rèn)為與生殖和神經(jīng)系統(tǒng)病變、心肌梗塞和腫 瘤發(fā)生有關(guān)。
[0007] 因此，對(duì)前動(dòng)力蛋白功能的拮抗作用可在治療包括以下的病癥或疾病中具 有功效：胃腸活動(dòng)力、血管生成、血細(xì)胞生成、糖尿?。ɡ缛鐕?guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)W0 2010/077976中所描述）和疼痛（例如如國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)W0 2007/079214中所描述）。
[0008] 某些哌啶衍生物是可購(gòu)自諸如Ambinter和Ukrorgsyntez Ltd.等商業(yè)供應(yīng)商的 沒(méi)有已知用途的已知化學(xué)庫(kù)化合物，特別是以下具有化學(xué)文摘社（Chemical Abstracts)登 記號(hào) 1436296-61-5、1172299-59-0、1171428-14-0 和 1209259-27-7 的化合物。
[0009] 被認(rèn)為具有藥物性質(zhì)的某些其他哌啶衍生物例如由國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)TO 2006/034341 和 W0 2010/080864 而為已知的。
[0010] 我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)作為前動(dòng)力蛋白受體調(diào)節(jié)劑的具有所需活性型態(tài)的一類新的化合 物。本發(fā)明的化合物具有有益的功效、選擇性和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明，因此提供一種式⑴化合物：
[0012]
[0013] 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在式（I)中
[0014] W、X、Y和Z各自獨(dú)立地表示N、NH或CH，前提條件是W、X、Y和Z不同時(shí)各自表示 部分CH ;
[0015] m 是 0、1、2 或 3;
[0016] 各R1獨(dú)立地表示鹵素、氰基、C「C6烷氧基、C 3_(：6環(huán)烷基、C「C6烷氧基羰基、C「C6 鹵烷基、CfC6鹵烷氧基、C 烷硫基、C 烷基羰基或任選被羧基或C 烷氧基羰基取 代的烷基；
[0017] η 是 0、1、2、3 或 4;
[0018] 各R2獨(dú)立地表示鹵素、氰基、羧基、羥基、C 烷基、C 鹵烷基、C ^(^烷氧基、 CfQ羥基烷基、C 烷氧基羰基、C 烷氧基C 烷基或5元至9元雜環(huán)系統(tǒng)；
[0019] R3表示=CR6,或者當(dāng)有至少一個(gè)表示(：3-(：6環(huán)烷基的R 1基團(tuán)存在時(shí)，則R3可另外 表示基團(tuán)-CR7RS-;
[0020] R5不存在或表示氫原子或如上文關(guān)于R2所定義的取代基；
[0021] R6表示氫或鹵素原子或氰基、C 烷基或C 烷氧基羰基；
[0022] R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵素原子或氰基、羧基、羥基、C烷基、C ^(^鹵烷 基、烷氧基、C 羥基烷基、C 烷氧基羰基、C 烷氧基C 烷基或5元至9元 雜環(huán)系統(tǒng)；
[0023] R4表示6元至10元芳香族或雜芳香族環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)本身任選被至少一個(gè) 選自以下的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、氧代（=〇)、烷基、C2_C6烯基、（：2_(： 6炔 基、CfQ鹵烷基、C 羥基烷基、C 烷氧基、C 鹵烷氧基、C 烷硫基、C 烷基 亞磺?；?、CfC6烷基磺酰基、C 烷基羰基、C 烷基羰氧基、C 烷氧基羰基、氨基 (-NH2)、-C0N(R9)2、CfC6烷基氨基、二（CfC 6烷基）氨基、（：3-(：6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基或 (：3_(：6環(huán)烷基甲基；并且
[0024] 各R9獨(dú)立地表示氫原子或C fC6烷基；
[0025] 前提條件是式（I)化合物不是：
[0026] 1-[(1_甲基-1H-吡唑-4-基）磺?；鵠-4-(苯基亞甲基）哌啶；
[0027] 1-[[1_環(huán)戊基-3-(1, 1-二甲基乙基）-1Η-吡唑-4-基]磺酰基]-4-(苯基甲基） 哌啶；
[0028] 1-[(1_環(huán)戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-基）磺?；?4-(苯基甲基）哌啶；或
[0029] l-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-4-基）磺?；鵠-4_[(3-氟苯基）_亞甲基]哌啶。
[0030] 在本說(shuō)明書的上下文中，除非另外說(shuō)明，否則烷基、烯基或炔基取代基團(tuán)或取代基 團(tuán)中的烷基、烯基或炔基部分可以是直鏈或支鏈的。(；-(：6烷基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括甲基、 乙基、丙基、甲基-1-丙基、2_甲基_2_丙基、2_甲基-1-丁基、3_甲基-1-丁基、2_甲 基-3-丁基、2, 2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲 基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2, 2-二甲基-1- 丁基、3, 3-二甲基-1- 丁 基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。（：2-(：6烯基 基團(tuán)/部分的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3- 丁 二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和1-己二烯基。（：2-(：6炔基基團(tuán)/部分的實(shí)例包括 乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。
[0031] 烷基或C「C6|^烷氧基取代基團(tuán)/部分將包含至少一個(gè)鹵素原子，例如一 個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)鹵素原子，其實(shí)例包括三氟甲基、三氟甲氧基或五氟乙基。
[0032] 羥基烷基取代基團(tuán)/部分將包含至少一個(gè)羥基，例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè) 或四個(gè)羥基，其實(shí)例包括-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch 2ch2ch2oh、-ch(oh)ch2oh、-ch(ch 3)oh 和-ch(ch2oh)2〇
[0033] 二Ci-Q烷基氨基基團(tuán)/部分中的烷基可彼此相同或不同。
[0034] 式⑴中的環(huán)A是含有1至4個(gè)環(huán)氮原子的5元雜芳香族環(huán)，其實(shí)例包括吡咯基、 咪唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。
[0035] 雜環(huán)系統(tǒng)意指含有5至9個(gè)環(huán)原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和烴基，其中一 個(gè)或多個(gè)（例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)）環(huán)碳原子由相應(yīng)數(shù)目的獨(dú)立地選自以下的環(huán)雜原 子置換：氮、氧和硫，特別是氮和氧。雜環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括四氫呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四 氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基和吲哚基。
[0036] 當(dāng)式（I)中的任何化學(xué)部分或基團(tuán)被描述為任選被取代時(shí)，應(yīng)了解所述部分或基 團(tuán)可未取代或被指定取代基中的一者或多者取代。應(yīng)了解，將選擇取代基的數(shù)目和性質(zhì)以 避免空間上不理想的組合。
[0037] 在式（I)化合物的環(huán)A中，W、X、Y和Z中的至少一者表示N或NH。在本發(fā)明的一 個(gè)方面中，Y表示N或NH并且W、X和Z各自獨(dú)立地表示N、NH或CH。在另一個(gè)方面中，Y表 示N和W，X和Z各自表示CH。
[0038] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W、X、Y和Z中的至少兩者表示N或NH。特別有利的 化合物是如下化合物，其中（i)X和Y各自獨(dú)立地表示N或NH并且W與Z均表示CH，或（ii) Y和Z各自獨(dú)立j；也表示N或NH并且W與X均表示CH，或（iii) W和X各自獨(dú)立j；也表示N或 NH并且Y與Z均表示CH。
[0039] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，W、X、Y和Z中的至少三者獨(dú)立地表示N或NH。
[0040] m和R1如先前所定義的環(huán)A的具體實(shí)例包括：
[0042] 有利地，環(huán)A(其中取代基R1可相同或不同，其如先前所定義）選自以下部分：
[0044] 特定而言，環(huán)A可選自以下部分中的一種：
[0046] 環(huán)A上的取代基R1的數(shù)目（m)可以是0、1、2或3,優(yōu)選2或3。
[0047] 若存在于環(huán)A上，則各R1獨(dú)立地表示鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、C C 或C「C2烷氧基、C 3-(：6或c 3-c5環(huán)烷基、C「(：6或C「(：4或C「C 2烷氧基羰基、C「(：6或C「(：4或 CfC2^烷基、C C fC4S C fC▲烷氧基、C C fC4S C fCjjl硫基、C C fC4 或(^-(:2烷基羰基或任選被一個(gè)或多個(gè)（例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)）獨(dú)立地選自羧基和 (；-(：6或C fC4S C fC2烷氧基羰基的取代基取代的C C fC4S C fC2烷基。
[0048] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，各R1獨(dú)立地表示鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、C i-C2 烷氧基、c3-c5環(huán)烷基（例如環(huán)丙基）、C 烷氧基羰基、c「c2鹵烷基（例如二氟甲基或三 氟甲基）、（；-(：2鹵烷氧基（例如二氟甲氧基或三氟甲氧基）、c i-c2烷硫基、c i-cjl基羰基 或任選被一個(gè)或多個(gè)（例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)）獨(dú)立地選自羧基和(；-(：6或C ^匕或 烷氧基羰基的取代基取代的c c i-c4S c i-c2烷基。
[0049] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，各R1獨(dú)立地表示鹵素（例如氟、氯或溴，尤其氯）、（： 3_(：5環(huán) 烷基（例如環(huán)丙基）鹵烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）或者C ^(^或C ^匕或C 烷基（尤其甲基或乙基）。
[0050] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，各R1獨(dú)立地表示環(huán)丙基、C 鹵烷基（例如二氟甲基或三 氟甲基）或(^-(:2烷基。
[0051] 哌啶環(huán)上的取代基R2的數(shù)目（η)可以是0、1、2、3或4,并且優(yōu)選是0或1。取代基 R2可附接于哌啶環(huán)上的任何適合的位置，但優(yōu)選相對(duì)于環(huán)氮原子附接于3-位置（或間位）。
[0052] 若存在，則各R2獨(dú)立地表示鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、羧基、羥基、C「(^或 (；-(：4或 C fC2烷基、C C fC4S C fC2^烷基、C C fC4S C fCjl氧基、C ^(^或 (；-(：4或C fC2羥基烷基、C C fC4S C fC2烷氧基羰基、C C fC4S C fC2烷氧基 (^-(^烷基或者5元、6元、7元、8元或9元雜環(huán)系統(tǒng)。
[0053] 在一個(gè)實(shí)施方案中，各R2獨(dú)立地表示鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、羧基、羥基、 C「C2烷基（尤其甲基）、C「C2鹵烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、C「C2烷氧基（尤其甲 氧基）Xi-cjs基烷基（例如羥甲基）、c i-c2烷氧基羰基（尤其乙氧基羰基）、c i-c2烷氧基 Q-Q；烷基（優(yōu)選(VQ；烷氧基(VQ；烷基）或者含有一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氮和氧的環(huán)雜 原子的5元至6元雜環(huán)系統(tǒng)。
[0054] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，各R2獨(dú)立地表示鹵素（尤其氟）、氰基、羥基烷基（尤 其甲基）、(^-(^烷氧基（尤其甲氧基）、C ^(^烷氧基幾基（尤其乙氧基幾基）或C ^(^燒氧 基Ci-Q烷基（特別是甲氧基甲基）。
[0055] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，各R2獨(dú)立地表示氰基、羥基、C 烷基（尤其甲基）、C 烷氧基（尤其甲氧基）、（^-(^烷氧基幾基（尤其乙氧基幾基）或C ^(^烷氧基C i_C2烷基 (特別是甲氧基甲基）。
[0056] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，η是1并且R2是甲基。
[0057] R3表示=CR6,或者當(dāng)有至少一個(gè)表示(：3_(：6環(huán)烷基的R 1基團(tuán)存在時(shí)，則R3可另外 表示基團(tuán)-cr7r8-。
[0058] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R3可表示=CR6,其中R 6表示氫或鹵素（例如氟、氯 或溴）原子或氰基、(；-(：6或C廠匕或C 烷基或C「(^或C廠匕或C 烷氧基羰基。
[0059] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6表示氫或氟原子或氰基、Ci-Q烷基（特別是甲基）或 (^-(]2烷氧基幾基（特別是甲氧基幾基）基團(tuán)。
[0060] 在一個(gè)優(yōu)選方面中，R6表不氟原子。
[0061] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R3可表示基團(tuán)-CR7R 8-，其中R7和R8各自獨(dú)立地表 示氫或鹵素（例如氟、氯或溴）原子、氰基、羧基、羥基、CfQjSCi-QSCi-cJISXi-CeS (；-(：4或C fC2·烷基、c fC6S c廠匕或c「(^烷氧基、c fC6S c廠匕或c fC2羥基烷基、C fC6或(；-(：4或C fC2烷氧基羰基、C fC6S C fC4S C fC2烷氧基C ^(^烷基或者5元、6元、7元、 8元或9元雜環(huán)系統(tǒng)。
[0062] 在一個(gè)方面中，R7和R8各自獨(dú)立地表示氫或鹵素（例如氟、氯或溴）原子、氰基、羥 基、烷基（優(yōu)選甲基）、C鹵烷基（例如二氟甲基或三氟甲基）、C^(^烷氧基、c「c2羥基烷基（例如羥甲基）或(：「(：2烷氧基c「c2烷基（特別是甲氧基甲基）。在一個(gè)優(yōu)選方 面中，R7和R8各自表示氫原子。特定而言，R3可表示CH2、= CH、= CF、= C(CN)、= C(CH3) 或=C(C02CH3)。有利地，R3表示=CF。
[0063] R5不存在（即當(dāng)R3表示=CR6時(shí)）或表示氫原子或如上文關(guān)于R 2所定義的取代 基。
[0064] 在一個(gè)方面中，R5表不氫原子。
[0065] 在另一個(gè)方面中，R5不存在。
[0066] R4表示6元、7元、8元、9元或10元芳香族或雜芳香族環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)本身任選 被至少一個(gè)選自以下的取代基（例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基）取 代：?'素（例如氟、氯或溴）、羥基、氰基、氧代（=〇)、（^-(^或C「(^或c「c2烷基c 2-〇；或 c2-c4烯基、C 2-(：6或 c 2-c4炔基、C「(：6或 C「(：4或 C烷基、C「(：6或 C「(：4或 C「(：2羥基 烷基、(；-(：6或 C「(：4或 C「(：2烷氧基、C「(：6或 C「(：4或 C「C2 鹵烷氧基、C「(：6或 C「(：4或 c「c2烷硫基、（；-(：6或C「(：4或C 烷基亞磺?；?、C C「(：4或C 烷基磺?；?、C (；-(：4或c fC2烷基羰基、c fC6S c fC4S c fC2烷基羰氧基、c fC6S c fC4S c ^(^烷氧基羰 基、氨基（_NH2)、-C0N(R9)2、(^-(] 6或 C「04或 C fC2烷基氨基、二（C「06烷基）氨基、c 3-〇6環(huán) 烷基、c3-c6環(huán)烷氧基和c 3-c6環(huán)烷基甲基。
[0067] 雜芳香族環(huán)系統(tǒng)將包含至少一個(gè)選自以下的環(huán)雜原子（例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或 四個(gè)獨(dú)立地選自以下的環(huán)雜原子）：氮、硫和氧。優(yōu)選地，環(huán)雜原子選自氮和氧。
[0068] 可使用并且可以是單環(huán)或兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)稠合的多環(huán)（例如雙環(huán)）的6元至10 元芳香族或雜芳香族環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例包括以下中的一者或多者（呈任何組合形式）：苯基、吡 啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘧 啶基、苯硫基和苯并咪唑基。優(yōu)選環(huán)系統(tǒng)包括苯基、喹啉基、萘基和吡啶基。
[0069] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元芳香族或雜芳香 族環(huán)系統(tǒng)，該環(huán)系統(tǒng)本身任選被至少一個(gè)選自以下的取代基（例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè) 獨(dú)立地選自以下的取代基）取代：鹵素（例如氟、氯或溴）、羥基、氰基、氧代XfQ烷基（例 如甲基或乙基）、C2_C4烯基（例如乙烯基）、C2_C4炔基（例如乙炔基鹵烷基（例如 三氟甲基）、Q-CJS基烷基（例如羥基甲基）、C 烷氧基（例如甲氧基或乙氧基）、C 鹵烷氧基（例如三氟甲氧基）、Q-C；燒硫基（例如甲硫基或乙硫基）、C i-C4烷基亞磺?；?(例如甲基亞磺?；蛞一鶃喕酋；?、Q-C；烷基磺酰基（例如甲基磺?；蛞一酋?基）、(；-(：4烷基羰基（例如甲基羰基或乙基羰基）、C 烷基羰氧基（例如甲基羰氧基）、 〇1-(：4烷氧基羰基（例如甲氧基羰基）、氨基、-(1^〇?9) 2、(：1-(：4烷基氨基（例如甲氨基或乙氨 基）、二烷基）氨基（例如二甲氨基）、c 3-〇5環(huán)烷基、C 3_C5環(huán)烷氧基和c 3-〇5環(huán)烷基 甲基。
[0070] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示6元、7元、8元、9元或10元，特別是6元 芳香族或雜芳香族環(huán)系統(tǒng)（尤其含有1、2、3或4個(gè)環(huán)氮原子以及任選一個(gè)或多個(gè)其他環(huán)雜 原子的含氮雜芳香族環(huán)系統(tǒng)），環(huán)系統(tǒng)本身任選被至少一個(gè)選自以下的取代基（例如一個(gè)、 兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基）取代：鹵素（例如氟、氯或溴）、氰基、(；-(：4燒 基（例如甲基或乙基）、鹵烷基（例如三氟甲基）、