制備殺蟲化合物的方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求以下美國臨時申請的權(quán)益:序列號62/042,554、提交日為2014年8月27 日；和序列號61/892,129、提交日為2013年10月17日，將其整個披露內(nèi)容在此明確引入本申 請中，以作參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請涉及有效和經(jīng)濟(jì)的合成化學(xué)方法，用于制備殺蟲硫醚和殺蟲亞砜。此外，本 申請涉及需要用于其合成的某些新的化合物。將有利的是有效和高收率由商業(yè)可得原料制 備殺蟲硫醚和殺蟲亞砜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 以下定義適用于整個本說明書中所用的術(shù)語，除非另外在具體情況下受限。
[0005] 如本申請所用的術(shù)語"烷基"表示支化或未支化的烴鏈.
[0006] 如本申請所用的術(shù)語〃炔基〃表示支化或未支化的具有至少一個C = C的烴鏈。
[0007] 除非另外指明，否則本申請單獨(dú)使用的術(shù)語"環(huán)烷基"為飽和環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0008] 如本申請所用作為另一基團(tuán)一部分的術(shù)語"硫基"是指用作兩個基團(tuán)之間連接基 的硫原子。
[0009] 如本申請單獨(dú)或作為另一基團(tuán)一部分所用的術(shù)語"鹵素"或"鹵代"是指氯、溴、氟 和碘。
[0010] 式3c的殺蟲硫醚
[0012] 和式3d的殺蟲亞砜
[0014] 可通過方案1至9中描述的方法制備；
[0015] 其中，
[0016] R1選自Ci_C4_鹵代烷基和C1-C4-烷基-C3-C6-鹵代環(huán)烷基，和
[0017] R2選自CrCr烷基和C2-C4-炔基。
[0018] 方案 1
[0019]
[0020] 在方案1的步驟a中，將3-肼基吡啶二鹽酸鹽在堿例如甲醇鈉或乙醇鈉存在下與丙 烯酸甲酯反應(yīng)得到1_(吡啶-3-基)啦唑烷-3-酮，隨后將1_(吡啶-3-基)吡唑烷-3-酮用磷酰 氯(P0C1 3)以兩步法氯化，得到二氫吡唑氯(5a)。第一步可以在溫度為約40 °C至約80 °C于極 性質(zhì)子溶劑例如甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中進(jìn)行。第二步可以在溫度為約40°C至約80°C純 粹于磷酰氯中進(jìn)行。當(dāng)將來自第一步的粗制產(chǎn)品中和時，第二步也可在溫度為約40 °C至約 80°C于溶劑如乙腈(MeCN)中進(jìn)行。
[0021] 在方案1的步驟b中，將3-(3-氯-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基）吡啶（5a)用氧化劑反 應(yīng)，得到3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)。氧化可以在約80°C于N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中用過硫酸鉀(K2&〇8)進(jìn)行，得到產(chǎn)品（5b)。氧化可以在溫度為約25°C至約100°C在氧源例 如空氣存在下于極性非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或1，4_二 氧六環(huán)中用約0.3當(dāng)量至約0.5當(dāng)量的銅⑴鹽例如硫酸銅（I)(Cu2S〇4)或??化銅⑴例如氯 化銅(I)(CuCl)進(jìn)行。該步驟導(dǎo)致更高收率并且對于3-(3-氯-1Η-吡唑-1-基)吡啶(5b)更有 選擇性。
[0022] 在方案1的步驟c中，將3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)用硝酸（HN〇3)和硫酸 (H2S〇4)硝化，得到3-(3-氯-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡啶(5c)。硝化可以在約-10°c至約30°C 進(jìn)行。
[0023] 在方案1的步驟d中，將化合物（5c)還原得到3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-胺 (5d)。例如，化合物（5c)可以在乙酸(AcOH)中用鐵還原。化合物（5c)也可以用鐵和氯化銨 (NH4C1)還原?？蛇x擇地，該還原可以使用本領(lǐng)域中的其他技術(shù)發(fā)生，例如，化合物(5c)可以 使用鈀碳在氫(H 2)存在下還原。
[0024] 在方案！的步驟e中，將3-氯-卜(吡啶-3-基)-1H-吡唑- 4-胺（5d)與表示為XiC( = OWrCf烷基-S-R1的活化羰基硫醚反應(yīng)，得到殺蟲硫醚(3b)。!?1選自&-C4-鹵代烷基和Q-C4-烷基-C 3-C6-鹵代環(huán)烷基;優(yōu)選地，R1選自CH2CH 2CF3或CH2 (2，2-二氟環(huán)丙基）d1選自Cl，0C (=0)(:^4烷基，或形成活化羧酸的基團(tuán)。當(dāng)X1為C1或0C( =0)(:^4烷基時，反應(yīng)在堿優(yōu)選碳 酸氫鈉存在下進(jìn)行，得到殺蟲硫醚(3b)。可選擇地，當(dāng)X1^ = 0)&-C4-烷基-S-R1為由如下試 劑活化的活化羧酸時可以在溫度為約〇°C至約80°C完成反應(yīng)：丙基磷酸三環(huán)酸酐（2,4,6_ tripropyl-t;rioxat;riphosphinane-2,4，-t;rioxide)(T3P)，幾基二咪唑（CDI)，二環(huán)己基碳 二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺(EDC)，優(yōu)選丙基磷酸三環(huán)酸酐和羰 基二咪唑；該反應(yīng)也可以在溫度為約-l〇°C至約30°C于胺堿例如二異丙基乙胺(DIPEA)或三 乙胺（TEA)存在下在極性非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃（THF)或二氯甲烷 (CH2CI2)中用以下物質(zhì)促進(jìn):脲鐵(uronium)或磷鐵活化基團(tuán)例如0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，YY -四甲基-脲六氟磷酸鹽(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基 磷(PyBOP)，形成殺蟲硫醚(3b)?；罨驶蛎芽梢杂婶人嵝纬?，所述羧酸表示為14(=0) &-C4-烷基-S-R1(其中X1為0H)，其可以通過如下制備:將表示為烷基-S-R 1 (其中X1為0Q-C4-烷基）的相應(yīng)酯硫醚與金屬氫氧化物例如氫氧化鋰(LiOH)在極性溶劑例 如甲醇或四氫呋喃中反應(yīng)。
[0025] 可選擇地，烷基-S-R1(其中X1為0H或OCi-Cr烷基)可以通過如下制 備:將3-巰基丙酸及其酯在2,2_二甲氧基-2-苯基苯乙酮引發(fā)劑和長波長紫外光存在下與 3，3，3-三氟丙烯在惰性有機(jī)溶劑中光化學(xué)自由基偶聯(lián)。雖然需要化學(xué)計量量的3-巰基丙酸 或其酯以及3，3，3-三氟丙烯，但由于其低沸點(diǎn)，通常使用過量的3，3，3-三氟丙烯來補(bǔ)償常 規(guī)損失。通常使用約1至約lOmol %的引發(fā)劑即2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮，優(yōu)選約 5mol%。長波長紫外光有時稱為"不可見光"，波長范圍為約400至約365納米。光化學(xué)偶聯(lián)在 惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。通常的惰性有機(jī)溶劑必須保持液體至約-50°C，必須保持對自由基條 件的相對惰性，以及必須在反應(yīng)溫度溶解反應(yīng)物。優(yōu)選的惰性有機(jī)溶劑為芳香族和脂肪族 烴如甲苯。反應(yīng)進(jìn)行的溫度不是關(guān)鍵的，但通常為約-50°C至約35°C。但是，溫度較低，對于 提高選擇性就較好。首先，重要的是保持溫度低于3,3,3_三氟丙烯的沸點(diǎn)，即約-18至約-16 °C。在典型反應(yīng)中，將惰性有機(jī)溶劑冷卻至小于約-50°C，將3，3，3-三氟丙烯鼓泡到溶劑中。 加入3-巰基丙酸或其酯和2,2_二甲氧基-2-苯基苯乙酮，將長波函數(shù)(366nm)UVP燈(4瓦特） 打開。3-巰基丙酸或其酯充分轉(zhuǎn)化之后，將燈關(guān)閉，除去溶劑。
[0026] 3_( (3，3,3-三氟丙基)硫基）丙酸也可以通過如下制備：將3-巰基丙酸在溫度為 約-50°C至約40°C于2,2'_偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基)戊腈(V-70)引發(fā)劑存在下與3,3， 3_三氟丙烯在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行低溫自由基引發(fā)的偶聯(lián)。雖然需要化學(xué)計量量的3-巰基 丙酸和3，3，3-三氟丙烯，但由于其低沸點(diǎn)，通常使用過量的3，3，3-三氟丙烯來補(bǔ)償常規(guī)損 失。通常使用約1至約1 〇mo 1 %的引發(fā)劑即V-70，優(yōu)選約5mo 1 %。在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行低溫 自由基引發(fā)的偶聯(lián)。通常的惰性有機(jī)溶劑必須保持液體至約_50°C，必須保持對自由基條件 的相對惰性，以及必須在反應(yīng)溫度溶解反應(yīng)物。優(yōu)選的惰性有機(jī)溶劑為甲苯、乙酸乙酯和甲 醇。反應(yīng)進(jìn)行的溫度為約_50°C至約40°C。首先，重要的是保持溫度低于3，3，3-三氟丙烯的 沸點(diǎn)，即約-18至約_16°C。將溶液冷卻至小于約_50°C，將3,3,3_三氟丙烯轉(zhuǎn)移到反應(yīng)混合 物中。在室溫攪拌24小時之后，將反應(yīng)混合物加熱至約50°C保持約1小時，分解任何殘留的 V-70引發(fā)劑，隨后冷卻，除去溶劑。
[0027]在方案1的步驟f中，將殺蟲硫醚(3b)用R2_X2烷基化，得到殺蟲硫醚(3c)，其中X 2為 離去基團(tuán)。離去基團(tuán)可以選自鹵素，甲磺酸酯，或甲苯磺酸酯。R2選自Q-C4-烷基，C2-C 4-炔 基，優(yōu)選地，甲基，乙基，和炔丙基。R2-X2可以選自甲基碘，乙基溴，乙基碘，炔丙基氯，炔丙基 溴，甲磺酸乙酯，炔丙基甲磺酸酯，甲苯磺酸乙酯，和炔丙基甲苯磺酸酯。將烷基化在無機(jī)堿 (優(yōu)選地，金屬碳酸鹽例如碳酸銫(Cs 2C03)，金屬氫氧化物，金屬磷酸鹽，金屬氫化物)存在 下，在溫度為約〇 °C至約80 °C于極性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下進(jìn)行。
[0028] 可選擇地，在方案1的步驟f中，殺蟲硫醚(3b)的烷基化可以在溫度為約0°C至約30 °(：于堿例如氫化鈉(NaH)存在下在極性非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，六 甲基磷酰胺(HMPA)，二甲基亞砜(DMS0)，N-甲基-2-吡咯烷酮或環(huán)丁砜)存在下進(jìn)行。出人意 料地發(fā)現(xiàn)，使用環(huán)丁砜作為溶劑促進(jìn)&-C4-烷基-S-R 1單元的相對于競爭性retro-Michael 類消除的烷基化反應(yīng)(參見"CE-6"）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，碘化物添加劑例如碘化鉀(ΚΙ)或碘化四丁 銨(ΤΒΑΙ)的催化使用將發(fā)生反應(yīng)所需的時間減少到約24小時。
[0029]在方案1的步驟g中，將殺蟲硫醚(3c)用過氧化氫(Η202)在甲醇中氧化，得到殺蟲亞 砜(3d) 〇
[0032] 可選擇地，方案1中的3-(3-氯-1Η-吡唑-1-基）吡啶（5b)可以通過如下制備:將3-肼基吡啶二鹽酸鹽與2-乙酰胺基丙烯酸甲酯反應(yīng)，得到N-(3-氧代-1-(吡啶-3-基)吡唑烷-4-基)乙酰胺，隨后氯化/消除，如方案2步驟al中所示。
[0033]方案 3
[0035] 殺蟲硫醚(5f)可以由胺(5d)通過方案3中披露的反應(yīng)途徑制備。在方案3的步驟el 中，將3-氯-N-乙基-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-胺（5d)在無機(jī)堿(優(yōu)選地，金屬碳酸鹽，金屬 氫氧化物，金屬磷酸鹽，金屬氫化物，更優(yōu)選碳酸氫鈉(NaHC0 3))存在下與約1當(dāng)量至約2當(dāng) 量的3-氯丙酰氯反應(yīng)，得到3-氯-N-(3-氯-1-(吡啶-3-基)-1Η-吡唑-4-基)-N-乙基丙酰胺 (5e)〇
[0036] 在方案3的步驟e2中，將化合物（5e)在無機(jī)堿(優(yōu)選地，金屬碳酸鹽，金屬氫氧化 物，金屬磷酸鹽，金屬氫化物，更優(yōu)選地，氫氧化鉀(Κ0Η))存在下與HSR 1(其中R1如上定義)反 應(yīng)。該反應(yīng)可以在極性溶劑優(yōu)選甲醇存在下進(jìn)行，得到殺蟲硫醚(5f)。
[0037] 方案 4
[0039] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶（5b)可以通過方案4中披露的反應(yīng)途徑制備。在步驟 bl中，將3-(3-氯-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)吡啶（5a)用氧化劑反應(yīng)，得到3-(3-氯-1H-吡 唑-1-基）吡啶（5b)?？梢栽跍囟葹榧s50°C至約100 °C于約2當(dāng)量至約20當(dāng)量的堿金屬堿(例 如氫氧化鉀，氫氧化鈉，或碳酸鉀)存在下在水中用約2當(dāng)量至約4當(dāng)量的鐵氰化鉀(K 2FeCN6) 進(jìn)行氧化，得到產(chǎn)品（5b)?？蓪⒓s1.5當(dāng)量至3.0當(dāng)量的過硫酸鉀在該氧化中作為末端氧化 劑加入。然后可將鐵氰化鉀的量降低至1當(dāng)量，提高收率。
[0040] 方案 5
[0042] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶（5b)可以通過方案5中披露的反應(yīng)途徑制備。在步驟 b2中，將3-(3-氯-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)吡啶（5a)用氧化劑反應(yīng)，得到3-(3-氯-1H-吡 唑-1-基）吡啶（5b)。可以在溫度為約60°C至約90°C于溶劑例如乙腈、叔戊醇或氯苯中用約 1.5當(dāng)量至約10當(dāng)量的氧化錳（IV)(Mn0 2)進(jìn)行氧化，得到產(chǎn)品（5b)。隨后（5b)用強(qiáng)酸例如鹽 酸(HC1)處理可以提供產(chǎn)品（5b)的鹽。
[0043] 方案 6
[0045] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基）吡啶（5b)也可以通過披露方案6中的三個步驟無分離反 應(yīng)順序制備。在步驟a2中，將3-肼基吡啶二鹽酸鹽在堿例如甲醇鈉或乙醇鈉存在下與丙烯 酸甲酯反應(yīng)，得到1-(吡啶-3-基）吡唑烷-3-酮，隨后將1-(吡啶-3-基）吡唑烷-3-酮在兩步 過程中用磷酰氯氯化，得到3-氯-二氫P比唑(5a)。在步驟b2中，將3_( 3-氯-4，5-二氫-1H-P比 唑-1-基)吡啶(5a)與氧化錳（IV)反應(yīng)，得到產(chǎn)品（5b)。隨后將(5b)用酸例如鹽酸處理，可以 提供產(chǎn)品（5b)的鹽。第一步可以在溫度為約40°C至約80°C于極性質(zhì)子溶劑例如甲醇或乙醇 中進(jìn)行。第二步可以在溫度為約70°C至約90°C于溶劑例如氯苯中進(jìn)行。第三步可以在溫度 為約70 °C至約110 °C于溶劑例如氯苯中進(jìn)行。
[0046] 方案 7
[0048] 3-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶（5b)也可以通過方案7中披露的兩步反應(yīng)順序制備。 在步驟a3中，將3-肼基吡啶?二鹽酸鹽在堿金屬&-C4醇鹽堿例如甲醇鈉(NaOMe)或乙醇鈉 (NaOEt)存在下與3-乙氧基丙稀腈或3-甲氧基丙稀腈(3-methoxyacylonitrile)反應(yīng)，得到 3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶(8a)。在步驟b3中，將3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶(8a) 在鹽酸水溶液中與亞硝酸鈉(NaN0 2)反應(yīng)，提供相應(yīng)重氮鹽，隨后將重氮鹽用氯化銅處理， 得到產(chǎn)品（5b)。第一步可以在溫度為約25°C至約100°(：于(： 1-(：4脂肪醇溶劑例如甲醇或乙醇 中進(jìn)行。最方便的是醇鹽堿和醇溶劑相同，例如，乙醇中的乙醇鈉。第二步可以在溫度為約〇 。(:至約25 °C進(jìn)行。
[0049] 可選擇地，3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)可以通過如下制備:將3-溴吡啶在 溫度為約75°C至約155°C于催化量的氯化銅和堿存在下在水混溶性極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中 與3-氨基吡唑偶聯(lián)。雖然需要化學(xué)計量量的3-溴吡啶和3-氨基-吡唑，但經(jīng)常方便的是使用 過量的3-氨基吡唑。優(yōu)選過量約1 Omo 1 %至約50mo 1 %的3-氨基吡唑。在約5mo 1 %至約 50mol%氯化銅，優(yōu)選約15mol%至約30mol%氯化銅存在下進(jìn)行偶聯(lián)。氯化銅可以為氯化銅 (I)或氯化銅（II)。也在堿存在下進(jìn)行偶聯(lián)。雖然需要化學(xué)計量量的3-溴吡啶和堿，但經(jīng)常 方便的是使用約1.5倍至約2倍過量的堿。堿金屬碳酸鹽為優(yōu)選的堿。在水混溶性極性非質(zhì) 子有機(jī)溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)。在水中可溶的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑包括腈例如乙腈，亞砜例如二 甲亞砜，和酰胺例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。特別優(yōu)選N， N-二甲基甲酰胺。
[0050]方案 8
[0052] 3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基）吡啶（8a)也可以通過方案8中披露的兩步反應(yīng)順序制 備。在步驟a4中，將3-肼基吡啶二鹽酸鹽在溫度為約25°C至約100°C于堿金屬&七醇鹽存在 下在&-C4脂肪醇中用丙烯腈處理，提供1-(啦啶-3-基)-4,5_二氫-1H-吡唑-3-胺(9a)。雖然 需要化學(xué)計量量的3-肼基吡啶二鹽酸鹽和丙烯腈，但經(jīng)常方便的是使用約1.5倍至約2倍過 量的丙烯腈。在堿金屬Ci-C 4醇鹽堿存在下進(jìn)行環(huán)化。但經(jīng)常方便的是使用約2倍至約5倍過 量的堿。在Q-C4脂肪醇中進(jìn)行環(huán)化。最方便的是醇鹽堿和醇溶劑相同，例如，乙醇中的乙醇 鈉。在步驟b4中，將1-(吡啶-3-基)-4,5-二氫-1H-吡唑-3-胺(9a)在溫度為約25°C至約100 °C于有機(jī)溶劑中用氧化劑處理，提供3-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)吡啶(8a)。適宜的氧化劑包 括氧化錳(IV)、鐵氰化鉀(III)、在氧存在下的氯化銅（I)，和在氧存在下的氯化鐵(III)。優(yōu) 選氧化錳(IV)。但經(jīng)常方便的是使用約1.5倍至約10倍過量的氧化劑。在對氧化劑惰性的溶 劑中進(jìn)行氧化。適宜的溶劑包括腈例如乙腈、或鹵代烴例如二氯甲烷或氯苯。氧化錳(IV)作 為氧化劑時，乙腈是優(yōu)選溶劑。
[0053] 方案 9
[0054]
[0055] 在方案9的步驟a中，將3-肼基吡啶·二鹽酸鹽在溫度為約25°C至約100°C于堿金 屬&<4醇鹽存在下在&-C4脂肪醇中用馬來酸二-&-C4烷基酯例如馬來酸二乙酯處理，提供 吡唑烷羧酸酯（l〇a)。雖然需要化學(xué)計量量的3-肼基吡啶·二鹽酸鹽和馬來酸二-&-C4烷基 酯，但經(jīng)常方便的是使用約1.5倍至約2倍過量的馬來酸二-Q-C4烷基酯。在堿金屬&-C4醇 鹽堿例如乙醇鈉存在下進(jìn)行環(huán)化。但經(jīng)常方便的是使用約2倍至約5倍