含氮雜環(huán)的1,3,4-噻二唑酰胺類衍生物及制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗水稻白葉枯病菌或煙草青枯病菌的化合物——含氮雜環(huán)的1,3,4-噻二唑酰胺類衍生物及制備方法和生物活性，是由下列通式(I)、(II)表示的化合物，制備方法是以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯（溴）卞、氯乙酰氯、無(wú)水哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉為原料，經(jīng)過(guò)合環(huán)、取代等反應(yīng)合成一系列含N雜環(huán)的1,3,4-噻二唑酰胺類化合物。本發(fā)明所合成的化合物對(duì)水稻白葉枯病菌有好的活性。
【專利說(shuō)明】含氮雜環(huán)的1, 3, 4-噻二唑酰胺類衍生物及制備和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有抗植物病菌活性的含N雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺類衍生物 制備方法及其應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 雜環(huán)酰胺類化合物因?yàn)榫哂袕V譜的生物活性而引起農(nóng)藥研究者的廣泛關(guān)注，近年 來(lái)報(bào)道了很多將含1，3, 4-噻二唑酰胺基團(tuán)結(jié)構(gòu)的化合物，這些化合物具有廣譜的生物活 性如殺菌、殺蟲(chóng)、除草、抗病毒、促進(jìn)植物生長(zhǎng)、消炎、抗癌等。
[0003] 1、具有抗植物病菌的1，3, 4-噻二唑酰胺類化合物 2008年，蘇桂發(fā)等（蘇桂發(fā)，霍麗妮，覃江克，潘成學(xué)，關(guān)一富.1-脫氫松香酰 基-3-芳酰胺基硫脲及其1，3，4-噻二唑類衍生物的合成及抑菌活性[J].廢原眾學(xué)， 2008，25，803-809.)報(bào)道的1-脫氫松香酰基-3-芳酰胺基硫脲及其1，3，4-噻二唑 雜環(huán)類衍生物，經(jīng)初步生物活性測(cè)試表明：測(cè)試化合物在質(zhì)量濃度為100 mg/L時(shí)，對(duì)枯 草芽孢桿菌和大腸桿菌有一定的抑制效果。同年，Mudasir等（Mudasir, R. B. ; Abdul R. Synthesis and evaluation of in vitro antibacterial activity of novel 2， 5-disubstituted-l, 3， 4-thiadiazoles from fatty acids [J]. Chin. Chem. Lett., 2008，19，1427-1431.)報(bào)道的1，3，4-噻二唑雜環(huán)類化合物在濃度為50 μ g/mL對(duì)大腸 桿菌、傷寒沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌抑制活性分別為20%，22%. 23%，23%。
[0004] 2009 年，Padmavathi 等（Padmavathi，V. A. ; Sudhakar，G. R. ; Padmaja，A.; Kondaiah，P. ; Ali, S. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of 1， 3，4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1，2，4-triazoles [J]. Euro. J Med. 2009，2106-2112.)合成了一系列新型2 -(卞磺?；?甲基）-5-芳基-1，3， 4-噻二唑衍生物，并進(jìn)行抗菌活性測(cè)試，通過(guò)對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌和肺炎克 雷伯菌等革蘭氏陰性菌的體外實(shí)驗(yàn)得出，大多數(shù)合成的化合物都具有穩(wěn)定、可觀的活性。其 中個(gè)別化合物對(duì)金黃色葡萄球菌和傷寒沙門(mén)氏菌最小抑菌濃度分別為25 μ g/mL、25 μ g/ mL〇
[0005] 2012 年，Bansode 等（Bansode，S. ; Kamble，R. Synthesis of novel 2 -(30 -aryl-sydnon-4〇-ylidene) -50 -substituted-1, 3，4-thiadiazolylamines and 1，3， 4-thiadiazol-2〇-yl-3-〇x〇-l, 2，4-triazoles as antimicrobial agents [J]. Med. Tfes.，2012，21，867-873.)合成的多種連有像Schiff堿和1，2，4-三唑等不穩(wěn) 定基團(tuán)的1，3，4-噻二唑衍生物，濃度為100ug/mL以內(nèi)，都呈現(xiàn)出穩(wěn)定且顯著的抗菌活 性。在同系列中，連有對(duì)氯苯基的化合物顯示其能提高抗菌活性（15.6ug/mL )，此時(shí)對(duì)照 藥物的 IC5。值 12. 5 μ g/mL。
[0006] 2013 年，Sunil Kumar (Sunil，Κ· ; Sharma，S. Κ· ; Sandeep J. Synthesis and antibacterial studies of some N-(p-substituted benzylidene)-5-methyl-l, 3， 4-thiadiazole-2_amines [J] · Der. Pharm. Lett.，2013，5，60-64.)等合成一系列 N-取代卞氯的1，3, 4-噻二唑衍生物，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行體外抗菌的活性測(cè)試，結(jié) 果表明，化合物對(duì)于供試的兩種革蘭氏陽(yáng)性菌和兩種革蘭氏陰性菌具有不同的活性，對(duì)于 枯草桿菌和金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度為〇. 95-0. 50 μ g/mL，而對(duì)于大腸桿菌和氯膿 桿菌，最小抑菌濃度為0.90-0. 50 μ g/mL。
[0007] 2013 年，王應(yīng)紅等（Wang, Y. L.，Yang, L. L Zhi, C. Synthesis and Antibacterial Activity of 5 - (2-Hydroxyphenyl) -1, 3, 4- thiadiazol-2-yl-sulfanyl Acetyl Hydrazones [J]. Chin. J. Org. Chem. , 2013, 33, 154-158.)合成一系列1，3，4-噻二唑硫醚化合物，抑菌試驗(yàn)結(jié)果表明：在藥物濃度為 ΚΓ4 mol/L時(shí)，與參照藥物三氯生的抑菌活性進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)合成的化合物對(duì)枯草 桿菌、金色葡萄球菌、大腸桿菌、青霉、黑曲霉五種菌體具有比三氯生有更強(qiáng)的抑制作用。
[0008] 、具有其他生物活性的1，3, 4-噻二唑酰胺類化合物 2010 年，Hamad等（Hamad, N. S. ; Al-Haidery，Ν· H. ; Al-Masoudi，I. A. ; Sabri, M. ; Sabri, L. ; Al-Masoudi, N. A. Amino Acid Derivatives, Part 4: Synthesis and Anti-HIV Activity of New Naphthalene Derivatives [J]. Arch Pharm. Chem. Life Sci.，2010，343，397- 403.)合成了一系列萘苯衍生物其中，其中，對(duì)5-(4-氯苯 基）-1，3, 4-噻二唑酰胺類化合物進(jìn)行抗煙草花葉病毒（TMV)活性的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)濃 度為SOOyg/mL時(shí)，化合物在低細(xì)胞毒性的同時(shí)，有較好的（TMV)抑制活性，抑制活性約 為 42%。
[0009] 2008年，卞王東等（卞王東，柴安，吁松瑞，薛思佳.5 -氟代苯基糠酰胺的 1，3，4-噻二唑衍生物的合成與除草活性測(cè)定[J].存極眾學(xué)，2008，28，1475-1478.) 報(bào)道的N-(5-芳基-1，3，4-噻二唑）-5-氟代苯基糠酰胺類化合物有優(yōu)良的除草活性， 在100// g/mL藥液濃度下對(duì)單子葉植物（稗草）、雙子葉植物（油菜）根、莖的抑制率均超 過(guò) 90%。
[0010] 2013 年，Li 等（Li, Z. S. ; Wang, W. M. ; Lu，W. ; Niu，C. W. ; Li Υ· H.; Li, Z. M. ; Wang, J. G. , Synthesis and biological evaluation of nonsymmetrical aromatic [J] · ifet/· Zeii. 2013，23，3723 - 3727.)成了一系列含 1，3， 4-噻二唑的芳香二硫化物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行體外抗植物AHAS (乙酰羥基酸合成酶） 活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)能夠很好的抑制該種酶的合成，溫室實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)濃度為1500克/公頃時(shí)， 表現(xiàn)出80-100%的萌發(fā)后除草活性。
[0011] 2002年，車超等（車超，毛淑芬，慕長(zhǎng)煒，徐彥軍，覃兆海.吡啶衍生物研究 (VII):含1，3，4-噻二唑環(huán)的吡啶衍生物的合成及生物活性[J].衣身學(xué)學(xué)液，2002， 4，75-78.)研究發(fā)現(xiàn)吡啶取代的1，3，4-噻二唑衍生物殺蟲(chóng)活性較高，在2000 μ g/L濃 度下施藥3天后對(duì)棉鈴蟲(chóng)的殺死率達(dá)90%。
[0012] 2003年，李興海等（李興海，凌云，楊新玲.含噻二唑環(huán)苯甲酰脲化合物的合 成及殺蟲(chóng)活性[J].眾學(xué)if液，2003，5， 333-336.)報(bào)道的含噻二唑環(huán)苯甲酰脲，在質(zhì) 量濃度為10 mg/L時(shí)，對(duì)淡色庫(kù)蚊具有良好的誅殺活性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 含1，3, 4-噻二唑結(jié)構(gòu)的化合物以及含有酰胺的雜環(huán)結(jié)構(gòu)都具有較好的抗植物病 菌活性，未見(jiàn)有報(bào)道在1，3, 4-噻二唑酰胺中乙酰胺二位含氮雜環(huán)類的衍生物及在抗水稻 白葉枯病菌或煙草青枯病菌方面的應(yīng)用，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)合成一系列化合物，其化 合物通式如下（I)、（II)，并公開(kāi)合成方法，是以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯（溴）卞、氯乙 酰氯、無(wú)水哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉為原料，經(jīng)過(guò)合環(huán)、取代等反應(yīng)合成一系列含N雜環(huán)的 1，3, 4-噻二唑酰胺類化合物。這類化合物具有較好的抗植物病菌活性，可用于制備農(nóng)用殺 菌劑。
[0014] 一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺類衍生物，其特征是 具有1，3, 4-噻二唑酰胺的基本骨架和氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并由下列通式表示化合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺類衍生物，其特征是具 有1，3, 4-噻二唑酰胺的基本骨架和氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并由下列通式表示化合物：
所述化合物結(jié)構(gòu)中，含氮雜環(huán)分別是哌嗪環(huán)，嗎啉環(huán)，&基為苯環(huán)上不同位置取代的芐 基，單取代時(shí)取代位置可以為2，3，4，5，6位，取代基可以為氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、 甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基等，雙取代時(shí)可以為1，2位、1，3位，1，4位取代，取代基 為氣、氣、漠等，馬基為H，甲基，乙基，丙基，叔丁氧撰基等。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺 類衍生物，其特征在于所述具體化合物如下所示： I 1 :N-(5-((3-氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺 I 2 :N-(5-(3-甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺 I 3 :N-(5-(2-甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺 I 4 :N-(5-(4-三氟甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺 I 5 :N-(5-(3-三氟甲氧基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺 I 6 :N-(5-(2-氟芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺 I 7 :N-(5-(3-氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺 I 8 :N-(5-(2, 4-二氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺 I 9 :N-(5-(芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺 I 10 :N-(5- (2-甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺 I 11:Ν-(5-(4-三氟甲氧基芐基）硫醚）-1，3,4-噻二唑-2-(2-4-甲基哌嗪）-乙 酰胺 I 12 :N-(5-(3-甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺 I 13 :N-(5-(4-三氟甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2-( 2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺 I 14 :N-(5-(3-氟芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺 I 15 :N-(5-(4-硝基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-4-甲基哌嗪）-乙酰胺 II 1 :N-(5-((3-氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 II 2 :N-(5-((3-硝基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 II 3 :N-(5-(芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 II 4 :N-(5-(2, 4-二氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 115 4-(5-(4-三氟甲氧基芐基）硫醚）-1，3,4-噻二唑-2-(2-嗎啉）-乙酰胺 II 6 :N-(5-(3-甲氧基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 II 7 :N-(5-(3-甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 II 8 :N-(5-(2-甲基芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺 119 4-(5-(4-三氟甲基芐基）硫醚）-1，3,4-噻二唑-2-(2-嗎啉）-乙酰胺。
3. 如權(quán)利要求1或2中所述的一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑 酰胺類衍生物的應(yīng)用，其特征在于所述化合物用于制備抗水稻白葉枯病菌或煙草青枯病菌 的藥物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺 類衍生物的應(yīng)用，其特征是I 4、1 5、1 6、1 7、1 8用于制備抗水稻白葉枯病菌或煙草青枯 病菌的藥物。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺類 衍生物的制備方法，其特征在于合成路線，通式（I)以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯(溴）卞、 氯乙酰氯、無(wú)水哌嗪，N-甲基哌嗪為原料，以吡啶，無(wú)水乙醇，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，鹽酸， 三乙胺，碳酸鉀為催化劑，經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)得到，通式（II)以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯(溴） 卞、氯乙酰氯、嗎啉為原料，以吡陡，無(wú)水乙醇，1，4-二氧六環(huán)為溶劑，鹽酸，三乙胺，碳酸鉀 為催化劑，經(jīng)過(guò)四步反應(yīng)得到，其反應(yīng)路線為：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種具有抗植物病菌活性的含氮雜環(huán)的1，3, 4-噻二唑酰胺 類衍生物的制備方法，其特征是化合物經(jīng)三步反應(yīng)合成得到中間體C，再分別與無(wú)水哌嗪， N-甲基哌嗪，嗎啉等含氮雜環(huán)反應(yīng)得到，（I)、（II)合成方法的工藝步驟和條件以、I 8、 II 4為代表說(shuō)明如下： 第一步：2_氨基-5-巰基-1，3, 4-噻二唑(A)的合成的制備 將少量氨基硫脲與無(wú)水碳酸鉀溶于無(wú)水乙醇中，加熱回流，將少量二硫化碳溶于無(wú)水 乙醇后緩慢滴加到反應(yīng)中，繼續(xù)回流4h，蒸去溶劑，在殘?jiān)屑尤氪罅克瑪嚢?，再用濃鹽酸 酸化，抽濾，水洗，得白色粉末，摩爾比氨基硫脲：無(wú)水碳酸鈉：二硫化碳=2 : 1 : 2. 4; 第二步：5_ ((2, 4-二氯芐基）硫醚）-1,3, 4-噻二唑-2-胺（B)的制備 將少量2-氨基-5-巰基_1，3, 4-噻二唑溶于吡啶中，加入少量三乙胺，再將少 量2, 4-二氯氯卞溶于吡啶中，緩慢滴加到反應(yīng)中，常溫?cái)嚢瑁尤氪罅克?，靜置，抽濾， 水洗，得淡黃色粉末，摩爾比化合物A :三乙胺：2, 4-二氯氯卞溶于吡啶二硫化碳 =2 ： 1 ： 1.02-1.03 ； 第三步：N-(5-(((2, 4-二氯芐基）硫醚）-1,3, 4-噻二唑-2-氯乙酰胺（C)的制備 將少量5-((2, 4-二氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2-胺溶于1，4-二氧六環(huán)中，力口 入無(wú)水碳酸鉀，再將氯乙酰氯溶1，4-二氧六環(huán)中，用恒壓滴液漏斗緩慢加入反應(yīng)體系，常 溫?cái)嚢?，往體系中緩慢加入水，攪拌至無(wú)氣體益處，抽濾，得白色粉末，摩爾比化合物B : 無(wú)水碳酸鉀：氯乙酰氯=2 : 5 : 3 ; 第四步： 針對(duì)通式（I)合成方法為 I 8 :N-(5-((2, 4-二氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-哌嗪）-乙酰胺的制備 將少量N-(5-((2, 4-二氯芐基）硫醚）-1,3, 4-噻二唑-2-氯乙酰胺（C)溶于1，4_二 氧六環(huán)中，加入少量三乙胺，加熱回流至完全溶解，取少量N-甲基哌嗪直接加入反應(yīng)體系， 繼續(xù)反應(yīng)2h，撤去加熱，靜置過(guò)夜，有白色固體析出，抽濾，少量乙醇洗，摩爾比化合物C : 三乙胺：哌嗪=1 : 2 : 1.0-1. 2 ; 針對(duì)通式（II)合成方法為 II 4 :N-(5-((2, 4-二氯芐基）硫醚）-1，3, 4-噻二唑-2- (2-嗎啉）-乙酰胺的制備 將少量N-(5-((2,4-二氯芐基）硫醚）-1，3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺溶于無(wú)水 乙醇中，加入少量三乙胺，加熱回流至完全溶解，取少量嗎啉直接滴加入反應(yīng)體系，繼續(xù) 反應(yīng)，撤去加熱，靜置過(guò)夜，抽濾，得無(wú)色針狀晶體，摩爾比化合物C :三乙胺：?jiǎn)徇?=1 ： 2 ： 1. 0-1. 2 ； 其余（I)、（II)化合物僅步驟2取代氯芐不同和步驟3、步驟4取代氯芐反應(yīng)得到的化 合物（B)、（C)不同，從而得到（I)、（II)各化合物。
【文檔編號(hào)】A01P3/00GK104086508SQ201410356658
【公開(kāi)日】2014年10月8日 申請(qǐng)日期:2014年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月25日
【發(fā)明者】薛偉, 張賢, 朱雪松, 王忠波, 陳玉婷, 張東陽(yáng), 呂新陽(yáng) 申請(qǐng)人:貴州大學(xué)