羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種羅沙替丁中間體3?(1?哌啶甲基)苯酚的合成方法，涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，以價(jià)廉易得的間甲氧基苯甲醇為原料，先與氯化亞砜生成間甲氧基綠芐，再與哌啶反應(yīng)生成3?(1?哌啶甲基)苯甲醚，最后在氫溴酸中脫甲氧基，得到目標(biāo)產(chǎn)物3?(1?哌啶甲基)苯酚，該路線新穎，收率高，三廢產(chǎn)生量少，并可進(jìn)行溶劑的回收利用，降低制備成本，所用成本只有原路線一半的不到。
【專利說明】
羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯 酚的合成方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 3-(1-哌啶甲基)苯酚是一種重要的有機(jī)化工中間體，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料 等領(lǐng)域，尤其是醫(yī)藥領(lǐng)域，是合成抗胃潰瘍藥物羅沙替丁系列產(chǎn)品的中藥中間體。目前，已 報(bào)道的合成方法通常是以間硝基苯甲醛為原料，先經(jīng)還原生成間氨基苯甲醛，經(jīng)重氮化、水 解反應(yīng)合成間羥基苯甲醛，再與哌啶反應(yīng)制得3-(1-哌啶甲基)苯酚。由于涉及重氮化反應(yīng)， 因此存在一定的操作危險(xiǎn)性，并且三廢產(chǎn)生量大，收率低、成本高。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種成本投入低、收率高且三廢產(chǎn)生量小的 羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法。
[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0005] 羅沙替丁中間體3-( 1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，包括如下步驟：
[0006] (1)間甲氧基氯芐的合成:將間甲氧基苯甲醇加入氯化亞砜中，混合物升溫至回流 反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收過量的氯化亞砜，即得間甲氧基氯芐油狀物；
[0007] (2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油狀物中加入哌啶、硼氫化鈉和 無水乙醇，混合物升溫至回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收乙醇，然后向殘余物中加水，并加 稀鹽酸調(diào)pH值至3-4,取水相加乙酸乙酯萃取，再取所得水層用氨水調(diào)pH值至9,將析出的油 狀物分出，經(jīng)水洗后即得3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油狀物；
[0008] (3)3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油狀物中加入甲醇和氫溴酸，升溫 至回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后回收甲醇溶劑，并加入水，再用無機(jī)堿溶液調(diào)pH值至7,得到類白色 固體，最后經(jīng)乙醇精制即得目標(biāo)產(chǎn)物。
[0009]
[0010] 所述步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間為lh，間甲氧基苯甲醇與氯化亞砜的投料摩爾比為1:3。
[0011] 所述步驟(2)的反應(yīng)時(shí)間為8h，間甲氧基氯芐與哌啶、硼氫化鈉的投料摩爾比為1: I.5:0.5〇
[0012] 所述步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為3h，氫溴酸濃度為40%，3-( 1-哌啶甲基)苯甲醚與氫溴 酸的投料摩爾比為1: 〇. 3，無機(jī)堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明以價(jià)廉易得的間甲氧基苯甲醇為原料，先與氯化亞 砜生成間甲氧基綠芐，再與哌啶反應(yīng)生成3-(1-哌啶甲基）苯甲醚，最后在氫溴酸中脫甲氧 基，得到目標(biāo)產(chǎn)物3-(1-哌啶甲基)苯酚，該路線新穎，收率高，三廢產(chǎn)生量少，并可進(jìn)行溶劑 的回收利用，降低制備成本，所用成本只有原路線一半的不到。
【具體實(shí)施方式】：
[0014] 為了使本發(fā)明實(shí)現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié) 合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
[0015] 實(shí)施例1
[0016] (1)間甲氧基氯芐的合成：將100g間甲氧基苯甲醇加入160ml氯化亞砜中，混合物 升溫至回流反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收過量的氯化亞砜，即得104g間甲氧基氯芐油狀物， GC檢測純度98%以上；
[0017] ⑵3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油狀物中加入100mL哌啶、15g硼 氫化鈉和100mL無水乙醇，混合物升溫至回流反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收乙醇，然后向殘 余物中加 200ml水，并加稀鹽酸調(diào)pH值至3-4,取水相加 100mL乙酸乙酯萃取，再取所得水層 用氨水調(diào)PH值至9,將析出的油狀物分出，經(jīng)水洗后即得131g 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油狀 物，GC檢測純度97 %;
[0018] (3)3-(1 -哌啶甲基）苯酚的合成：向上步得到的油狀物中加入200ml甲醇和40g 40%氫溴酸，升溫至回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后回收甲醇溶劑，并加入200ml水，再用無機(jī)堿溶 液調(diào)PH值至7,得到類白色固體，最后經(jīng)乙醇精制即得98.5g目標(biāo)產(chǎn)物，純度99.6%，收率 71.4%〇
[0019] 實(shí)施例2
[0020] (1)間甲氧基氯芐的合成：將100g間甲氧基苯甲醇加入160ml氯化亞砜中，混合物 升溫至回流反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收過量的氯化亞砜，即得106g間甲氧基氯芐油狀物， GC檢測純度98%以上；
[0021] (2)3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油狀物中加入100mL哌啶、15g硼 氫化鈉和100mL無水乙醇，混合物升溫至回流反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收乙醇，然后向殘 余物中加200ml水，并加稀鹽酸調(diào)pH值至3-4,取水相加 100mL乙酸乙酯萃取，再取所得水層 用氨水調(diào)PH值至9,將析出的油狀物分出，經(jīng)水洗后即得135g 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚油狀 物，GC檢測純度97 %;
[0022] (3)3-(1 -哌啶甲基）苯酚的合成：向上步得到的油狀物中加入200ml甲醇和40g 40%氫溴酸，升溫至回流反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后回收甲醇溶劑，并加入200ml水，再用無機(jī)堿溶 液調(diào)PH值至7,得到類白色固體，最后經(jīng)乙醇精制即得100.Sg目標(biāo)產(chǎn)物，純度99.6%，收率 73.0%〇
[0023]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 間甲氧基氯芐的合成：將間甲氧基苯甲醇加入氯化亞砜中，混合物升溫至回流反 應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收過量的氯化亞砜，即得間甲氧基氯芐油狀物； (2) 3-(1-哌啶甲基)苯甲醚的合成：向上步得到的油狀物中加入哌啶、硼氫化鈉和無水 乙醇，混合物升溫至回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收乙醇，然后向殘余物中加水，并加稀鹽 酸調(diào)pH值至3-4,取水相加乙酸乙酯萃取，再取所得水層用氨水調(diào)pH值至9,將析出的油狀物 分出，經(jīng)水洗后即得3- (1 -哌啶甲基)苯甲醚油狀物； (3) 3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成：向上步得到的油狀物中加入甲醇和氫溴酸，升溫至回 流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后回收甲醇溶劑，并加入水，再用無機(jī)堿溶液調(diào)pH值至7,得到類白色固 體，最后經(jīng)乙醇精制即得目標(biāo)產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在 于:所述步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間為lh，間甲氧基苯甲醇與氯化亞砜的投料摩爾比為1:3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅沙替丁中間體3-(1-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在 于:所述步驟(2)的反應(yīng)時(shí)間為8h，間甲氧基氯芐與哌啶、硼氫化鈉的投料摩爾比為1:1.5: 0.5〇4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅沙替丁中間體3-α-哌啶甲基)苯酚的合成方法，其特征在 于:所述步驟(3)的反應(yīng)時(shí)間為3h，氫溴酸濃度為40 %，3-α-哌啶甲基）苯甲醚與氫溴酸的 投料摩爾比為1:0.3，無機(jī)堿選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種。
【文檔編號】C07D295/096GK105859654SQ201610251701
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月20日
【發(fā)明人】董來山
【申請人】安徽禾益化學(xué)股份有限公司