專利名稱:使用vb-201的治療的制作方法
使用VB-201的治療
技術(shù)領(lǐng)域：
和背景技術(shù)：
本發(fā)明在其一些實(shí)施方案中涉及藥理學(xué)領(lǐng)域，更具體地，但是非排它地，涉及氧化的磷脂VB-201的新穎劑型和治療方案，它們可以有效地用于治療或預(yù)防炎癥相關(guān)的疾病和障礙,例如,動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)障礙，和自身免疫疾病或障礙諸如銀屑病、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化和炎癥性腸病。
以前已經(jīng)描述，氧化的磷脂可用于治療醫(yī)學(xué)病癥，例如，心血管疾病、腦血管疾病和炎性疾病和障礙。
本發(fā)明的受讓人的國際專利申請?zhí)朠CT/IL2004/000453 (公開號(hào)WO 04/106486) 描述了用于預(yù)防和治療與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有關(guān)的炎癥的氧化的脂質(zhì)。一種示例性的這樣的化合物被描述為和稱為CI-201 (I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿；在本領(lǐng)域中也稱作VB-201)。
本發(fā)明的受讓人的國際專利申請?zhí)朠CT/IL01/01080 (公開號(hào)WO 02/41827)描述了用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病的氧化的脂質(zhì)。
其它背景技術(shù)包括國際專利申請?zhí)朠CT/IL05/000735 (公開號(hào)WO 06/006161)、PCT/IL02/00005 (公開號(hào) WO 02/053092)和 PCT/IL08/000013 (公開號(hào) WO 08/084472)，它們也都屬于本發(fā)明的受讓人。
所有上面引用的專利公開都通過引用并入，如同在本文中完整闡述。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人現(xiàn)在設(shè)計(jì)了用于評(píng)價(jià)I-十六烷基-2- (4’_羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿(VB-201)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、從而確定有益地治療炎癥所需的劑量和方案的試驗(yàn)。
發(fā)明人因而已經(jīng)披露，VB-201的消除半衰期是在約27至51小時(shí)的范圍內(nèi)(即，大于I天)，當(dāng)每天施用I次VB-201吋，VB-201的血漿濃度是相對(duì)穩(wěn)定的。發(fā)明人另外已經(jīng)披露，每天80mg VB-201或更低的日劑量是安全的且良好耐受的，高百分比(substantialpercentage)的VB-201被吸收進(jìn)血流中，且受試者最近是否已經(jīng)進(jìn)食不會(huì)強(qiáng)烈地影響所述吸收。發(fā)明人另外已經(jīng)披露，80mg VB-201和更低的日劑量可有效地抑制炎癥過程。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了包含Img至IOOmg VB-201和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物單元?jiǎng)┬?unit dosage form),所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅慌渲瞥捎糜讠矸o藥。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了 VB-201在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的藥劑的單元?jiǎng)┬椭械挠猛荆鰡卧獎(jiǎng)┬桶琁mg至IOOmg VB-201，且被配制成用于ロ服給藥。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了一種治療或預(yù)防銀屑病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防炎癥的方法，所述炎癥選自頸動(dòng)脈炎癥和主動(dòng)脈炎癥，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了一種治療或預(yù)防銀屑病的方法， 所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防炎癥的方法，所述炎癥選自頸動(dòng)脈炎癥和主動(dòng)脈炎癥，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶琁Omg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶琁OOmg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶琁Omg至30mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?5mg至25mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?8mg至22mgVB_201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg至90mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶?5mg至85mg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅话b在包裝材料中，且在所述包裝材料中或表面上用印刷字體標(biāo)識(shí)(identified)其用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為每天使用I次。[0037]根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為這樣使用日劑量由I或2個(gè)單元(unit)的藥物組合物單元?jiǎng)┬徒M成。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為這樣使用日劑量由I個(gè)單元的藥物組合物單元?jiǎng)┬徒M成。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為在進(jìn)食過程中或之后使用。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量的VB-201每天施用I次。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是IOmg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是20mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是30mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是40mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是50mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是60mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是70mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是80mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是90mg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是IOOmg VB-201/天。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是在IOmg至30mg VB-201/天范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是在15mg至25mg VB-201/天范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是在18mg至22mg VB-201/天范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是在70mg至90mg VB-201/天范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述治療有效量是在75mg至85mg VB-201/天范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，本文所述的方法包括施用I或2個(gè)單元的本文所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬汀?br>根據(jù)有些實(shí)施方案，本文所述的方法包括施用I個(gè)單元的本文所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬汀?br>根據(jù)有些實(shí)施方案，所述治療有效量的VB-201是在進(jìn)食過程中或之后施用。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述炎性疾病或障礙與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有夫。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述炎性疾病或障礙選自特發(fā)性炎性疾病或障礙、慢性炎性疾病或障礙、急性炎性疾病或障礙、自身免疫疾病或障礙、傳染性的疾病或障礙、炎性的惡性疾病或障礙、炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙、炎性的變性疾病或障礙、超敏反應(yīng)相關(guān)的疾病或障礙、炎性的心血管疾病或障礙、炎性的腦血管疾病或障礙、周圍血管疾病或障礙、炎性的腺性疾病(inflammatory glandular diease)或障礙、炎性的胃腸道疾病或障礙、炎性的皮膚疾病或障礙、炎性的肝臟疾病或障礙、炎性的神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、炎性的肌肉-骨骼疾病或障礙、炎性的腎臟疾病或障礙、炎性的生殖疾病或障礙、炎性的全身性疾病或障礙、炎性的結(jié)締組織疾病或障礙、炎性的腫瘤、壞死、炎性的植入物相關(guān)的疾病或障礙、炎性的衰老過程、免疫缺陷疾病或障礙、增生性疾病(proliferative disease)或障礙和炎性的肺疾病或障礙。
根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案，所述炎性疾病或障礙選自銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈炎癥和主動(dòng)脈炎癥。
除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和/或科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同含義。盡管在本發(fā)明的實(shí)施方案的實(shí)踐或試驗(yàn)中可以使用與本文所述的那些類似的或等效的方法和材料，下面描述了示例性的方法和/或材料。在相矛盾的情況下，以本書(包括定義)為準(zhǔn)。另外，材料、方法和實(shí)施例僅是示例性的，不是限制性的。


本文僅通過實(shí)施例并參考附圖描述本發(fā)明的有些實(shí)施方案?，F(xiàn)在具體地參考附圖的細(xì)節(jié)，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，顯示的細(xì)節(jié)僅僅作為實(shí)例，為了示例性地討論本發(fā)明的實(shí)施方案。在這方面，結(jié)合附圖所做出的說明，使得本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見如何實(shí)踐本發(fā)明的實(shí)施方案。
在附圖中
圖I 的圖顯示了在 Img (組群(cohort)l)、3mg (組群 2)、10mg (組群 3)、30mg (組群4)和50mg (組群7)VB-201膠囊的單劑量ロ服給藥以后，隨時(shí)間而變化的平均VB-201血漿濃度；
圖2的圖顯示了在5mg (組群I)、IOmg (組群2)、20mg (組群3b)和30mg (組群4)VB-201的每天ロ服給藥以后，在第I天和第14天隨時(shí)間而變化的平均VB-201血漿濃度；
圖3的圖顯示了將I個(gè)(1x10)或2個(gè)(10+10)10mg膠囊(腸溶包衣膠囊(Coat)和無包衣膠囊(UnCoat))單劑量施用給禁食受試者(Fast)或進(jìn)食受試者(Fed)以后，隨時(shí)間而變化的平均VB-201血漿濃度；
圖4的圖顯示了在每天ロ服給藥40mg VB-201 (組群I)以后第I天和第14天，以及在每天ロ服給藥80mg VB-201 (組群2)以后第14天，隨時(shí)間而變化的平均VB-201血漿濃度；
圖5A-5C的圖顯示了每天ロ服給藥40mg VB-201持續(xù)14天(圖5A)、80mg VB-201持續(xù)14天(圖5B)或80mg VB-201持續(xù)28天(圖5C)之前(第O天)和之后(第14天或第28天)的平均C-反應(yīng)蛋白(CRP)血漿水平，這通過高靈敏度CRP (hsCRP)試驗(yàn)來測定(N指示受測受試者的數(shù)目，顯示了 CRP水平的降低百分比)；
圖6A-6D的圖顯示了在受試者中的白介素-23 (IL-23)血漿水平(圖6A和6C)和干擾素-Y (IFN- Y )水平(圖6B和6D)，所述受試者預(yù)施用(第O天)可檢測水平的IL-23，并且每天施用40mg VB-201持續(xù)14天(圖6A-6B)和每天施用80mg VB-201持續(xù)28天(圖6C-6D);和
圖7的圖顯示了人⑶14細(xì)胞(用8 μ M VB-201或?qū)φ杖軇╊A(yù)處理30分鐘)在3. 5小時(shí)時(shí)程內(nèi)向 RANTES (100ng/ml),MIP-I a (50ng/ml)、MCP_l (50ng/ml)或 MCP-3 (50ng/ml)的遷移程度(表示為遷移的細(xì)胞的數(shù)目)。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明在其一些實(shí)施方案中涉及氧化的磷脂VB-201的新穎劑型和治療方案，它們可以有效地用于治療或預(yù)防炎性疾病和障礙，例如，動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)障礙、炎性腸病和自身免疫疾病或障礙諸如銀屑病和關(guān)節(jié)炎。
參考附圖及
，可以更好地理解本發(fā)明的原理和應(yīng)用。
在詳細(xì)解釋本發(fā)明的至少ー個(gè)實(shí)施方案之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的應(yīng)用不限于在以下描述中敘述的或在實(shí)施例中例證的細(xì)節(jié)。本發(fā)明能夠具有其它實(shí)施方案，或者能夠以各種方式實(shí)施或進(jìn)行。另外，應(yīng)當(dāng)理解，本文所用的短語和術(shù)語僅用于描述目的，不應(yīng)認(rèn)為是限制性的。
VB-201 (在本文中和在本領(lǐng)域中也稱作CI-201)已經(jīng)在炎性病癥的不同體外模型和體內(nèi)動(dòng)物模型中表現(xiàn)出作為治療活性劑的巨大希望。
在改善炎性疾病和障礙的治療的嘗試中，發(fā)明人已經(jīng)詳細(xì)地研究了 VB-201在人受試者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。為此，發(fā)明人已經(jīng)在設(shè)計(jì)藥理學(xué)試驗(yàn)中做出了大量工作，所述試驗(yàn)用于測定VB-201在人受試者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。在下面的實(shí)施例部分中，詳細(xì)描述了這些試驗(yàn)的方案?；谠谶M(jìn)行的臨床研究中得到的數(shù)據(jù)，發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了優(yōu)化的治療方案和單元?jiǎng)┬汀?br>現(xiàn)在參考附圖和表，圖I顯示了在ロ服給藥l_50mg VB-201以后，VB-201的血漿濃度的時(shí)間分布(在本文中也稱作“濃度-時(shí)間曲線”)。在實(shí)施例部分中所示的表I提供了從濃度-時(shí)間曲線衍生出的各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值。例如，表I表明，高百分比的VB-201被吸收進(jìn)血流中。
圖2顯示了在每天ロ服給藥5_30mg VB-201的方案的第I天和第14天時(shí)的濃度-時(shí)間曲線。其中清楚地顯示了 VB-201在血液中的積累。在實(shí)施例部分中所示的表2提供了第I天和第14天的各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值。
圖3表明，受試者是否在進(jìn)食或禁食時(shí)施用VB-201，不會(huì)顯著影響VB-201的血漿濃度水平。圖3進(jìn)ー步表明，在VB-201膠囊上的腸溶包衣減少了吸收的VB-201的量，且所述腸溶包衣延遲了 VB-201的吸收，特別當(dāng)受試者在給藥前進(jìn)食吋。在實(shí)施例部分中所示的表3提供了進(jìn)食和禁食受試者和有包衣的和無包衣的膠囊的各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值。
圖4顯示了在每天ロ服給藥40或80mg VB-201的方案的第14天時(shí)的濃度-時(shí)間曲線。顯示了在40mg/天VB-201的第I天時(shí)的濃度-吋間曲線，因此其中清楚地顯示了VB-201在血液中的積累。在實(shí)施例部分中所示的表4提供了源自第I天和第14天的數(shù)據(jù)的各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值。
上述的圖1-4和表1-4進(jìn)ー步表明，VB-201的血漿濃度與VB-201的給藥劑量相對(duì)線性地成比例。
圖2和4進(jìn)ー步表明，當(dāng)每天I次地定期施用VB-201時(shí)，VB-201的血漿濃度在一天時(shí)程期間是相對(duì)穩(wěn)定的。因而，在24小時(shí)時(shí)段內(nèi)的最小濃度是相同時(shí)間段內(nèi)的最大濃度的至少約66. 7%。[0084]圖5A-5C表明，40mg/天和80mg/天VB-201的施用會(huì)顯著降低C-反應(yīng)蛋白水平(即ー種炎癥標(biāo)志物)。圖6A-6D表明，40或80mg/天VB-201的施用會(huì)降低促炎癥細(xì)胞因子白介素-23和干擾素-Y的水平。這些結(jié)果指示，本文所述的劑量可有效地抑制炎癥過程。
如在下面的實(shí)施例部分中所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所證實(shí)的，以80mg日劑量重復(fù)ロ服施用的VB-201被受試者良好耐受，且沒有觀察到實(shí)質(zhì)的毒性。
因此，根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201。治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。任選地,治療有效量的范圍是IOmg/天至IOOmg/天。
本文所述的治療有效量是指，用于施用給成年受試者的治療有效量。任選地，根據(jù)例如兒童的體重,調(diào)節(jié)施用給兒童的VB-201的量。
根據(jù)有些實(shí)施方案，本文所述的治療有效量是絕對(duì)的，且不取決于受試者的體重，任選的例外是，體重遠(yuǎn)離成年人平均值(例如，兒童)的受試者。
根據(jù)替代實(shí)施方案，認(rèn)為本文所述的治療有效量適合平均體重(例如，70kg)的受試者，并根據(jù)接受VB-201的受試者的體重，調(diào)節(jié)要施用的量。例如，在本文中列舉的IOOmg/天的劑量任選地理解為是指，姆70kg體重姆天IOOmg的劑量(即，I. 43mg/kg/天)。
如在下面的實(shí)施例部分中所示的實(shí)驗(yàn)結(jié)果所進(jìn)一步證實(shí)的，VB-201的消除半衰期(T1/2)是在約27至51小時(shí)的范圍內(nèi)(即，大于I天)。另外，VB-201在給藥后逐漸進(jìn)入血流中，峰血漿濃度通常發(fā)生在給藥后大約6-11小吋。作為VB-201血漿濃度的前述動(dòng)力學(xué)的結(jié)果，當(dāng)每天施用I次VB-201吋，VB-201的血漿濃度是相對(duì)穩(wěn)定的，且預(yù)期當(dāng)每天施用2次VB-201吋，VB-201的血漿濃度是甚至更穩(wěn)定的。
因此，根據(jù)本發(fā)明的有些實(shí)施方案的ー個(gè)方面，提供了ー種治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者ロ服施用治療有效量的VB-201，其中VB-201的施用姆天進(jìn)行I或2次。
根據(jù)示例性的實(shí)施方案，VB-201的施用每天進(jìn)行I次。
當(dāng)所述藥劑的藥代動(dòng)力學(xué)適合這樣的方案時(shí)，包括每天施用治療上有效的藥劑I或2次(且具體地，每天施用I次)在內(nèi)的方案是特別方便的和有用的，因?yàn)樗鼋o藥可容易地并入日常慣例中。結(jié)果，發(fā)生忘記施用所述藥劑的可能性更低。此外，每天施用藥劑I或2次，對(duì)于施用所述藥劑的受試者或任何其它人(例如，醫(yī)學(xué)專業(yè)人員)而言不是特別麻煩的。結(jié)果，發(fā)生拒絕接受和/或提供給藥的可能性更低。作為前述因素的結(jié)果，每天給藥I或2次的方案可能誘導(dǎo)對(duì)所述方案的高順應(yīng)性。每天給藥I次的方案特別可能誘導(dǎo)高順應(yīng)性。
根據(jù)有些實(shí)施方案，VB-201的治療有效量是在Img/天至IOOmg/天范圍內(nèi)，任選地在IOmg/天至IOOmg/天范圍內(nèi)，且施用該量姆天進(jìn)行I或2次(這取決于使用的單元?jiǎng)┬停缭谙挛闹兴斒龅?，且任選地每天進(jìn)行I次。
在有些實(shí)施方案中，所述治療有效量是IOmg/天，在有些實(shí)施方案中，它是20mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是30mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是40mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是50mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是60mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是70mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是80mg/天，在有些實(shí)施方案中，它是90mg/天，且在有些實(shí)施方案中，它是IOOmg/天。也預(yù)見到在I-IOOmg/天之間的任意整數(shù)。[0096]根據(jù)ー些示例性的實(shí)施方案,所述治療有效量是大約20mg/天(例如,在IOmg/天至30mg/天的范圍內(nèi))。任選地，所述量是在15mg/天至25mg/天的范圍內(nèi)，且任選地在18mg/天至22mg/天的范圍內(nèi)。
根據(jù)其它示例性的實(shí)施方案,所述治療有效量是大約80mg/天(例如,在70mg/天至90mg/天的范圍內(nèi))。任選地,所述量是在75mg/天至85mg/天的范圍內(nèi)，且任選地在88mg/天至92mg/天的范圍內(nèi)。
根據(jù)有些實(shí)施方案，在進(jìn)食過程中或進(jìn)食之后施用所述治療有效量的VB-201。
本文使用的術(shù)語“在……過程中”是指這樣的時(shí)間段從開始進(jìn)食之前60分鐘，任選地從餐前30分鐘，任選地從餐前10分鐘，且任選地從餐前5分鐘，直到進(jìn)食結(jié)束之后60分鐘，任選地餐后30分鐘，任選地餐后10分鐘，且任選地餐后5分鐘。
根據(jù)有些實(shí)施方案，短語“餐后”是指這樣的時(shí)間段持續(xù)至進(jìn)食結(jié)束之后6小吋，任選地餐后4小時(shí)，任選地餐后3小時(shí)，且任選地餐后2小吋。
替換地或額外地，“餐后”包括這樣的時(shí)間段在這期間，受試者感到“胃滿”而不是“胃空”的感覺。
不受任何具體理論的約束，據(jù)信，在進(jìn)食過程中或進(jìn)食之后的給藥會(huì)減少可能發(fā)生VB-201的副作用的機(jī)會(huì)。
如在下述的實(shí)施例部分中所例證的，VB-201可以在包衣(例如，腸溶包衣)內(nèi)施用。用于形成包衣的示例性的材料包括Eudragit 、Opadry (例如，Opadry amb)和Acryl-.Eze ,它們可以單獨(dú)地或組合地使用，以形成腸溶包衣。
所述包衣可以用于，例如，保護(hù)消化系統(tǒng)的一部分(例如，胃)免于接觸VB-201 (例如，為了使副作用最小化)或與VB-201共同施用的任何物質(zhì)(例如，載體)，以掩蔽VB-201或與VB-201共同施用的任何物質(zhì)(例如，載體)的味道(例如，為了增加適ロ性)，和/或以控制VB-201的釋放和/或吸收(例如，延遲釋放和/或吸收)(例如，為了提供更穩(wěn)定的VB-201的血漿濃度)。
如在實(shí)施例部分中所證實(shí)的，當(dāng)將VB-201施用給進(jìn)食的受試者時(shí)，腸溶包衣會(huì)最顯著地延遲VB-201的吸收。結(jié)果，在其中希望用包衣(例如，腸溶包衣)來延遲吸收的實(shí)施方案中，任選地在進(jìn)食過程中或進(jìn)食之后施用VB-201。
在其中施用沒有腸溶包衣的VB-201的實(shí)施方案中，可以將VB-201施用給禁食的受試者或進(jìn)食的受試者。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案發(fā)現(xiàn)適合的相對(duì)狹窄的劑量范圍，允許生產(chǎn)藥劑(例如，藥物組合物)的單元?jiǎng)┬?，所述單元?jiǎng)┬驮O(shè)計(jì)成可以容易地且方便地施用本文所述的治療有效量的VB-201?？赡苡幸娴氖?，所述治療有效量由不超過2個(gè)單元?jiǎng)┬徒M成，因?yàn)橐淮问┯贸^2個(gè)單元?jiǎng)┬?dosage forms)可能是更困難的。例如,通常難以吞咽超過2個(gè)固體單元?jiǎng)┬?例如，丸劑、片劑、膠囊等)。此外，一次施用超過2個(gè)單元?jiǎng)┬蜁?huì)増加混亂和施用不適當(dāng)劑量的可能性。
因此，根據(jù)任選的實(shí)施方案，所述方法包括在每次給藥時(shí)施用I或2個(gè)單元的單元?jiǎng)┬?。任選地，在毎次給藥時(shí)施用I個(gè)單元的單元?jiǎng)┬汀?br>根據(jù)有些實(shí)施方案，所述方法如下實(shí)現(xiàn)施用I或2個(gè)單元(任選地，I個(gè)單元)的本文所述的單元?jiǎng)┬?。[0110]考慮到適當(dāng)單元?jiǎng)┬偷纳鲜鲆嫣?，根?jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的另ー個(gè)方面，提供了VB-201在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的藥劑(例如，藥物組合物)的單元?jiǎng)┬椭械膽?yīng)用，所述單元?jiǎng)┬桶琁mg至IOOmg VB-201,且被配制成用于ロ服給藥。任選地,所述單元?jiǎng)┬桶琁Omg至IOOmg VB-201。
在本文所述的任意方法和用途中，VB-201可以自身使用，或作為藥物組合物的一部分來使用，所述藥物組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體。
因此，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的另ー個(gè)方面，提供了藥物組合物單元?jiǎng)┬?，其包含Img至IOOmg VB-201和藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅慌渲瞥捎糜讠矸o藥。任選地，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬桶琁Omg至IOOmg VB-201。
根據(jù)本發(fā)明的任選的實(shí)施方案，這樣的藥物組合物單元?jiǎng)┬捅话b在包裝材料中，且在所述包裝材料中或表面上用印刷字體標(biāo)識(shí)其用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙。在有些實(shí)施方案中，多個(gè)單元?jiǎng)┬捅话b在包裝材料中，且在所述包裝材料中或表面上用印 刷字體標(biāo)識(shí)其用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙。在本文別處更詳細(xì)地討論了合適的炎性疾病和障礙。
本文使用的“藥物組合物”是指，VB-201 (作為活性成分)或其生理上可接受的鹽或前體藥物與其它化學(xué)組分的制品(preparation),所述其它化學(xué)組分包括、但不限于生理上合適的載體、賦形劑、潤滑剤、緩沖劑、抗細(xì)菌劑、填充劑(例如甘露醇)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸或亞硫酸氫鈉)等等。所述藥物組合物的目的是，促進(jìn)VB-201向受試者的給藥。
本文使用的術(shù)語“單元?jiǎng)┬汀泵枋隽宋锢砩想x散的単元，每個(gè)單元含有經(jīng)計(jì)算會(huì)產(chǎn)生希望的治療效果的預(yù)定量的VB-201以及至少ー種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或它們的組合。
在本文中，短語“生理上可接受的載體”和“藥學(xué)上可接受的載體”可互換使用，描述了對(duì)受試者不會(huì)造成顯著刺激并且不會(huì)消除VB-201的生物活性和特性的載體或稀釋齊 。
本文使用的術(shù)語“載體”是指，與治療劑一起施用的稀釋劑、輔料(adjuvant)、賦形劑或媒介物。
在本文中，術(shù)語“賦形劑”是指，添加到藥物組合物中以進(jìn)ー步促進(jìn)活性成分施用的惰性物質(zhì)。
配制和施用藥物的技術(shù)可以參見“Remington，sPharmaceutical Sciences^MackPublishing Co. , Easton, PA,最新版,它通過引用并入本文。
因此，使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(包括賦形劑和助劑)，可以按常規(guī)方法配制用于ロ服給藥的根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物，所述載體會(huì)促進(jìn)將所述化合物加工成可供藥用的制品。
通過組合VB-201和本領(lǐng)域眾所周知的藥學(xué)上可接受的載體，可以容易地配制根據(jù)有些實(shí)施方案的藥物組合物單元?jiǎng)┬?。使用這樣的載體，將活性成分(VB-201)配制成，例如，藥囊、丸劑、囊片(cap I et)、膠囊、片劑、糖衣丸芯(dragee core ),或粉末、顆?；蛟谒蚍撬越橘|(zhì)中的懸浮液或溶液的離散的(例如，單獨(dú)包裝的)單位。增稠劑、稀釋劑、調(diào)味劑、分散助劑、乳化劑或粘合劑可能是合乎需要的。
可以如下制備用于ロ服給藥的藥理學(xué)制品使用固體賦形劑，任選地研磨所得混合物，如果需要的話，在加入合適的輔料后，加工顆粒的混合物，以得到片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑具體地是填充劑，例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉；和/或生理上可接受的聚合物，例如聚こ烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的話，可以添加崩解劑，例如交聯(lián)的聚こ烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，例如海藻酸鈉。
為糖衣丸芯提供合適的包衣。為了該目的，可以使用濃縮的糖液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石粉、聚こ烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚こニ醇、ニ氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？蓪⑷玖匣蛏靥砑拥狡瑒┗蛱且峦璋轮?，用于鑒別或表征活性劑量的不同組合。
可ロ服使用的藥物組合物包括推入配合式(push-fit)明膠膠囊劑以及由明膠和增塑劑(例如甘油或山梨醇)制備的軟密封式膠囊劑。推入配合式膠囊劑可含有與下述物質(zhì)混合的活性成分填充劑例如乳糖，粘合劑例如淀粉，潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊劑中，活性成分可溶解或懸浮在合適的液體中，例如脂肪油、液體 石蠟或液態(tài)聚こニ醇。另外，可以添加穩(wěn)定劑。優(yōu)選地，供ロ服給藥的制劑另外包括保護(hù)涂層，其目的是，保護(hù)或減慢制品在胃腸道中的酶降解。
如果需要的話，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的組合物單元?jiǎng)┬涂梢源嬖谟诎b或分配器裝置中，例如FDA (美國食品和藥品管理局)批準(zhǔn)的試劑盒，所述裝置可含有ー個(gè)或多個(gè)含VB-201的單元?jiǎng)┬?。所述包裝或分配器裝置可以包括例如金屬箔或塑料箔，例如但不限于泡罩包裝。所述包裝或分配器裝置可以帶有給藥說明書。所述包裝也可帶有與容器結(jié)合在一起的說明書(notice)，其形式符合管理藥品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府部門的規(guī)定，該說明書反映出政府部門對(duì)用于人用的組合物形式的批準(zhǔn)。例如，這樣的說明書可以是美國食品和藥品管理局關(guān)于處方藥批準(zhǔn)的標(biāo)簽，或者可以是批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。也可以制備包含VB-201并在相容的藥用載體中配制的組合物單元?jiǎng)┬?，其放置在合適的容器中，并且貼有用于治療本文定義的炎性疾病或障礙的標(biāo)簽。
根據(jù)有些實(shí)施方案，所述單位劑量被標(biāo)識(shí)(例如，在上述的給藥說明書中)每天使用I或2次,任選姆天I次。
根據(jù)有些實(shí)施方案，所述單位劑量被標(biāo)識(shí)(例如，在上述的給藥說明書中)這樣使用日劑量由I或2個(gè)單元的單元?jiǎng)┬徒M成,任選地由I個(gè)單元的單元?jiǎng)┬徒M成。
根據(jù)有些實(shí)施方案，所述單位劑量被標(biāo)識(shí)(例如，在上述的給藥說明書中)在進(jìn)食過程中或之后使用，如本文所述。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶琁Omg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用IOmg VB-201/天或20mg VB-201/天(例如,通過姆天施用I個(gè)單元?jiǎng)┬?次,或姆天施用2個(gè)單元?jiǎng)┬虸次)。這樣的單元?jiǎng)┬鸵蚕鄬?duì)適合施用30mg或40mg VB-201/天(例如，通過姆天施用3或4個(gè)單元?jiǎng)┬?任選地通過姆天施用I或2個(gè)單元?jiǎng)┬?次)。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用20mg VB-201/天或40mg VB-201/天(例如,通過姆天施用I個(gè)單元?jiǎng)┬?次,或姆天施用2個(gè)單元?jiǎng)┬虸次)。這樣的單元?jiǎng)┬鸵蚕鄬?duì)適合施用60mg或80mg VB-201/天(例如，通過姆天施用3或4個(gè)單元?jiǎng)┬?任選地通過姆天施用I或2個(gè)單元?jiǎng)┬?次)。[0131]在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用30mg VB-201/天或60mg VB-201/天(例如,通過姆天施用I個(gè)單元?jiǎng)┬?次,或姆天施用2個(gè)單元?jiǎng)┬虸次)。這樣的單元?jiǎng)┬鸵蚕鄬?duì)適合施用90mg VB-201/天(例如,通過姆天施用3個(gè)單元?jiǎng)┬?任選地通過姆天施用I或2個(gè)單元?jiǎng)┬?次)。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用40mg VB-201/天或80mg VB-201/天(例如,通過姆天施用I個(gè)單元?jiǎng)┬?次,或姆天施用2個(gè)單元?jiǎng)┬虸次)。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用50mg VB-201/天或IOOmg VB-201/天(例如,通過姆天施用I個(gè)單元?jiǎng)┬?次,或姆天施用2個(gè)單元?jiǎng)┬虸次)。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用 60mg VB-201/天。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201，在有些實(shí)施方案中，它包含80mg VB-201，在有些實(shí)施方案中，它包含90mg VB-201，在有些實(shí)施方案中，它包含IOOmgVB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合分別施用70mg/天、80mg/天、90mg/天和IOOmg/天的VB-201。
在有些實(shí)施方案中，所述單元?jiǎng)┬桶?0mg VB-201。這樣的單元?jiǎng)┬吞貏e適合施用80mg VB-201/天，每天I次。
根據(jù)ー些示例性的實(shí)施方案，所述單元?jiǎng)┬桶蠹s20mg VB-201 (例如，在IOmg至30mg的范圍內(nèi))。任選地，VB-201在單元?jiǎng)┬椭械牧渴窃?5mg至25mg的范圍內(nèi)，且任選地在18mg至22mg的范圍內(nèi)。
根據(jù)其它示例性的實(shí)施方案，所述治療有效量是大約80mg (例如，在70mg至90mg的范圍內(nèi))。任選地，VB-201在單元?jiǎng)┬椭械牧渴窃?5mg至85mg的范圍內(nèi)，且任選地在88mg至92mg的范圍內(nèi)。
任選地，將單元?jiǎng)┬驮O(shè)計(jì)成，促進(jìn)單元?jiǎng)┬头至殉?個(gè)半份單元?jiǎng)┬?。例如，可以給丸劑、片劑或囊片刻痕，從而容易地分成兩半。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的VB-201 (I-十六烷基-2-(4’_羧基丁基)-甘油_3_磷酸膽堿)可以是I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿的手性對(duì)映異構(gòu)體，即，(R)-對(duì)映異構(gòu)體((R) -I-十六烷基-2- (4’ -羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸膽堿)或
(S)-對(duì)映異構(gòu)體((S)-I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-甘油-3-磷酸膽堿)或它們的混合物(例如，外消旋物)。根據(jù)示例性的實(shí)施方案，VB-201是(R)-I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸膽堿。
根據(jù)本文所述的方法、用途和藥物組合物單元?jiǎng)┬偷娜芜x實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可治療的炎性疾病或障礙是與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有關(guān)的炎性疾病或障礙。
本文使用的短語“內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)”是指，作為炎性過程和其它細(xì)胞或體液介導(dǎo)的過程的結(jié)果，在體內(nèi)存在的或形成的一種或多種氧化的脂質(zhì)。氧化的低密度脂蛋白(氧化的-LDL)是與炎性疾病或障礙有關(guān)的內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)的實(shí)例。
根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案可治療的炎性疾病或障礙包括銀屑病(例如，斑塊狀銀屑病)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)病癥，諸如動(dòng)脈的炎癥(例如，頸動(dòng)脈炎癥和/或主動(dòng)脈炎癥)。
根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方案可治療的炎性疾病或障礙的其它實(shí)例包括多發(fā)性硬化和炎性腸病(例如，慢性炎性腸病)。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案可治療的代表性的炎性疾病和障礙包括，例如，特發(fā)性炎性疾病或障礙、慢性炎性疾病或障礙、急性炎性疾病或障礙、自身免疫疾病或障礙、傳染性疾病或障礙、炎性的惡性疾病或障礙、炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙、炎性的變性疾病或障礙、超敏反應(yīng)相關(guān)的疾病或障礙、炎性的心血管疾病或障礙、炎性的腦血管疾病或障礙、周圍血管疾病或障礙、炎性的腺性疾病或障礙、炎性的胃腸道疾病或障礙、炎性的皮膚疾病或障礙、炎性的肝臟疾病或障礙、炎性的神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、炎性的肌肉-骨骼疾病或障礙、炎性的腎臟疾病或障礙、炎性的生殖疾病或障礙、炎性的全身性疾病或障礙、炎性的結(jié)締組織疾病或障礙、炎性的腫瘤、壞死、炎性的植入物相關(guān)的疾病或障礙、炎性的衰老過程、免疫缺陷疾病或障礙、增生性疾病和障礙和炎性的肺疾病或障礙，如下文詳述。
超敏反應(yīng)的非限制性實(shí)例包括1型超敏反應(yīng)、II型超敏反應(yīng)、III型超敏反應(yīng)、IV 型超敏反應(yīng)、速發(fā)型超敏反應(yīng)、抗體介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、輔助T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、THl淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)和TH2淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)。
炎性心血管疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括阻塞性疾病或障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟瓣膜病、狹窄、再狹窄、支架內(nèi)狹窄、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈病、急性冠狀綜合征、充血性心カ衰竭、心絞痛、心肌局部缺血、血栓形成、,格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、高安動(dòng)脈炎(Takayasu' s arteritis)、川崎綜合征、抗因子VIII自身免疫性疾病或障礙、壞死性小血管脈管炎、顯微鏡下多血管炎、Churg和Strauss綜合征(Churg and Strausssyndrome)、微量免疫(pauci-immune)局灶性壞死性腎小球性腎炎、新月體性腎小球性腎炎、抗磷脂綜合征、抗體誘發(fā)的心カ衰竭、血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、心肌自身免疫、Chagas氏疾病或障礙和抗輔助T淋巴細(xì)胞自身免疫。
狹窄是血管的阻塞性疾病，通常是由動(dòng)脈粥樣化斑塊和增加的血小板活性所致，最主要影響冠狀血管。
再狹窄是通常狹窄血管阻塞減少后的進(jìn)行性再阻塞。在血管開放需要支架的機(jī)械支持的情況下，可發(fā)生支架內(nèi)狹窄，重新阻塞經(jīng)治療的血管。
腦血管疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括中風(fēng)、腦血管炎癥、腦出血和脊椎動(dòng)脈功g.E小全(vertebral arterial insufficiency)。
周圍血管疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括壞疽、糖尿病性血管病、缺血性腸病、血栓形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病。
自身免疫性疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括由免疫應(yīng)答(例如針對(duì)自身抗原等的自身抗體或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫)引起的所有疾病。代表性實(shí)例是慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、多肌炎/皮肌炎、干燥綜合征、白塞病、多發(fā)性硬化、自身免疫性糖尿病、橋本病、銀屑病、原發(fā)性粘液性水腫、惡性貧血、重癥肌無カ、慢性活動(dòng)性肝炎、自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、葡萄膜炎、脈管炎(vasculitides)和肝素誘發(fā)的血小板減少癥。
炎性腺性疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括胰腺疾病或障礙、I型糖尿病、甲狀腺疾病或障礙、格雷夫斯病、甲狀腺炎、自發(fā)性自身免疫性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、特發(fā)性粘液性水腫、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育癥、自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺綜合征。
炎性的胃腸道疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括結(jié)腸炎、回腸炎、克羅恩氏病、慢性炎性腸病、炎性腸綜合征、炎性腸病、乳糜瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、褥瘡、胃潰瘍、消化性潰瘍、口腔潰瘍、鼻咽潰瘍、食管潰瘍、十二指腸潰瘍和胃腸潰瘍。
炎性皮膚疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括痤瘡、自身免疫性大皰性皮膚病、尋常型天皰瘡、大皰性類天皰瘡、落葉型天皰瘡、接觸性皮炎和藥疹。
炎性肝臟疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括自身免疫性肝炎、肝硬化和膽汁性肝硬化。
炎性神經(jīng)學(xué)疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括多發(fā)性硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森病、重癥肌無力、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、格-巴二氏綜合征、自身免疫性神經(jīng)病、朗-愛二氏肌 無力綜合征、副腫瘤性神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、副腫瘤性小腦萎縮、非副腫瘤性僵體綜合征、進(jìn)行性小腦萎縮、羅斯默森腦炎(Rasmussen’ s encephalitis)、肌萎縮性側(cè)索硬化、小舞蹈病(Sydeham chorea)、抽動(dòng)穢語綜合征、自身免疫性多內(nèi)分泌腺病、免疫異常性神經(jīng)病、獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直、多關(guān)節(jié)彎曲、亨廷頓病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML)、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、炎性視網(wǎng)膜病或障礙、炎性眼病或障礙、視神經(jīng)炎、海綿狀腦病、偏頭痛、頭痛、叢集性頭痛和僵體綜合征。
炎性結(jié)締組織疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括自身免疫性肌炎、原發(fā)性干燥綜合征、平滑肌自身免疫性疾病或障礙、肌炎、腱炎、韌帶炎、軟骨炎、關(guān)節(jié)炎癥、滑膜炎、腕管綜合征、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨骼炎、自身免疫性耳部疾病或障礙和內(nèi)耳自身免疫性疾病或障礙。
炎性腎臟疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括自身免疫性間質(zhì)性腎炎和/或腎癌。
炎性的生殖性疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括習(xí)慣性流產(chǎn)、卵巢囊腫或月經(jīng)相關(guān)的疾病或障礙。
炎性的全身性疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、膿毒性休克、中毒性休克綜合征和惡病質(zhì)。
傳染性疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括慢性傳染性疾病或障礙、亞急性傳染性疾病或障礙、急性傳染性疾病或障礙、病毒性疾病或障礙、細(xì)菌性疾病或障礙、原生動(dòng)物性疾病或障礙、寄生蟲性疾病或障礙、真菌性疾病或障礙、支原體性疾病或障礙、壞疽、膿毒病、朊病毒性疾病或障礙、流感、肺結(jié)核、瘧疾、獲得性免疫缺陷綜合征和嚴(yán)重急性呼吸綜合征。
炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括移植物排斥、慢性移植物排斥、亞急性移植物排斥、急性移植物排斥、過急移植物排斥和移植物抗宿主疾病或障礙。示例性的植入物包括假體性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、陰莖植入物、心臟植入物、人造關(guān)節(jié)、骨折修復(fù)裝置、骨置換植入物、藥物遞送植入物、導(dǎo)管、起搏器、人造心臟、人造心臟瓣膜、藥物釋放植入物、電極和呼吸器插管。
炎性腫瘤的非限制性實(shí)例包括惡性腫瘤、良性腫瘤、實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移瘤和非實(shí)體瘤。
炎性的肺疾病或障礙的非限制性實(shí)例包括哮喘、變應(yīng)性哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病或障礙、結(jié)節(jié)病和支氣管炎。
增生性疾病或障礙的一個(gè)實(shí)例是癌癥。
本文使用的術(shù)語“約”是指±10%。
術(shù)語“包含”、“包括”、“具有”和它們的變化形式是指“包括但不限于”。
術(shù)語“由……組成”是指“包括且不限于”。
詞語“示例性的”在本文中用于表示“充當(dāng)一個(gè)實(shí)施例、實(shí)例或例證”。被描述為“示例性的”任意實(shí)施方案不一定解釋為，與其它實(shí)施方案相比優(yōu)選的或有利的，和/或排除 來自其它實(shí)施方案的特征的并入。
詞語“任選地”在本文中用于表示“在有些實(shí)施方案中提供，且在其它實(shí)施方案中不提供”。本發(fā)明的任意具體實(shí)施方案可以包括多個(gè)“任選的”特征，除非這樣的特征相矛盾。
除非上下文另外清楚地指明，本文使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)所指。例如，術(shù)語“一種化合物”或“至少一種化合物”可以包括多種化合物，包括它們的混合物。
在本申請中，本發(fā)明的不同實(shí)施方案可以以范圍形式呈現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)理解，范圍形式的描述僅僅是為了方便和簡潔，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的硬性限制。因此，范圍的描述應(yīng)當(dāng)視作具有具體公開的所有可能的子范圍以及在該范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值。例如，諸如從I至6的范圍的描述，應(yīng)當(dāng)視作具有諸如從I至3、從I至4、從I至5、從2至4、從2至6、從3至6等具體公開的子范圍以及諸如1、2、3、4、5和6等在該范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值。無論范圍的寬度，這同樣適用。
每當(dāng)在本文中指示數(shù)值范圍時(shí)，意在包括在指示范圍內(nèi)的任意引用的數(shù)值(分?jǐn)?shù)或整數(shù))。短語“范圍是(第一個(gè)指示數(shù)字)至(第二個(gè)指示數(shù)字)/范圍在(第一個(gè)指示數(shù)字)和(第二個(gè)指示數(shù)字)之間”和“范圍是(第一個(gè)指示數(shù)字)至(第二個(gè)指示數(shù)字)/范圍從(第一個(gè)指示數(shù)字)至(第二個(gè)指示數(shù)字)”在本文中互換使用，意在包括第一個(gè)和第二個(gè)指示數(shù)字和其間的所有分?jǐn)?shù)和整數(shù)數(shù)值。
本文使用的術(shù)語“方法”是指完成給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和程序，包括、但不限于，化學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、生化和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)人員已知的那些方式、手段、技術(shù)和程序或可以從已知的方式、手段、技術(shù)和程序容易地開發(fā)出的那些。
本文使用的術(shù)語“治療”包括消除、基本上抑制、減緩或逆轉(zhuǎn)病癥的進(jìn)展，基本上改善病癥的臨床或美學(xué)癥狀，或基本上預(yù)防病癥的臨床或美學(xué)癥狀的出現(xiàn)。
應(yīng)當(dāng)理解，為了清晰在分開的實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的某些特征同樣可以在單個(gè)實(shí)施方案中組合提供。相反，為了簡潔，在單個(gè)實(shí)施方案的上下文中描述的本發(fā)明的各種特征也可以分開地或以任何合適的亞組合形式提供，或在適合本發(fā)明的任意其它 所述實(shí)施方案時(shí)提供。在不同實(shí)施方案的上下文中描述的某些特征不應(yīng)當(dāng)視作那些實(shí)施方案的必要特征，除非該實(shí)施方案在沒有那些元素時(shí)不可實(shí)現(xiàn)。
上文描述的和在下面的權(quán)利要求
書部分中要求保護(hù)的本發(fā)明的不同實(shí)施方案和方面，可以得到下述實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)支持。
實(shí)施例
現(xiàn)在參考下述實(shí)施例，所述實(shí)施例與以上的描述一起以非限制性方式例證本發(fā)明的有些實(shí)施方案。
實(shí)驗(yàn)方法
血漿濃度測量
使用HPLC-MS/MS (高效液相色譜法和串聯(lián)的質(zhì)譜測定法檢測)試驗(yàn)，測定血漿中的VB-201濃度。關(guān)于5-500ng/ml (對(duì)于低劑量)和50_5000ng/ml (對(duì)于高劑量)的范圍，進(jìn)行校正。
藥代動(dòng)力學(xué)分析
使用非房室法，估測藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但是AUC (曲線下面積)除外，使用(log-)梯形法則作為在以前的波谷水平以上的面積，測定所述AUC。
使用PKWizard (由Russell Barbare和Shayne Gad博士開發(fā))，進(jìn)行所有計(jì)算，所 述 PKWizard 經(jīng)過針對(duì) WinNonlin (Pharsight Corp.)的驗(yàn)證,所述 WinNonlin 是 FDA 認(rèn)可的有效程序。根據(jù)本領(lǐng)域使用的標(biāo)準(zhǔn)方法，由所述程序計(jì)算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
將前劑量時(shí)間設(shè)定為零，基于實(shí)際采血時(shí)間(按小時(shí)計(jì)算)，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)特征。在LLOQ (定量下限；4.974ng/ml)以下的濃度假定為零。
高靈敏度C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)試驗(yàn)
使用CRP Latex試驗(yàn)試劑盒(Olympus)和AU400 .免疫分析儀(Olympus),測量血漿樣品中的C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平。
細(xì)胞因子試驗(yàn)
根據(jù)生產(chǎn)商說明書，使用用于下述細(xì)胞因子的FlowCytomix人單一試劑盒(Bender Medsystems)，測定白介素-23 (IL-23)和干擾素-γ (IFN-γ)的血漿水平。使用 FacsCalibur(Becton Dickinson),獲取樣品。使用 FlowCytomix Pro 2. 2 軟件,分析結(jié)
果O
遷移試驗(yàn)
從健康供體的全血中分離出人單核細(xì)胞(⑶14+細(xì)胞)。在使用Ficoll-Paque和leucosep試管從全血中分離出PBMC (外周血單核細(xì)胞)以后，使用特異性的⑶14微珠(Miltenyi Biotech)分離CD14+細(xì)胞。通過FACS分析，使用特異性的單克隆CD14抗體，驗(yàn)證⑶14+群體的純度。對(duì)于化學(xué)引誘物(chemoattractant)而言，將RANTES (IOOng/ml)、MIP-la (巨噬細(xì)胞炎性蛋白-Ia ; 50ng/ml )、MCP_1 (單核細(xì)胞趨化蛋白-I; 50ng/ml)或MCP-3 (50ng/ml)溶解于2%胎牛血清/RPMI-1640中，并置于QCM 24-孔遷移試驗(yàn)板(Corning-Costar)的下室處。用溶劑(1%乙醇/PBS)或8 μ M (或在I. 7-17 μ M之間的不同濃度，未顯示)的VB-201，預(yù)溫育⑶14+細(xì)胞30分鐘。如下進(jìn)行遷移試驗(yàn)將300，000個(gè)處理過的細(xì)胞接種在上室中，隨后溫育3-4小時(shí)，然后通過FACS (熒光活化細(xì)胞分選)測定遷移的細(xì)胞的數(shù)目。
安全性和耐受性評(píng)價(jià)
通過評(píng)價(jià)異常發(fā)現(xiàn)在下述測量中的發(fā)生率，判斷VB-201的安全性和耐受性
生命體征收縮壓和舒張壓、心率、呼吸頻率、體溫；
體格檢查；
12導(dǎo)心電圖；
血液樣品的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間/部分凝血致活酶時(shí)間、LDL-和HDL-膽固醇、總膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、血尿素氮、鈉、鉀、肌酸酐、鈣、磷、肌酸酐磷酸激酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、Y -谷氨?；D(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、蛋白、白蛋白、總膽紅素、總IgM和IgG抗體、白介素-12/23p40、腫瘤壞死因子-α和白介素_6、以及常規(guī)尿分析；和
根據(jù)良好臨床試驗(yàn)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)所有不利事件是否認(rèn)為嚴(yán)重，是否認(rèn)為與所研究的藥劑有關(guān)。
將治療突發(fā)性不利事件定義為，在施用第一劑量的VB-201當(dāng)時(shí)或之后且在施用最后劑量以后不超過30天開始的任何不利事件，或者，在第一劑量時(shí)處于進(jìn)行中且在治療過程中發(fā)生嚴(yán)重性或頻率方面的惡化的任何不利事件。
實(shí)施例I
單次劑量的VB-201的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)
研究設(shè)計(jì)
進(jìn)行隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的研究，以便研究口服施用的單次劑量的VB-201的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。
所有受試者都是健康的男性志愿者。5個(gè)組群(各自6位受試者)接受1、3、10、30或50mg VB-201的單次劑量。 ο位受試者接受安慰劑。所述vb-201配制在具有Eudragit 腸溶包衣的明膠膠囊中。
在給藥前和給藥后O. 25,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、4· 5、5、6、7、8、10、12、16、48、72和168小時(shí)，采集血液樣品。
臨床藥代動(dòng)力學(xué)
在圖I中顯示了 VB-101隨時(shí)間的平均血漿濃度。
從所述數(shù)據(jù)計(jì)算出各種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并顯示在下面的表I中。關(guān)于主要靶參數(shù)AUC (濃度-時(shí)間曲線下面積)和Cmax (最大血漿濃度)，進(jìn)行相對(duì)生物利用度的評(píng)價(jià)。
將主要靶參數(shù)的log-轉(zhuǎn)化值應(yīng)用于具有下述效應(yīng)的方差分析(ANOVA)模型序列(sequence)、序列內(nèi)的受試者、時(shí)段和治療?；贏N0VA,計(jì)算出治療的90%置信區(qū)間。
表I :在單劑量施用1、3、10、30和50mg VB-201以后，血漿中的VB-201的藥代動(dòng)
力學(xué)參數(shù)(將結(jié)果表示為平均值土標(biāo)準(zhǔn)差，范圍顯示在括號(hào)中)
權(quán)利要求
1.一種包含Img至IOOmg VB-201和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物單元?jiǎng)┬?所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅慌渲瞥捎糜诳诜o藥。
2.VB-201在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的藥劑的單元?jiǎng)┬椭械挠猛荆鰡卧獎(jiǎng)┬桶琁mg至IOOmg VB-201，且被配制成用于口服給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?IOmg VB-201。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?20mg VB-201。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?30mg VB-201。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?40mg VB-201。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?50mg VB-201。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?60mg VB-201。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?70mg VB-201。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?80mg VB-201。
11.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?90mg VB-201。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?IOOmg VB-201。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?IOmg 至 30mg VB-201。
14.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?15mg 至 25mg VB-201。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛荆渲兴鰡卧獎(jiǎng)┬桶?18mg 至 22mg VB-201。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?70mg 至 90mg VB-201。
17.根據(jù)權(quán)利要求
1-2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬突蛴猛?，其中所述單元?jiǎng)┬桶?75mg 至 85mg VB-201。
18.根據(jù)權(quán)利要求
I和3-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬停鏊幬锝M合物單元?jiǎng)┬捅话b在包裝材料中，且在所述包裝材料中或表面上用印刷字體標(biāo)識(shí)其用于治療或預(yù)防炎性疾病或障礙。
19.根據(jù)權(quán)利要求
18所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬?，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為每天使用I次。
20.根據(jù)權(quán)利要求
18-19中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬?，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為這樣使用日劑量由I或2個(gè)單元的藥物組合物單元?jiǎng)┬徒M成。
21.根據(jù)權(quán)利要求
20所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬?，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為這樣使用日劑量由I個(gè)單元的藥物組合物單元?jiǎng)┬徒M成。
22.根據(jù)權(quán)利要求
18-21中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬?，所述藥物組合物單元?jiǎng)┬捅粯?biāo)識(shí)為在進(jìn)食過程中或之后使用。
23.一種治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
24.一種治療或預(yù)防銀屑病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
25.一種治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
26.一種治療或預(yù)防炎癥的方法，所述炎癥選自頸動(dòng)脈炎癥和主動(dòng)脈炎癥，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述治療有效量的范圍是Img/ 天至 IOOmg/ 天。
27.根據(jù)權(quán)利要求
23-26中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的VB-201每天施用I次。
28.一種治療或預(yù)防炎性疾病或障礙的方法，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
29.根據(jù)權(quán)利要求
28所述的方法，其中所述施用每天進(jìn)行I次。
30.根據(jù)權(quán)利要求
28和29中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的范圍是Img/ 天至 IOOmg/ 天。
31.一種治療或預(yù)防銀屑病的方法，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
32.—種治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
33.一種治療或預(yù)防炎癥的方法，所述炎癥選自頸動(dòng)脈炎癥和主動(dòng)脈炎癥，所述方法包括給有此需要的受試者口服施用治療有效量的VB-201，其中所述施用每天進(jìn)行I或2次。
34.根據(jù)權(quán)利要求
31-33中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述施用每天進(jìn)行I次。
35.根據(jù)權(quán)利要求
31-34中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量的范圍是Img/天至IOOmg/天。
36.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是IOmgVB-201/天。
37.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是20mgVB-201/ 天。
38.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法其中所述治療有效量是30mgVB-201/天。
39.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是40mgVB-201/ 天。
40.根據(jù)權(quán)利要求
23-3 5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是5 OmgVB-201/ 天。
41.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是60mgVB-201/天。
42.根據(jù)權(quán)利要求
2 3-3 5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是7 OmgVB-201/天。
43.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是80mgVB-201/ 天。
44.根據(jù)權(quán)利要求
23-3 5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是9 OmgVB-201/天。
45.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是IOOmgVB-201/ 天。
46.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是在IOmg至30mg VB-201/天的范圍內(nèi)。
47.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是在15mg至25mg VB-201/天的范圍內(nèi)。
48.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是在18mg至22mg VB-201/天的范圍內(nèi)。
49.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是在70mg至90mg VB-201/天的范圍內(nèi)。
50.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療有效量是在75mg至85mg VB-201/天的范圍內(nèi)。
51.根據(jù)權(quán)利要求
23-35中的任一項(xiàng)所述的方法，所述方法包括施用I或2個(gè)單元的根據(jù)權(quán)利要求
I和3-17中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬汀?br>52.根據(jù)權(quán)利要求
51所述的方法，所述方法包括施用I個(gè)單元的所述藥物組合物單元?jiǎng)┬汀?br>53.根據(jù)權(quán)利要求
23-51中的任一項(xiàng)所述的方法，其中治療有效量的VB-201是在進(jìn)食過程中或之后施用。
54.根據(jù)權(quán)利要求
18-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬?、根?jù)權(quán)利要求
2-16中任一項(xiàng)所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求
23和28-30中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述炎性疾病或障礙與內(nèi)源性氧化的脂質(zhì)有關(guān)。
55.根據(jù)權(quán)利要求
18-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬汀⒏鶕?jù)權(quán)利要求
2-16中任一項(xiàng)所述的用途或根據(jù)權(quán)利要求
23和28-30中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述炎性疾病或障礙選自特發(fā)性炎性疾病或障礙、慢性炎性疾病或障礙、急性炎性疾病或障礙、自身免疫性疾病或障礙、傳染性疾病或障礙、炎性的惡性疾病或障礙、炎性的移植相關(guān)的疾病或障礙、炎性的變性疾病或障礙、超敏反應(yīng)相關(guān)的疾病或障礙、炎性的心血管疾病或障礙、炎性的腦血管疾病或障礙、周圍血管疾病或障礙、炎性的腺性疾病或障礙、炎性的胃腸道疾病或障礙、炎性的皮膚疾病或障礙、炎性的肝臟疾病或障礙、炎性的神經(jīng)學(xué)疾病或障礙、炎性的肌肉-骨骼疾病或障礙、炎性的腎臟疾病或障礙、炎性的生殖疾病或障礙、炎性的全身性疾病或障礙、炎性的結(jié)締組織疾病或障礙、炎性的腫瘤、壞死、炎性的植入物相關(guān)的疾病或障礙、炎性的衰老過程、免疫缺陷疾病或障礙、增生性疾病或障礙和炎性的肺疾病或障礙。
56.根據(jù)權(quán)利要求
55所述的藥物組合物單元?jiǎng)┬汀⒂猛净蚍椒?，其中所述疾病或障礙選自銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈炎癥和主動(dòng)脈炎癥。
專利摘要
本文公開了被配制成用于口服給藥的、包含1mg至100mgVB-201和藥學(xué)上可接受的載體的單元?jiǎng)┬?，以及用于治療炎性疾病或障礙的治療方案，所述治療方案包括每天1次或2次地口服施用VB-201。
文檔編號(hào)A01N57/00GKCN102834011SQ201180009408
公開日2012年12月19日 申請日期2011年1月5日
發(fā)明者Y·科亨, N·謝爾, I·門德爾, N·雅各布, E·布賴特巴特 申請人:脈管生物生長有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan