專利名稱：殺蟲劑n-(取代芳甲基)-4-[雙(取代苯基)哌啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制害蟲的方法。特別涉及向需要控制害蟲的場所使用某種N-(取代芳甲基)-4-[雙(取代苯基)甲基]哌啶進(jìn)行蟲害控制。盡管該類化合物不全具有新穎性，但是這些化合物的殺蟲效果是以前所未知的。
已經(jīng)披露了許多N-(取代芳甲基)-4-[雙(取代)苯基甲基]哌啶的衍生物作為心血管藥或抗過敏劑。南非專利No.8,604-552A披露下列通式化合物的這種用途 其中p是0，1，或2；A首選(inter alia)氫或羥基；m為1-6；Q是-CH-，-CH2-或-CH(OH)-；d和n為0或1，虛線表示符合碳化合價(jià)的雙鍵；Ar、D和R首選自 X、Y和Z選自不同的取代基，包括氫、低級(jí)烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、烷氧基、硫代烷基、羰基或磺?；?；B首選硫或氧。
所披露的專利中有幾個(gè)附加條件，并且還披露了這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽具有相同的效果。
美國專利4,628,095披露了下列通式的化合物作為心血管藥物 其中，Ar是苯基，可任意地為鹵素所取代；R是低級(jí)烷氧基或二(低級(jí)烷基)氨基；R1是氫、低級(jí)烷氧基羰基、羧基或低級(jí)烷基氨基羰基；n是0或1，當(dāng)R1為氫時(shí)，n是1。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)具有下列結(jié)構(gòu)的化合物、它們的相應(yīng)的N-氧化物以及它們的農(nóng)業(yè)上可接受的鹽具有殺蟲活性 其中，Q選自氫、羥基和氟；R選自具有5-6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，以及 其中，V是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基；W是氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、苯氧基或苯基烷氧基；X是氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基烷基、烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、鹵代烷氧基、烯氧基、鹵代烯氧基、炔氧基、烷基甲硅烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、氰基、氰烷氧基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、苯基、苯基烷氧基、苯氧基或苯氧基烷基，每個(gè)苯環(huán)可任意地被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基所取代；
Y和Z分別選自氫和烷氧基；W和X一起形成-OCH2CH2O-、-CH2C(CH3)2O-或-OC(CH3)2O-；R1和R2分別選自被鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基磺酰氧基和鹵代烷基磺酰氧基所取代的苯基；n是1、2或3；所附加的條件是每個(gè)脂族部分所含有的碳原子數(shù)不大于6，鹵素指氯或氟，并且在氨基氮上的每個(gè)烷基取代基含有1-3個(gè)碳原子。
較好是R為下列基團(tuán)的化合物及它們的N-氧化物和鹽 其中V選自氫和鹵素；Y和Z分別為氫；W選自氫、鹵素和烷氧基；X選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氨基、氰基、苯基、苯氧基、苯氧基烷基，和任意取代的苯基烷氧基；W和X一起形成-OCH2CH2O-、-CH2C(CH3)2O-或-OC(CH3)2O-；R1和R2分別選自被鹵素或鹵代烷氧基所取代的苯基；n是1、2或3；所附加的條件是R1或R2之一是對(duì)位取代的苯基。
最好的化合物是V選自氫和氟；Y和Z分別為氫；W選自氫、鹵素、甲氧基和乙氧基；X選自氫、鹵素、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、全氟乙氧基、全氟乙硫基、氰基、苯基、苯氧基、苯基甲氧基、二甲基氨基、乙氧基甲基、乙基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基、炔丙氧基、2-甲基丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-氯-2-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、氰基甲氧基、2-丁炔氧基和乙基羰基氨基；W和X一起形成-CH2C(CH3)2O-；n是1；R1和R2分別為對(duì)三氟甲氧基苯基，并且各個(gè)脂族部分所含的碳原子數(shù)不大于5，及其它們的N-氧化物和鹽。
本發(fā)明化合物的制備方法通常為熟悉本領(lǐng)域的人所了解。在反應(yīng)流程


圖1所示的方法中(其中R1和R2相同)，哌啶-4-基羧酸乙酯與經(jīng)適當(dāng)取代的鹵代烷(如4-甲氧基苯基溴甲烷)或經(jīng)適當(dāng)取代的醛(如對(duì)苯氧基苯甲醛)反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-取代的烷基哌啶-4-基羧酸乙酯(A)。然后用2摩爾當(dāng)量以上適當(dāng)取代的鹵化物的格氏試劑(如4-三氟甲氧基苯基溴化鎂)對(duì)中間體(A)進(jìn)行處理，生成所要求的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)(如N-(4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物24))。實(shí)施例1-3、5、6和10對(duì)這些反應(yīng)的過程進(jìn)行了詳細(xì)的描述。
在R1和R2相同的場合的另一個(gè)方法中，(見反應(yīng)流程圖2)使用了D.A.Walsh等人的方法(J.Med.Chem.1989，32，105-118)。在該方法中，使哌啶-4-基羧酸乙酯在堿性條件下與二乙基氨基甲酰氯反應(yīng)，生成相應(yīng)的中間體N-二乙基氨基羰基哌啶-4-基羧酸乙酯(B)。用大于2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)取代的鹵化物的格氏試劑對(duì)中間體(B)進(jìn)行處理，生成相應(yīng)的N-二乙基氨基羰基-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(C)。用氫化鋁鋰處理中間體(C)，生成4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(II)，例如4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。如反應(yīng)流程圖2C中所示，用適當(dāng)取代的烷基鹵化物或適當(dāng)取代的醛處理中間體(II)，如前面所描述的那樣，得到要求的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)，如N-(4-乙氧基羰基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物57)。實(shí)施例7對(duì)該反應(yīng)的過程進(jìn)行了詳細(xì)的描述。
用上述方法制備中間體(II)的產(chǎn)量相對(duì)較低。為改進(jìn)中間體(II)的產(chǎn)量，使用了兩種合成該中間體的合成路徑。
合成中間體(II)可選用的第一條路徑可見反應(yīng)流程圖2A，在10％的鈀炭的存在下用甲酸銨處理N-苯基甲基-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)(如N-苯基甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶)的鹽酸鹽(D)，很容易地得到中間體(II)。如反應(yīng)流程圖2C中所示，再次處理中間體(II)，得到要求的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)，例如N-[4-(甲基羰基氨基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物66)。實(shí)施例12詳細(xì)描述了該反應(yīng)的過程。
在第二個(gè)可選用的合成中間體(II)的路徑(參見反應(yīng)流程圖2B)中，哌啶-4-基羧酸乙酯與大于2摩爾當(dāng)量的適當(dāng)取代的鹵化物的格氏試劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(E)。然后制得中間體(E)的鹽酸鹽(F)，并在氧化鉑的存在下對(duì)得到的鹽酸鹽(F)進(jìn)行氫化，生成相應(yīng)的鹽酸4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(IIA)。如反應(yīng)流程圖2C中所示，在堿性條件下中間體(IIA)再進(jìn)行反應(yīng)，得到要求的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)，例如N-[4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物65)。實(shí)施例11詳細(xì)地說明了該反應(yīng)的過程。
如反應(yīng)流程圖2C所示，在堿性條件下使上述中間體4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(II)與適當(dāng)取代的酰氯(如3-氯-4-甲氧基苯甲酰氯)反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-(取代羰基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(G)。用甲硼烷-二甲硫配合物還原中間體(G)，得到要求的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)，例如N-(3-氯-4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物44)。實(shí)施例8詳細(xì)地說明了該反應(yīng)的過程。
反應(yīng)流程圖3顯示了當(dāng)R1和R2不相同時(shí)所使用的方法。在該方法中，在堿性條件下使4-氨基羰基哌啶與適當(dāng)取代的鹵烷(如對(duì)丙氧基苯基氯甲烷)反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-(取代烷基)-4-氨基羰基哌啶(H)。用磷酰氯處理中間體(H)，生成相應(yīng)的N-(取代烷基)-4-氰基哌啶(J)，使中間體(J)再與適當(dāng)取代的鹵化物的格氏試劑(如4-三氟甲氧基苯基溴化鎂)反應(yīng)，生成相應(yīng)的N-(取代烷基)-4-(取代羰基)哌啶(K)。使中間體(K)與另一適當(dāng)取代的鹵化物的格氏試劑(如4-氯苯基溴化鎂)反應(yīng)，得到要求的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)，例如N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[(4-三氟甲氧基苯基)-(4-氯苯基)羥甲基]哌啶。實(shí)施例4詳細(xì)地說明了該反應(yīng)的過程。
如反應(yīng)流程圖4所示，還可以使用本領(lǐng)域中眾所周知的方法使本發(fā)明的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)反應(yīng)，制得其它具有殺蟲活性的化合物，這也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在兩步反應(yīng)中，用在1，2-二甲氧基乙烷中的Lawesson氏試劑處理化合物(I)(如N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(實(shí)施例10中制得)，生成相應(yīng)的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)巰基甲基]哌啶(L)，在濃氫氧化銨和1，3-環(huán)己二烯的存在下，在甲醇中用Ranry鎳還原化合物(L)，生成要求的脫羥基的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)甲基]哌啶(IB)。實(shí)施例13詳細(xì)描述了該反應(yīng)的過程。
在另一個(gè)一步反應(yīng)中，通過在二氯甲烷中將N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)以三氟乙酸和三乙基甲硅烷還原制得脫羥化合物(IB)。實(shí)施例14詳細(xì)地描述了該反應(yīng)的過程。
還可以使N-(取代烷基)-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶(I)(如N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶)在二氯甲烷中以二乙基氨基三氟化硫(DAST)進(jìn)行脫羥和氟化，產(chǎn)生相應(yīng)的N-(取代烷基)-4-[雙(取代)氟甲基]哌啶(IC)。實(shí)施例15詳細(xì)地描述了該反應(yīng)的過程。
空白頁本發(fā)明的范圍還包括上述方法制得的化合物的N-氧化物(IA)。該N-氧化物是通過用氧化劑(如間氯過氧化苯甲酸)氧化上述化合物制備的(如N-[4-(2-丙烯-1基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物42)生成相應(yīng)的N-氧化物(如N-[4-(2-丙烯-1基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶N-氧化物(化合物43))。實(shí)施例9詳細(xì)地描述了該反應(yīng)的過程。
實(shí)施例1合成N-(4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物24)向攪拌的1.1克(0.045摩爾)鎂屑(turning)在30ml二乙醚中的混合物中滴入15ml 11.0克(0.045摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯在30ml二乙醚中的溶液。一旦反應(yīng)開始，在45分鐘內(nèi)分批加入其余15ml該溴化物的溶液。當(dāng)反應(yīng)平息后，在5分鐘內(nèi)滴入5.0克(0.018摩爾)N-(4-甲氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯在20ml二乙醚中的溶液。加料完成后，將反應(yīng)混合物加熱回流并攪拌約30分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并攪拌約18小時(shí)，然后滴入飽和氯化銨水溶液以中止反應(yīng)。此時(shí)混合物在水和二乙醚之間進(jìn)行分配。分離出二乙醚層并依次用飽和氯化鈉溶液和水進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮得油狀殘留物，對(duì)該油用硅膠柱色譜進(jìn)行分離純化，用10％二乙醚的己烷溶液、100％二乙醚和10％甲醇的二乙醚溶液作為洗脫液。合并含產(chǎn)品的部份，并在減壓下濃縮，得到6.7gN-(4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶，m.p.86-96℃。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例2合成N-(4-苯氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物60)步驟A合成中間體N-(4-苯氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯向攪拌的5.0克(0.025摩爾)苯氧基苯甲醛和4.0克(0.025摩爾)哌啶-4-基羧酸乙酯在25ml甲醇中的溶液中一次性加入1.6克(0.025摩爾)氰基硼氫化鈉。加料完成后，滴加飽和的氯化氫甲醇溶液直至反應(yīng)混合物的pH值約為6.0。然后在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌約22小時(shí)，然后再加入飽和氯化氫甲醇溶液將pH調(diào)至約5.5-6.0。將反應(yīng)混合物倒入350ml 0.1M氫氧化鉀水溶液中。得到的混合物用二乙醚萃取(萃取三次，每次125ml)，合并的萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮至剩下殘余物，用1∶1乙酸乙酯/己烷作洗脫液用硅膠柱色譜對(duì)該殘余物進(jìn)行分離純化。合并并濃縮含產(chǎn)品的部份，得到5.9克N-(4-苯氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯，NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-(4-苯氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物60)該化合物以類似于實(shí)施例1的方法制得，使用2.0克(0.006摩爾)N-(4-苯氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯，7.1克(0.029摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯以及0.7克(0.030摩爾)鎂屑在二乙醚中作為反應(yīng)試劑。與實(shí)施例1中的反應(yīng)所不同的是使用少量的(10滴)1，2-二溴乙烷以引發(fā)格氏反應(yīng)。所得到的N-(4-苯氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶的量為0.7克。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例3合成N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物25)步驟A合成中間體N-[2-(4--甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基羧酸乙酯在下面制備中使用G.D.Maynard等人在Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，3(4)，pp.753-756，1993中所報(bào)導(dǎo)的N-烷基化反應(yīng)條件。將攪拌的5.0克(0.032摩爾)哌啶-4-基羧酸乙酯、5.4克(0.032摩爾)1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯和4.4克(0.032摩爾)碳酸鉀在50ml經(jīng)干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在70℃加熱約16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，使之在二乙醚和水之間分配。分離有機(jī)層并依次用水、飽和氯化鈉水溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮至剩下殘余物，以二乙醚/己烷混合物作為洗脫液用硅膠柱色譜對(duì)該殘余物進(jìn)行分離純化。合并含產(chǎn)品的部份并在減壓下濃縮，得到2.4克N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基羧酸乙酯。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物25)該化合物以類似于實(shí)施例1的方法制得，使用1.6克(0.005摩爾)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基羧酸乙酯、2.4克(0.010摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯以及0.3克(0.011摩爾)鎂屑在約35ml二乙醚中作為反應(yīng)試劑。與實(shí)施例1中的反應(yīng)所不同的是格氏反應(yīng)一開始，就向?qū)θ籽趸灞降亩颐讶芤褐屑尤隢-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基羧酸乙酯。然后將該組合物滴入反應(yīng)混合物中，從而在形成格氏試劑的同時(shí)就將哌啶-4-基羧酸酯加入反應(yīng)混合物中。加料完成后，將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約18小時(shí)。然后滴入飽和氯化銨水溶液以中止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，合并得到的萃取液，依次用稀鹽酸水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮至剩下殘余物，以二乙醚/己烷和乙酸乙酯/甲醇的組合物作為洗脫液用硅膠柱色譜對(duì)該殘余物進(jìn)行分離純化。為得到純的產(chǎn)品，需進(jìn)行以二乙醚作為洗脫液的第二次硅膠柱色譜分離純化，合并含產(chǎn)品的部份并在減壓下濃縮，得到0.3克N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例4合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[(4-三氟甲氧基苯基)-(4-氯苯基)羥甲基]哌啶(化合物7)步驟A合成中間體4-氰基-N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶在下面的兩步制備中使用R.A.Farr等人在J.Org.Chem.1981，46，1212-1215中所報(bào)導(dǎo)的方法。將強(qiáng)烈攪拌的16.5克(0.129摩爾)4-氨基羰基哌啶、25.0克(0.135摩爾)對(duì)丙氧基苯基氯甲烷和19.4克(0.193摩爾)碳酸氫鉀在200ml甲苯中的溶液加熱回流6.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，加入水并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮至剩下固態(tài)殘余物，將該固態(tài)殘余物在戊烷中形成淤漿(slurried)并過濾，得到28.2克4-氨基羰基-N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶，m.p.為142-146℃。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
在環(huán)境溫度下攪拌27.0克(0.10摩爾)4-氨基羰基-N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶在200ml 1，2-二氯乙烷中的混合物，然后依次加入8.0克(0.14摩爾)氯化鈉、9.2克(0.06摩爾)磷酰氯。然后將反應(yīng)混合物加熱回流并攪拌約1.75小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并加入約350ml水。分離出水層，用二乙醚洗滌兩次，然后用5％氫氧化鈉水溶液堿化。用二乙醚對(duì)該混合物萃取兩次。合并得到的萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并經(jīng)一層硅膠過濾。用1000ml二乙醚洗滌該硅膠層，合并得到的洗脫液，在減壓下濃縮，得到14.5克4-氰基-N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶，NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-(4-三氟甲氧基苯基羰基)哌啶中間體該化合物以類似于實(shí)施例3步驟B的方法制得，使用5.0克(0.019摩爾)4-氰基-N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶、10.7克(0.045摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯、1.1克(0.045摩爾)鎂屑以及碘(催化劑)在155ml四氫呋喃中作為反應(yīng)試劑。產(chǎn)生3.9克N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-(4-三氟甲氧基苯基羰基)哌啶。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟C合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[(4-三氟甲氧基苯基)-(4-氯苯基)羥甲基]哌啶(化合物7)攪拌0.6g(0.0014摩爾)N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-(4-三氟甲氧基苯基羰基)哌啶在15ml四氫呋喃中的溶液，然后向該攪拌的溶液中慢慢加入1.8ml對(duì)氯苯基溴化鎂(0.0018摩爾，1M，在二乙醚中)。加料完成后，將反應(yīng)混合物加熱至65℃并攪拌3.5小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并攪拌約18小時(shí)。再將該反應(yīng)混合物倒入50ml冰和75ml氯化銨飽和水溶液組成的混合物中，攪拌該混合物直至冰融化，然后用乙酸乙酯萃取。得到的萃取液用硫酸鈉干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮至剩下殘余物，將該殘余物溶解在沸騰的石油醚中，并用脫色炭處理。再加入硅藻土進(jìn)行攪拌，得到的混合物經(jīng)活性硅酸鎂層進(jìn)行過濾。用30％丙酮的二氯甲烷溶液洗滌該硅酸鎂層。合并濾液和洗滌液并在減壓下濃縮之，得到0.4gN-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[(4-三氟甲氧基苯基)-(4-氯苯基)羥甲基]哌啶。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例5合成N-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基) 羥甲基]哌啶(化合物42)步驟A合成N-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]哌啶-4-基羧酸乙酯中間體在下述制備中使用A.E.Moormann在Syn.Comm.，23(6)，789-795(1993)中報(bào)導(dǎo)的反應(yīng)條件。向4.8g(0.030摩爾)哌啶4-基羧酸乙酯和4.9g(0.030摩爾)4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲醛在50ml乙醇中的溶液在攪拌下加入3.8ml(0.030摩爾)甲硼烷-吡啶配合物。加料完成后，在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌約18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加水溶解，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾混合物，并在減壓下濃縮濾液，得到9.0gN-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]哌啶-4-基羧酸乙酯。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物42)用相似于實(shí)施例2步驟B的方法制備本化合物，使用3.8g(0.013摩爾)N-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]哌啶-4-基羧酸乙酯，15.0g(0.063摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯，1.5g(0.060摩爾)鎂屑和約10滴1，2-二溴乙烷在二乙醚中作為反應(yīng)試劑，得到約0.3gN-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符。
實(shí)施例6合成N-(2，6-二甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物38)步驟A合成2，6-二甲氧基苯基溴甲烷中間體將5.7g(0.034摩爾)2，6-二甲氧基苯基甲醇在40ml濃氫溴酸中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌約1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物以二乙醚溶解。向該混合物中加入固體氯化鈉使之分相，分離有機(jī)層并在減壓下濃縮之，得到約4.7g2，6-二甲氧基苯基溴甲烷。立即將該混合物用于下一步反應(yīng)中。
步驟B合成N-(2，6-二甲氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯中間體將攪拌的4.7g(0.020摩爾)2，6-二甲氧基苯基溴甲烷，3.2g(0.020摩爾)哌啶-4-基羧酸乙酯在100ml乙腈中的溶液和23.5g(0.200摩爾)50％在Celite助濾劑上的溴化鉀加熱回流約18小時(shí)，然后冷卻并過濾該反應(yīng)混合物。在減壓下將濾液濃縮至剩下殘余物，用乙酸乙酯在己烷中的混合液作為洗脫液，對(duì)該殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮至剩下殘余物。用薄層色譜分析該殘余物得知它不純，使用乙酸乙酯在己烷中的混合液和甲醇在乙酸乙酯中的混合液作為洗脫液，對(duì)該殘余物再次進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到約1克N-(2，6-二甲氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符。
步驟C合成N-(2，6-二甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物38)用相似于實(shí)施例2步驟B的方法制備本化合物，使用1.0g(0.003摩爾)N-(2，6-二甲氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯，3.7g(0.015摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯，0.4g(0.015摩爾)鎂屑和10滴1，2-二溴乙烷在20ml二乙醚中作為反應(yīng)試劑，得到約0.9gN-(2，6-二甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符。
實(shí)施例7合成N-(4-乙氧基羰基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物57)步驟A合成N-(二乙基氨基羰基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體用相似于實(shí)施例1的方法制備本化合物，使用25.7g(0.10摩爾)N-(二乙基氨基羰基)哌啶4-基羧酸乙酯，61.1g(0.25摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯，5.7g(0.23摩爾)鎂屑在390ml四氫呋喃中作為反應(yīng)試劑，得到43.8gN-(二乙基氨基羰基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。m.p.165-166℃，其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符。
步驟B合成4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體，以及N-甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物9)將7.7g(0.203摩爾)氫化鋁鋰在150ml無水四氫呋喃中的懸浮液在攪拌下冷卻至約15℃，然后以15分鐘的時(shí)間滴加43.3g(0.081摩爾)N-(二乙基氨基羰基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶在約250ml無水四氫呋喃中的溶液。加料完成后，在約15-20℃攪拌該反應(yīng)混合物約5分鐘，然后加熱回流并攪拌約18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并放置24小時(shí)。再將其冷卻至0-10℃，并在30分鐘時(shí)間內(nèi)依次滴加7.7ml水、23ml 3N氫氧化鈉水溶液以及7.7ml水。在加料過程中保持反應(yīng)混合物的溫度為0-10℃。加料完成后，將反應(yīng)混合物攪拌約75分鐘并過濾，得到一種粘稠固體。將該固體與少量四氫呋喃一起攪拌并過濾。在50-55℃減壓濃縮得到的濾液，直至粘性殘余物固化。將得到的固體溶解在溫?zé)?31-33℃)的石油醚中，然后在干冰/丙酮浴中冷卻得到的溶液。沉積在燒瓶壁上的固態(tài)產(chǎn)物通過先潷去石油醚隨后將固體懸浮在二乙醚中進(jìn)行收集。在減壓下濃縮收集到的混合物，得到6.8g固態(tài)殘余物。對(duì)該固態(tài)樣品進(jìn)行NMR分析。其NMR譜無確定的結(jié)果，丟棄該固態(tài)樣品。將潷出的石油醚在減壓下進(jìn)行濃縮，得到約26g粘性的殘余物。將該殘余物溶解在溫?zé)岬穆确轮胁⒂霉枘z柱色譜進(jìn)行分離，用20％甲醇的氯仿溶液開始洗脫。合并經(jīng)薄層色譜鑒定的適當(dāng)?shù)牟糠莶⒃跍p壓下濃縮之，得到9.4g固體，mp為123-128℃，NHR和質(zhì)譜顯示該固體是N-甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物9)。將洗脫液由20％甲醇在氯仿中的溶液改成30％甲醇在氯仿中的溶液，繼續(xù)進(jìn)行柱色譜分離。合并也經(jīng)薄層色譜鑒定的其他部份，并在減壓下濃縮之，得到7.4g固體，NMR和質(zhì)譜顯示該固體是要求的4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體。
步驟C合成N-(4-乙氧基羰基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物57)使用D.A.Walsh等在J.Med.Chem.1989，32，105-118，報(bào)導(dǎo)的方法，將0.5g(0.001摩爾)4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(由本實(shí)施例的步驟B制得)，0.3g(0.001摩爾)對(duì)溴甲基苯甲酸乙酯以及0.5g(0.004摩爾)碳酸鉀在15mlN，N-二甲基甲酰胺中的攪拌的混合物加熱至95℃并攪拌約16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入50ml冰水中并攪拌15分鐘。使用3份(每份75ml)二乙醚對(duì)該混合物進(jìn)行萃取，合并萃取液，使用2份(每份75ml)氯化鈉飽和水溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并過濾。在減壓下濃縮濾液，得到0.1g油狀殘留物。水層再用3份(每份100ml)乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取液合并，用100ml氯化鈉飽和水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾之，濾液在減壓下濃縮，得到0.8g油狀殘留物，使用30％乙酸乙酯的戊烷溶液作為洗脫液，對(duì)該殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并減壓濃縮之，得到0.3gN-(4-乙氧基羰基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例8合成N-(3-氯-4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物44)步驟A合成N-(3-氯-4-甲氧基苯基羰基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體將0.22g(0.0012摩爾)3-氯-4-甲氧基苯甲酸在少量的四氫呋喃和氯仿中的攪拌的溶液冷卻至0℃，并滴加0.12ml(0.0014摩爾)草酰氯。加料完成后，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌約3.5小時(shí)，然后在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到3-氯-4-甲氧基苯甲酰氯，將其溶解在少量的四氫呋喃中待用。
在單獨(dú)的反應(yīng)容器中，對(duì)0.5g(0.0012摩爾)4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(由實(shí)施例7步驟B制得)和0.09g(0.0012摩爾)吡啶在少量的四氫呋喃中的溶液進(jìn)行攪拌，接著加入上面制得的3-氯-4-甲氧基苯甲酰氯在四氫呋喃中的溶液，加料完成后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約15分鐘，然后過濾除去白色固體，將濾液攪拌約18小時(shí)后，使之在乙酸乙酯和氯化鈉飽和水溶液之間進(jìn)行分配，使分離得到的有機(jī)層流過硅膠柱。然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行洗脫。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到0.62gN-(3-氯-4-甲氧基苯基羰基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶，其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-(3-氯-4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物44)緩慢地向0.50g(0.0008摩爾)N-(3-氯-4-甲氧基苯基羰基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶在5ml四氫呋喃中的攪拌的溶液中加入0.42ml(0.0040摩爾)甲硼烷-二甲硫配合物(10M在BH3中)。加料完成后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約18小時(shí)，接著使反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后緩慢地加入20ml甲醇以中止反應(yīng)。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至剩下殘余物，再加入20ml甲醇并攪拌，然后再在減壓下濃縮之。再次重復(fù)加入20ml甲醇并將溶液減壓濃縮至殘余物的過程。使殘余物在乙酸乙酯和水之間分配并將得到的混合物攪拌15分鐘，分離出有機(jī)層，用氯化鈉飽和水溶液洗滌之，接著用硫酸鈉干燥。將混合物過濾，濾液在減壓下濃縮至殘余物。用乙酸乙酯-己烷混合液作為洗脫液，對(duì)得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到0.13g N-(3-氯-4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例9合成N-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶N-氧化物(化合物43)向0.5g(0.0008摩爾)N-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物42，由實(shí)施例5制得)在10ml氯仿中的攪拌的溶液中加入0.3g(0.0008摩爾)50％3-氯過氧苯甲酸。加料完成后，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌約2小時(shí)。然后依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和氯化鈉飽和水溶液洗滌反應(yīng)混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并過濾，在減壓下將濾液濃縮至殘余物，使用乙酸乙酯-己烷混合液作為洗脫液對(duì)得到的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并將其在減壓下濃縮至殘余物。將該殘余物在高真空下進(jìn)一步濃縮，得到約0.2gN-[4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶N-氧化物。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例10合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物29)步驟A合成N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯中間體用相似于實(shí)施例2步驟A的方法制備本化合物，使用5.3g(0.032摩爾)對(duì)丙氧基苯甲醛，5.0g(0.032摩爾)哌啶-4-基羧酸乙酯，2.0g(0.032摩爾)氰基硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride)和氯化氫的甲醇溶液在30ml甲醇中作為反應(yīng)試劑，得到2.6gN-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物29)使用相似于實(shí)施例1的方法制備本化合物，使用1.5g(0.005摩爾)N-(4-丙氧基苯基甲基)哌啶-4-基羧酸乙酯，3.6g(0.015摩爾)4-三氟甲氧基溴苯，0.4g(0.015摩爾)鎂屑以及碘(催化劑)在40ml四氫呋喃中作為反應(yīng)試劑，得到1.1gN-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶，其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例11合成N-[4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物65)步驟A合成4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]吡啶中間體使用相似于實(shí)施例1的方法制備本化合物，使用10.9g(0.067摩爾)吡啶-4-基羧酸乙酯，40.3g(0.167摩爾)4-三氟甲氧基溴苯，4.1g(0.023摩爾)鎂屑在約275ml二乙醚中作為反應(yīng)試劑，使用20-90％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行硅膠柱色譜純化，合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮至固態(tài)殘余物。用己烷將該固體研制(triturated)三次，得到17.7g4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]吡啶，其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成鹽酸4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]吡啶中間體向17.6g(0.041摩爾)4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]吡啶在200ml二乙醚中的攪拌的溶液中加入約20ml飽和的氯化氫乙醇溶液，加料完成后，使反應(yīng)混合物冷卻以促進(jìn)產(chǎn)物的沉淀。如果不出現(xiàn)固體沉淀，則可在反應(yīng)混合物上面通過氮?dú)饬?小時(shí)使其緩慢地濃縮。如果在此期間固體沉淀還不析出，則可加入二乙醚并繼續(xù)在反應(yīng)混合物上面通過氮?dú)饬鳌Ｗ詈髮⒎磻?yīng)混合物在減壓下濃縮至近于，此時(shí)形成固體沉淀。將得到的固體懸浮在約10ml新鮮的二乙醚中，過濾后得到9.3g鹽酸4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]吡啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟C合成鹽酸4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體在Parr氫化器中，在50psi氫氣壓力下，將2.0g(0.004摩爾)鹽酸4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]吡啶和催化量的氧化鉑在125ml甲醇中的溶液氫化。完成氫化所需的時(shí)間約2小時(shí)。然后過濾除去催化劑。將濾液濃縮至約20ml體積，加入80ml二乙醚并將得到的溶液放置于冰箱中。過濾收集生成的固體沉淀，得到約0.4g產(chǎn)物。在減壓下濃縮濾液，得到另外1.9g產(chǎn)物。合并兩份固體產(chǎn)物，得到2.3g鹽酸4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟D合成N-[4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物65)將0.8g(0.0016摩爾)鹽酸4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶，0.3g(0.0016摩爾)4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基氯甲烷以及0.5g(0.0079摩爾)在Celite助濾劑上的氟化鉀在50ml乙腈中的攪拌的混合物加熱回流約1.3小時(shí)。然后加入0.5ml(過量)三乙胺，此時(shí)反應(yīng)混合物變成均相的溶液。加料完成后，再將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻、過濾，并在減壓下將濾液濃縮至剩下殘余物，用10-70％二乙醚在己烷中的混合液作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到0.6gN-[4-(2-丙炔-1-基氧基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例12合成N-[4-(甲基羰基氨基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物66)步驟A合成N-苯基甲基基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物13)中間體該化合物以類似于實(shí)施例3步驟B的方法制得，使用6.0克(0.024摩爾)N-苯基甲基哌啶-4-基羧酸乙酯、1.8克(0.073摩爾)鎂屑，17.5克(0.073摩爾)對(duì)三氟甲氧基溴苯在約80ml四氫呋喃中作為反應(yīng)試劑。產(chǎn)生9.7克N-苯基甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成鹽酸N-苯基甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體在下面兩步制備中使用P.J.Gillgan等人在J.Med.Chem.1992，4344-4361中所報(bào)導(dǎo)的反應(yīng)條件。將1.0g(0.002摩爾)N-苯基甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶在30ml二乙醚中的攪拌的溶液冷卻至0℃，通入氯化氫氣體。形成油狀的(oily)固體沉淀。沉淀完全后，將反應(yīng)混合物用入25ml己烷溶解并在冰箱中放置約18小時(shí)。然后潷去沉淀上層的清液。將沉淀與約20ml二乙醚一起攪拌，混合物在減壓下濃縮至剩下殘余物。得到的固體殘余物與約20ml己烷一起攪拌，隨后從固體上潷去己烷，并在減壓下干燥得到的固體，得到0.8g鹽酸N-苯基甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟C合成4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶中間體在氮?dú)夥罩袑?.8g10％鈀炭(催化劑)放入反應(yīng)容器中，仔細(xì)地向反應(yīng)容器中加入25ml經(jīng)氮?dú)獯迪吹募状肌?.8g(0.001摩爾)鹽酸N-苯基甲基-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶在10ml甲醇中的溶液以及0.9g(0.010摩爾)甲酸銨。加料完成后，將反應(yīng)混合物加熱回流約45分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并用1∶1二氯甲烷/甲醇稀釋之。通過硅藻土/玻璃纖維層過濾該反應(yīng)混合物，在約30℃、減壓下將濾液濃縮至剩下殘余物。將得到的殘余物溶于約70ml冰/水中并用5％氫氧化鈉水溶液堿化。用二氯甲烷萃取該混合物，并用氯化鈉飽和水溶液洗滌萃取液。然后用硫酸鈉干燥有機(jī)層。過濾混合物并在減壓下將濾液濃縮至剩下殘余物。將該殘余物與石油醚一起攪拌，然后過濾得到0.5g固態(tài)4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟D合成N-[4-(甲基羰基氨基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(化合物66)向0.4g(0.0008摩爾)4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶在10ml甲硫醚中的攪拌的溶液中加入0.2g(0.0008摩爾)4-(甲基羰基氨基)苯基氯甲烷和0.6ml(0.003摩爾)N，N-二異丙基乙胺的混合物。加料完成后，在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌約18小時(shí)，然后使該反應(yīng)混合物在碳酸氫鈉飽和水溶液和乙酸乙酯之間分配。分離出有機(jī)層并用氯化鈉飽和水溶液洗滌之。然后在減壓下將有機(jī)層濃縮至殘余物，用二氯甲烷和10-50％丙酮在二氯甲烷中的混合液作為洗脫液對(duì)該殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到約0.3gN-[4-(甲基羰基氨基)苯基甲基]-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例13合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)甲基]哌啶(化合物104)步驟A合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)巰甲基]哌啶中間體在氮?dú)夥罩校瑪嚢?.3g(0.004摩爾)N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(由實(shí)施例10制得)在約13.4ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液，并加入1.3g(0.003摩爾)2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson氏試劑)。將反應(yīng)混合物加熱至約80-85℃，再加入0.3g(0.0007摩爾)Lawesson氏試劑。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，再加入0.3g(0.0007摩爾)Lawesson氏試劑。再將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘后，加入第三份0.3g(0.0007摩爾)Lawesson氏試劑。通過與二氯甲烷共沸，除去1，2-二甲氧基乙烷溶劑。在減壓下將得到的二氯甲烷溶液濃縮至殘余物，并將該殘余物加至本反應(yīng)的前面一批(previous run，0.001摩爾))的粗產(chǎn)品中。分別使用甲苯、二氯甲烷和丙酮2∶1∶1的混合液作為洗脫液，對(duì)合并后的產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)品的部份并在減壓下濃縮之，得到約3.8g不純的產(chǎn)物。使用二氯甲烷和1-2％丙酮-二氯甲烷混合液作為洗脫液對(duì)該產(chǎn)物再次進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到1.2gN-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)巰甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
步驟B合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)甲基]哌啶中間體(化合物104)向15.4g(過量)Raney鎳(50％，在水中的懸浮液)、7.7ml 1，3-環(huán)己二烯和13.1ml濃氫氧化銨在105ml甲醇中的攪拌的混合物中加入0.8g(0.0013摩爾)N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)巰甲基]哌啶在50ml乙醇中的溶液。加料完成后，將反應(yīng)混合物加熱回流并攪拌約30分鐘。然后使反應(yīng)混合物冷卻，并與本反應(yīng)前面兩小批(earlier runs，每批0.00017摩爾)相合并。經(jīng)硅藻土層對(duì)合并產(chǎn)物進(jìn)行過濾。用乙醇洗滌該硅藻土層，并合并濾液和洗液。在減壓下將洗液/濾液合并濃縮至殘余物，用乙酸乙酯稀釋該殘余物并用氯化鈉飽和水溶液洗滌之。有機(jī)層用硫酸鈉干燥并過濾，在減壓下將濾液濃縮至殘余物。用二氯甲烷和2-4％丙酮-二氯甲烷作為洗脫液對(duì)該殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離純化，合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到0.3gN-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)甲基]哌啶。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例14合成N-(4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-乙基苯基)甲基]哌啶(化合物103)向攪拌的1.0g(0.002摩爾)N-(4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-乙基苯基)羥甲基]哌啶(用實(shí)施例1的方法制得)在10ml二氯甲烷中的溶液中緩慢地加入1.1ml(0.007摩爾)三乙基甲硅烷，接著加入1.0ml(0.013摩爾)三氟乙酸。將反應(yīng)化合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)。然后用固體碳酸鈉中和反應(yīng)混合物。使該混合物在100ml二氯甲烷和50ml水之間分配，分離有機(jī)層并用二份各為50ml的氯化鈉飽和水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并過濾之。在減壓下將濾液濃縮至殘余物。使用25％丙酮-二氯甲烷作為洗脫液對(duì)該殘余物進(jìn)行制備薄層色譜純化，得到約0.5gN-(4-甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-乙基苯基)甲基]哌啶。其NMR譜與描述的結(jié)構(gòu)相符合。
實(shí)施例15合成N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)氟甲基]哌啶(化合物105)
將攪拌的0.6g(0.001摩爾)N-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶(實(shí)施例10制得)在15ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-78℃，用注射器向該溶液中加入0.15ml(0.001摩爾)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。加料完成后，將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)境溫度并攪拌約18小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物倒入冰水中。用2份50ml的二氯甲烷萃取該混合物。用硫酸鈉干燥合并的萃取液并過濾之。在減壓下將濾液濃縮至殘余物。使用5-15％丙酮-二氯甲烷作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜分離。合并含產(chǎn)物的部份并在減壓下濃縮之，得到約0.1gN-(4-丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)氟甲基]哌啶。其NMR譜與所描述的結(jié)構(gòu)相符合。
使用上面例舉的方法所制得的典型化合物列于表1。其特征性質(zhì)列于表2。
生物數(shù)據(jù)將候選的殺蟲劑混入人工飼料中以便用下列方法評(píng)估對(duì)煙芽夜蛾(Heliothisvirescens[Fabricius])的殺蟲活性。制備供試化學(xué)物(50-0.005nM)的二甲亞砜儲(chǔ)備溶液以便各種比例的使用。將100微升的各種儲(chǔ)備溶液在手工攪拌下加至50ml熔融(65-70℃)的麥芽基人工飼料中。將含有供試化學(xué)物的50ml熔融飼料均勻地倒入具有25穴的5列塑料盤的每一側(cè)外面二列的20個(gè)穴中(盤中每個(gè)穴約1cm深，開口3cm邊緣4cm)。將僅含二甲亞砜(用量同供試化學(xué)物處理過的飼料中的用量)的熔融飼料倒入盤中第三列(中間)的5個(gè)穴中。因此，每個(gè)塑料盤含有一種使用比例的一種供試化學(xué)物以及未經(jīng)處理的對(duì)照組。以摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)表示的使用比例，以及用于制備各種使用比例的相應(yīng)儲(chǔ)備溶液的濃度列于下面儲(chǔ)備溶液使用比例50μM 45 50.560.05 70.005 8將單個(gè)重量均約為5mg的二齡煙芽夜蛾幼蟲放入各個(gè)穴中。當(dāng)寄生完成后，用普通的家用平面熨斗將一片透明的塑料膜熱封在塑料盤的上面。將塑料盤在25℃、60％相對(duì)濕度的生長室內(nèi)放置5天。將光照設(shè)置在14小時(shí)有光照、10小時(shí)黑暗。經(jīng)過5天試驗(yàn)后，得到昆蟲的死亡率數(shù)據(jù)，并對(duì)存活的昆蟲稱重。比較以經(jīng)處理的飼料喂養(yǎng)的存活的昆蟲與以未經(jīng)處理的飼料喂養(yǎng)的昆蟲的重量，可得到各種試驗(yàn)化學(xué)物造成的生長抑制百分?jǐn)?shù)。如有可能從這些數(shù)據(jù)的線性回歸，可得到各種試驗(yàn)化學(xué)物達(dá)到50％生長抑制(pI50)時(shí)的負(fù)對(duì)數(shù)濃度。同樣，如有可能，可得到50％死亡率(pLC50)時(shí)的試驗(yàn)化學(xué)物的負(fù)對(duì)數(shù)濃度。
對(duì)飼料試驗(yàn)中具有高pI50值的候選殺蟲劑進(jìn)行殺滅煙芽夜蛾、甜菜夜蛾、(Spodoptera exigua[Hubner])、粉紋夜蛾(Trichoplusia ni[Hubner])的殺蟲活性試驗(yàn)(葉片評(píng)價(jià))。
在殺滅煙芽夜蛾和甜菜夜蛾的試驗(yàn)中，對(duì)9天齡的鷹嘴豆植物(Cicerarietinum)葉片的上表面和下表面以20psi的液量噴灑試驗(yàn)化學(xué)物溶液，使得試驗(yàn)化學(xué)物的使用比例高達(dá)1000ppm。用于制備供試化學(xué)物溶液的溶劑為10％丙酮或甲醇(v/v)和0.1％辛基苯氧基聚乙氧基乙醇表面活性劑在蒸餾水中的混合液。進(jìn)行四次平行測定，試驗(yàn)化學(xué)物的每種使用濃度噴灑一株鷹嘴豆植物。將經(jīng)處理的植物移至遮陽蓬下直至噴灑物干燥。
將上述分別經(jīng)試驗(yàn)化學(xué)物處理的每一次平行試驗(yàn)的4株鷹嘴豆植物在剛高出土壤的莖處割斷而從盆中移出。從每一次平行試驗(yàn)的四株植物上切下的葉片和莖分別放入8盎司紙杯中，每一杯中含一濕濾紙。將5個(gè)二齡(6天齡)煙芽夜蛾或甜菜夜蛾(7-8天齡)放入各個(gè)杯中，此時(shí)應(yīng)注意別使昆蟲受傷害。在各個(gè)杯上蓋上不透明的塑料蓋，然后將其放入25℃、50％相對(duì)濕度的生長室進(jìn)行96小時(shí)試驗(yàn)(exposure)。經(jīng)96小時(shí)試驗(yàn)后，打開杯子，清點(diǎn)死亡的、垂死的和活著的昆蟲的數(shù)目。使用昆蟲計(jì)數(shù)，以控制百分?jǐn)?shù)表示試驗(yàn)化學(xué)物的效果?？刂瓢俜?jǐn)?shù)是試驗(yàn)中死亡昆蟲的總數(shù)(TD)加上垂死昆蟲的總數(shù)(TM)與昆蟲總數(shù)之比％控制＝[(TD＋TM)/TI]×100％還對(duì)試驗(yàn)植物的狀態(tài)進(jìn)行觀察以比較相對(duì)于未處理的對(duì)照組的植物毒性和施藥損害(feeding damage)。
使用相同于上面的方法對(duì)粉紋夜蛾進(jìn)行葉片試驗(yàn)，不同之處在于用印度青刀豆植物(Phaseolus vulgaris)代替鷹嘴豆植物。
本發(fā)明化合物在飼料試驗(yàn)中具有殺滅煙芽夜蛾的活性?；衔?2、24、27、28、29、34、39、42、43、46、47、48、52、55、57、65、68、78、79、80、88、89、90、92、94、96、97、98和102都具有6.0或更高的pI50值。表3給出了在飼料試驗(yàn)中化合物的殺蟲活性值。
本發(fā)明化合物在葉片試驗(yàn)中也顯示出良好至優(yōu)秀的殺滅煙芽夜蛾、甜菜夜蛾和粉紋夜蛾的殺蟲活性。由表4可見，許多化合物在100ppm的使用比例、在葉片試驗(yàn)中對(duì)一種或多種試驗(yàn)昆蟲具有80％或更高的控制百分?jǐn)?shù)。
為了在殺蟲上使用，通過混合有效量的殺蟲劑與本領(lǐng)域中常用毒物、使活性成分分散以滿足具體要求的助劑以及載體，將活性化合物制成殺蟲劑組合物，發(fā)現(xiàn)制劑和使用方式會(huì)影響殺蟲劑在給定的應(yīng)用中的殺蟲活性。因此，為了用于農(nóng)業(yè)中，根據(jù)要求的使用方式，本殺蟲化合物常制備成相對(duì)較大粒徑的顆粒、水溶性或水分散性顆粒、粉劑、可濕性粉劑、可乳化濃縮物、溶液或其他幾種已知類型的制劑中的任何一種。
這些殺蟲劑組合物可以以水稀的噴霧劑或粉劑或顆粒劑施加在要求控制蟲害的區(qū)域。這些制劑可含有低至0.1％、0.2％、或0.5％至高達(dá)95％(重量)或更高的活性成分。
粉劑是活性成分和細(xì)分的固體(如滑石粉、天然粘土、硅藻土)、粉末(如胡桃殼粉和棉籽(cottonseed)粉)以及其它作為殺蟲劑的分散劑和載體的有機(jī)或無機(jī)固體混合而成的可自由流動(dòng)的混合物。這些細(xì)分的固體的平均粒度小于約50微米。用于本發(fā)明的典型粉末制劑含有1.0份(或更少)殺蟲化合物和99.0份滑石粉。
可濕性粉劑是容易分散在水或其它分散劑中的細(xì)分顆粒。可濕性粉劑主要以干粉或在水中或其它液體中的乳濁液用于需要控制蟲害的場合。用于可濕性粉劑的常用的載體包括漂白土、高嶺土、二氧化硅和其它高吸附性、容易濕潤的無機(jī)稀釋劑。隨載體的吸附性的不同，常將可濕性粉劑制成含有5-80％的活性成分，并且還常使之含有少量的濕潤劑、分散劑或乳化劑以促進(jìn)其分散。例如，可用的可濕性粉劑含有80.8份殺蟲化合物、17.9份Palmetto粘土和1.0份木素磺酸鈉以及0.3份磺化脂肪酸聚酯濕潤劑。
其它可用作殺蟲劑的有用的制劑是可乳化的濃縮物(ECs)，該濃縮物是可分散在水或其它分散劑中的均相的液態(tài)組合物，并且可完全由殺蟲化合物和液態(tài)或固態(tài)的乳化劑組成，或還含有液態(tài)載體(如二甲苯、重芳香石腦油、異佛爾酮或其它非揮發(fā)性有機(jī)溶劑)。為用于殺蟲，這些濃縮物常分散在水或其它液態(tài)載體中，并且常以噴霧劑的形式噴灑在需處理的區(qū)域。殺蟲劑組合物中主要活性成分的重量百分比可隨該組合物施加的方式不同而不同，但通常含有0.5-95％(按殺蟲劑組合物的重量計(jì))的活性成分。
可流動(dòng)的制劑相似于ECs，不同之處在于活性成分懸浮在液態(tài)載體(通常是水)中。如ECs一樣，可流動(dòng)制劑可含有少量的表面活性劑，所含的活性成分的量為0.5-95％，常為10-50％(按組合物的重量計(jì))。在應(yīng)用時(shí)，可流動(dòng)制劑可用水或其它液態(tài)載體稀釋，并常以噴霧劑的形式噴灑在需處理的區(qū)域。
用于農(nóng)業(yè)制劑中的具體濕潤劑、分散劑或乳化劑包括(但不限于)烷基和烷芳基磺酸鹽和硫酸鹽以及它們的鈉鹽；烷芳基聚醚醇；硫酸化高級(jí)醇；聚環(huán)氧乙烷；磺化動(dòng)植物油；磺化石油潤滑油；脂肪酸多元醇酯以及這類酯的環(huán)氧乙烷加成物；以及長鏈硫醇和環(huán)氧乙烷的加成物。在商業(yè)上還可得到許多其它類型的有用的表面活性劑。當(dāng)使用表面活性劑時(shí)，其含量常占組合物重量的1-15％。
其它有用的制劑包括活性成分懸浮在相對(duì)非揮發(fā)性溶劑(如水、玉米油、煤油、丙二醇或其它合適的溶劑)中形成的懸浮劑。
其它能作為殺蟲劑使用的有用的制劑還包括活性成分在溶劑中形成的簡單的溶液，在這種溶劑(如丙酮、烷基化的萘、二甲苯或其它有機(jī)溶劑)中，活性成分能以要求的濃度完全溶解。殺蟲劑載帶在相對(duì)粗糙顆粒上的顆粒制劑對(duì)空中撒布或透過覆蓋作物的株冠(cover crop canopy)特別有效。還可使用加壓噴霧(常形成氣溶膠)，其中低沸點(diǎn)分散溶劑載體(如二氧化碳、丙烷或丁烷)蒸發(fā)使活性成分分散成細(xì)分狀態(tài)。在本發(fā)明化合物的殺蟲應(yīng)用中，水溶性或水分散性顆粒也是有用的制劑。這類顆粒制劑是可自由流動(dòng)的、非粉狀的并且容易溶解在水中或與水溶混。描述在美國專利3,920,442中的可溶解的或可分散的顆粒制劑對(duì)本發(fā)明殺蟲化合物是有用的。農(nóng)民在耕地上使用時(shí)，可用水將顆粒制劑、可乳化的濃縮物、可流動(dòng)的濃縮物、溶液等稀釋至活性成分的濃度約為0.1％或0.2％至1.5％或2％。
本發(fā)明殺蟲化合物可與其它殺蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、植物生長調(diào)節(jié)素、肥料或其它農(nóng)用化學(xué)物一起制成制劑和/或一起使用。在用本發(fā)明活性化合物(無論單獨(dú)或與其它農(nóng)用化學(xué)物一起形成制劑)控制蟲害時(shí)，可將有效量和濃度的活性化合物施加至需要控制蟲害的部位。該部位可以是例如害蟲本身、帶害蟲的植物或害蟲的棲息地。當(dāng)該部位是土壤(如已種植或?qū)⒎N植農(nóng)作物的土壤)時(shí)，該活性化合物的組合物可施加在或任意地?fù)饺胪寥?。在許多應(yīng)用場合，該有效量可低至如約10-500g/ha，最好約100-250g/ha。
顯然，在不偏離本發(fā)明的發(fā)明思想以及權(quán)利要求所限定的范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明化合物的制劑和使用進(jìn)行改進(jìn)。
表1殺蟲劑N-(取代烷基〔-4-[雙(取代)羥甲基]哌啶 其中n是1，R是 V，W，Y和Z是氫； 其中n是1，R1，、R2是 化合物R9 H10環(huán)丙基11環(huán)己基12吡啶-4-基其中R是R1和R2是 化合物nV WX Y Z131H HH H H141Cl HH H H151H HClH H161H HF H H171H H-CH3H H181H H-CH(CH3)2H H191H H-C(CH3)3H H201H -CF3H H H211H HOHH H221-OCH3HH H H231H -OCH3H H H241H H-OCH3H H252H H-OCH3H H263H H-OCH3H H271H -OC2H5H H H281H H-OC2H5H H291H Hn-OC3H7H H301H H-OCH(CH3)2H H311H H-OCH2CH2CH(CH3)2H H321H H-OCHF2H H331H H-OCF3H H341H -CH3-OCH3H H351-OCH3-OCH3H H H361-OCH3-H -OCH3H H371-OCH3HH -OCH3H381-OCH3HH H -OCH3391H -OCH3-OCH3H H401-OCH3H-OCH3H -OCH3411H-OCH3-OCH3-OCH3H421HH-OCH2CH＝CH2H H431HH-OCH2CH＝CH2H H一種N-氧化物441HCl -OCH3H H451Cl H-OC2H5H H461HF-OCH3H H471HF-OC2H5H H481HFn-OC3H7H H491HH-OSi(CH3)2C(CH3)3H H501HH-SCH3H H511HH-SC2F5H H521HH-CH2OC2H5H H531HH-CN H H541HH-NO2H H551HH-N(CH3)2H H561HH-C(＝O)C2H5H H571HH-CO2C2H5H H581HH苯基H H591H苯氧基 H H H601HH苯氧基 H H611HH苯氧基甲基 H H621H 苯基甲氧基H H H631HH苯基甲氧基 H H641HH H H651HH-OCH2C≡CH H H661HH-NH(C＝O)CH3H H671H -OCH2CH2O-H H681H -CH2C(CH3)2O-H H691H -OC(CH3)2O- H H
其中n是1，R是 V，W，Y和Z是氫?；衔?X R1R270n-OC3H7 71n-OC3H7 72n-OC3H7 其中n是1，R1和R2是 化合物 R73-CH2-C(Cl)＝C(Cl)274757677 其中R是R1和R2是 化合物 nV W X Y Z78 1H H n-OC4H9H H79 1H H -OCH2CHCH3)2H H80 1H H H H81 1H H n-OC5H11H H82 1Cl H n-OC3H7H H83 1-C2H5H n-OC3H7H H84 1-CF3H n-OC3H7H H85 1H -CH3n-OC3H7H H86 1H -C2H5n-OC3H7H H87 1H H -O(CH2)3N(CH3)2H H88 1H H -OCH2C(Cl)＝CH2H H89 1H H -OCH2CH＝CHClH H順式異構(gòu)體90 1H H -OCH2CH＝CHClH H反式異構(gòu)體91 1H H -OCH2CH＝CCl2H H92 1H H -OCH2C(CH3)＝CH2H H93 1H H -OCH2CH＝C(CH3)2H H94 1H H -OCH2CH＝C(CH3)2H H一種N-氧化物95 1H H -O(CH2)3CH＝CH2H H96 1H H -OCH2C≡N97 1H H -OCH2C≡CHH H一種N-氧化物98 1H H -OCH2C≡CCH3H H99 1H H -SO2C2F5H H100 1H H -NH2H H1011HH-NHC3H7HH1021HH-NH(C＝O)C2H5HH 其中n是1，R是 V，W，Y和Z是氫化合物X R1R2103-OCH3 104n-OC3H7 其中n是1，R是 V，W，Y和Z是氫化合物X R1R2105n-OC3H7 表2特 征 數(shù) 據(jù)1 C23H28F3NO390-93℃2 C29H40F3NO3油3 C26H32F3NO3油4 C25H30F3NO3油5 C29H32F3NO3---6 C26H25Cl2F2NO2油7 C29H31ClF3NO3油8 C30H34F3NO3油9 C22H21F6NO3123-128℃10C24H25F6NO3漿狀物11C27H31F6NO3油12C26H24F6N2O355-59℃13C27H25F6NO3膠質(zhì)油14C27H24ClF6NO3油15C27H24ClF6NO3油16C27H24F7NO3固體17C28H27F6NO3油18C30H31F6NO3油19C31H33F6NO375-80℃20C28H24F9NO3油21C27H25F6NO4半固體22C28H27F6NO450℃23C28H27F6NO4蠟狀固體24C28H27F6NO486-96℃25C29H29F6NO4凝膠26C30H31F6NO4粘性油27C29H29F6NO4油28C29H29F6NO4油29C30H31F6NO4油30C30H31F6NO4---31C32H35F6NO4油32C28H25F8NO4油33C28H24F9NO4液體34C29H29F6NO4粘石油35C29H29F6NO5半固體36C29H29F6NO5液體37C29H29F6NO5油38C29H29F6NO5半固體39C29H29F6NO5油40C30H31F6NO6蠟狀固體41C30H31F6NO6油42C30H29F6NO4液體43C30H29F6NO5固體44C28H26ClF6NO4無色稠油45C29H28ClF6NO4油46C28H26F7NO4油47C29H28F7NO4油48C30H30F7NO4油49C33H39F6NO4Si 53-57℃50C28H27F6NO3S 53-55℃51C29H24F11NO3S 油52C30H31F6NO4粘性油53C28H24F6N2O3109-110℃54C27H24F6N2O596-98℃55C29H30F6N2O355-62℃56C30H29F6NO4無定型固體57C30H29F6NO5油58C33H29F6NO365-70℃59C33H29F6NO4液體60C33H29F6NO4油61C33H29F6NO4油62C34H31F6NO4膠質(zhì)固體63C34H31F6NO4膠質(zhì)固體64C34H30F7NO4半固體65C30H27F6NO4液體66C29H28F6N2O4油67C29H27F6NO5油68C31H31F6NO4油69C30H29F6NO5油70C28H31Cl2NO2泡沫體71C30H31F6NO4油72C27H30F3NO4油73C23H20Cl3NO3泡沫體74C25H23F6NO3S 粘性油75C29H30F6N2O4樹膠76C24H21F6N3O361-64℃77C31H31F6NO4膠質(zhì)固體78C31H33F6NO4油79C31H33F6NO455-56℃80C31H31F6NO4液體81C32H35F6NO4無色粘性油82C30H30ClF6N2O4半固體83C32H35F6NO4粘性油84C31H30F9NO4粘性油85C31H33F6NO4粘性油86C32H35F6NO4粘性油87C32H36F6N2O4膠質(zhì)固體88C30H28ClF6NO4油89C30H28ClF6NO4油90C30H28ClF6NO4油91C30H27Cl2F6NO4油92C31H31F6NO4半固體93C32H33F6NO4油94C32H33F6NO5160-163℃95C32H33F6NO4油96C29H26F6N2O4半固體97C30H27F6NO5固體98C31H29F6NO4漿狀物99C29H24F11NO4S 78-81℃100 C27H26F6N2O368.0-71.0℃101 C30H32F6N2O3油102 C30H30F6N2O496-101℃
103C30H37NO 油104C30H31F6NO3油105C30H30F7NO3油表3混入煙芽夜蛾的飼料后的殺蟲活性化合物使用生長抑制pI504％死亡5pLC506比例1百分?jǐn)?shù)2，314 22 ＜4.0 0 ---24 99 5.430＜4.034 53 4.10 ---44 51 4.00 ---54 51 4.00 ---64 95 5.15 ＜3.574 100 5.9100 4.684 56 4.00 ---93.5 16 ---0 ---10 4 69 4.30 ---11 4 76 4.60 ---12 4 20 ---0 ---13 4 100 5.6604.214 4 97 5.10 ＜3.515 4 100 5.6904.516 4 99 5.6854.517 4 100 5.7904.518 4 90 4.70 ---19 4 87 4.50 ---20 4 69 4.00 ---21 4 100 5.6754.222 4 100a6.070a4.3a23 4 99 5.630＜4.024 4 100a6.1a100a4.6a25 4 98 5.625＜4.026 4 98 5.115---27 5 100 6.2803.428 4 100b6.5b100b5.4a2941006.5 100 5.83141005.7 100 5.03241005.6 100 4.533499 5.4 65 4.23441006.0 90 4.535499 5.2 55 4.23641005.5 95 4.537498 5.3 35 4.038499 5.0 45 4.13941006.2 100 4.640498 5.4 30＜4.641497 5.1 0 ＜4.64241006.5 100 5.54341006.4 100 5.54441005.6 65 4.34541005.6 100 4.94641006.2 100 4.94741006.4 100 5.54841006.4 100 5.649477 4.6 0 ---50498 5.0 40＜4.0513.5 -10--- 0 ---524100b6.2 100b4.6b53497 5.7 25＜4.054481 4.7 0 ---554100b6.0b100b4.5b56495 5.1 5---574100b6.2b100b5.3b5841005.6 100 4.859482 4.5 0 ＜3.56041005.8 100 5.4b61484 5.2 0 ---6240 3.6 0 ---6341005.9 90 4.56441005.4 60 4.3654100b6.1b0 100b4.9b66495 4.7 0 ---6741005.5 70 4.36841006.0 55 4.16941005.5 55 4.170499 5.7 35 ---71491 4.7 5 ---72456 4.1 0 ---7348 --- 0 ---74499 5.4 60 4.27541005.6 1004.97643 --- 0 ---77420 --- 0 ---784100a7.0a100a5.8a7941006.0 1005.58041006.2 1005.58141005.5 1005.28241005.2 1004.683499 5.1 70 4.384440 ＜4.0 0 ---8541005.6 1005.58641005.4 1004.687434 3.9 0 ---8841006.1 1005.1894100 ＞6.0 1005.5904100a6.1a100a5.1a9141005.4 0 4.29241006.2 1004.99341005.6 1004.69441006.3 1005.69541005.6 1005.09641006.2 1004.69741006.3 1004.69841006.1 1004.89940 --- 0 ---100 498 5.4 20 ＜3.5101 499 5.5 0 4.21024100a6.0a100a4.8a103475 4.3 0 ---1044100 5.8 1005.51054100 5.6 1005.0注1.使用比例以試驗(yàn)化合物在飼料中的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)表示。
2.生長抑制百分?jǐn)?shù)由每個(gè)使用比例的試驗(yàn)組中的昆蟲的總重量(IW)相對(duì)于未處理的對(duì)照組中的昆蟲的總重量(IW)得到％生長抑制＝[IW(對(duì)照組)－IW(試驗(yàn)組)/IW(對(duì)照組)]×1003.負(fù)的生長抑制百分?jǐn)?shù)指試驗(yàn)結(jié)束后試驗(yàn)組的昆蟲重量重于對(duì)照組的昆蟲重量。
4.pI50是在試驗(yàn)組中達(dá)到50％生長抑制時(shí)的試驗(yàn)化合物的濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。
5.死亡百分?jǐn)?shù)來自于相對(duì)于試驗(yàn)中所用的昆蟲總數(shù)(TI)的死亡昆蟲數(shù)(TD)％死亡＝TD/TI×1006.pLC50是使試驗(yàn)昆蟲達(dá)到50％死亡率時(shí)的試驗(yàn)化學(xué)物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。
a三次試驗(yàn)的平均值b二次試驗(yàn)的平均值表4進(jìn)行葉片噴灑時(shí)的殺蟲活性控 制 百 分 比1化合物 使用比例TBW2CL3BAW4(ppm)2 10010 79 07 10015 100 6013 1005 100 015 10020 100 3516 10015 37 517 1006 96*3920 1000 60 021 1000 95 2522 10020 97*5323 1000 97*02410080 100 552710045 100 652810095*100*90*29100100*97*100*3110095 21 813210097*100*85*3310021 60 153410035 100 633610033 100 753810011 5 039100100100 42401005 25 5411005 --- 04210095*100*93*4310092*100*95*4410020 100 454510090 85 954610073*100*95*4710097*87*97*48100100*65*95*511000 15 05210011 100 605310028 --- 55410065 0 635510025 100 55710010090 1005810095 10 90591000 0 106010095 35 1006410011 25 06710010090 956810015 0 06910012 67 1078100100100 6579100100100 10080100100100 100851008580 788810072*90*35891009595 859010085100 80941009095 ---104 10095*90*98*1.％控制來自死亡昆蟲的總數(shù)(TD)加上垂死昆蟲的總數(shù)(TM)與所試驗(yàn)的昆蟲的總數(shù)(TI)之比％控制＝(TD＋TM)/TI×1002.TBW是煙芽夜蛾3.CL是粉紋夜蛾4.BAW是甜菜夜蛾*指一次以上的試驗(yàn)的平均數(shù)
權(quán)利要求
1.一種具有如下通式的化合物 其中，Q選自氫、羥基和氟；R選自具有5或6個(gè)環(huán)原子和1或2個(gè)雜原子的雜芳基、以及 其特征在于V選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基和烷氧基；W選自氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、苯氧基以及苯基烷氧基；X選自氫、羥基、鹵素、烷基、烷氧基烷基、烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、鹵代烷氧基、烯氧基、鹵代烯氧基、炔氧基、烷基甲硅烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、氰基、氰烷氧基、硝基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、苯基、苯基烷氧基、苯氧基和苯氧基烷基，每個(gè)苯環(huán)可任意地被鹵素、烷氧基或鹵代烷氧基所取代；Y和Z分別選自氫和烷氧基；W和X一起形成-OCH2CH2O-、-CH2C(CH3)2O-或-OC(CH3)2O-；R1和R2分別選自被鹵素、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基磺酰氧基和鹵代烷基磺酰氧基所取代的苯基；n是1、2或3；所附加的條件是每個(gè)脂族部分所含有的碳原子數(shù)不大于6，鹵素指氯或氟并且在氨基氮上的每個(gè)烷基取代基含有1-3個(gè)碳原子，以及相應(yīng)的N-氧化物和農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R是 其特征在于V選自氫和鹵素；Y和Z分別為氫；W選自氫、鹵素和烷氧基；X選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代烷硫基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、氰基、苯基、苯氧基、苯氧基烷基，和任意取代的苯基烷氧基；W和X一起形成-OCH2CH2O-、-CH2C(CH3)2O-或-OC(CH3)2O-；R1和R2分別選自被鹵素或鹵代烷氧基所取代的苯基；n是1、2或3；所附加的條件是R1和R2中的一個(gè)是對(duì)位取代的苯基，以及相應(yīng)的N-氧化物和農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于V選自氫和氟；W選自氫、鹵素、甲氧基和乙氧基；X選自氫、鹵素、甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、全氟乙氧基、全氟乙硫基、氰基、苯基、苯氧基、苯基甲氧基、二甲基氨基、乙氧基甲基、乙基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基、炔丙氧基、2-甲基丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-氯-2-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、氰基甲氧基、2-丁炔氧基和乙基羰基氨基；W和X一起形成-CH2C(CH3)2O-；n是1；R1和R2分別為對(duì)三氟甲氧基苯基，及其它們的N-氧化物和農(nóng)業(yè)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于W選自氫、氟和甲氧基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于W是氫。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于V是氫，X是正丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、乙氧基羰基或乙氧基，及其相應(yīng)的N-氧化物。
7.如權(quán)利要求6所述的N-(4-乙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶化合物。
8.如權(quán)利要求6所述的N-(4-正丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶化合物。
9.如權(quán)利要求6所述的N-(4-乙氧基羰基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶化合物。
10.如權(quán)利要求6所述的N-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶化合物。
11.如權(quán)利要求6所述的N-(4-正丙氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶N-氧化物。
12.如權(quán)利要求6所述的N-(4-環(huán)丙基甲氧基苯基甲基)-4-[雙(4-三氟甲氧基苯基)羥甲基]哌啶N-氧化物。
13.一種由有效殺蟲量的如權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種農(nóng)業(yè)上可接受的填充劑或助劑相混合而成的組合物。
14.一種控制蟲害的方法，其特征在于向需要控制蟲害的區(qū)域施加有效殺蟲量的如權(quán)利要求13所述的組合物。
全文摘要
披露了結(jié)構(gòu)(I)的化合物、其相應(yīng)的N-氧化物和農(nóng)業(yè)上可接受的鹽作為有效的殺蟲劑，其中Q選自氫、羥基和氟；R選自具有5-6個(gè)環(huán)原子的雜芳基，以及(II)，其中V是氫、鹵素、烷基等；W和X分別選自許多種取代基，Y和Z分別選自氫和烷氧基；W和X可一起構(gòu)成-OCH
文檔編號(hào)A01N43/82GK1147193SQ95192801
公開日1997年4月9日 申請日期1995年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月1日
發(fā)明者I·R·西爾弗曼, D·H·科恩, J·W·利加, S·W·什切潘斯基, S·F·阿里 申請人:Fmc有限公司