用于控制和驅(qū)避叮咬性節(jié)肢動(dòng)物的協(xié)同制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開(kāi)內(nèi)容涉及協(xié)同用作控制和驅(qū)避叮咬性節(jié)肢動(dòng)物(尤其是叮咬性昆蟲(chóng)）的試 劑的驅(qū)避性化合物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 包括人在內(nèi)的許多哺乳動(dòng)物都受到蚊子和其他叮咬性昆蟲(chóng)的侵?jǐn)_。蚊子吸取血液 導(dǎo)致癢的感覺(jué)并經(jīng)常導(dǎo)致皮疹。另外，許多蚊子潛在地引起威脅生命的疾病。埃及伊蚊 (Aedes aegypti)可引起登革熱和黃熱，四斑按蚊(Anopheles quadrimaculatus)可引起癥 疾，而致倦庫(kù)蚊(Culex quinquefasciatus)可引起西尼羅河病(West Nile disease)。針對(duì) 這些問(wèn)題的一種可能的解決方案是向皮膚施加驅(qū)昆蟲(chóng)趨避劑作為外用驅(qū)避劑。向織物(如 蚊帳)上施加節(jié)肢動(dòng)物或昆蟲(chóng)驅(qū)避劑是減少節(jié)肢動(dòng)物、昆蟲(chóng)或蚊子叮咬的另一種方式。
[0003] Ι)?:?:?Τ (即，N，N_二乙基-間甲苯酰胺)被廣泛用于對(duì)抗叮咬性節(jié)肢動(dòng)物和昆蟲(chóng)， 但是其特有難聞的壞氣味，作用的持續(xù)時(shí)間不是特別長(zhǎng)，并且溶解塑料。另外，關(guān)于使用 DEET#方面已經(jīng)產(chǎn)生了多個(gè)安全問(wèn)題并且一些政府已經(jīng)限制制劑中可使用的活性組分 的量。這本身產(chǎn)生了另外的問(wèn)題，原因是的效力隨著時(shí)間會(huì)下降并因此需要配制 得比有效劑量更高以保持其有效性。此外，由于其廣泛使用，一些昆蟲(chóng)和害蟲(chóng)已出現(xiàn)對(duì) DEET1<3的抗性。其他驅(qū)避劑(如對(duì)-薄荷烷-3，8-二醇(PMD))相對(duì)昂貴。
[0004] 因此，需要提供這樣的叮咬性昆蟲(chóng)驅(qū)避劑制劑:其可以減少或消除使用標(biāo)準(zhǔn)驅(qū)避 劑如?)ΕΕΤ?、PMD或仲丁基-2-(2-羥基乙基)哌啶羧酸酯（"派卡瑞丁(Picaridin)"）。
[0005] 測(cè)試顯示，當(dāng)在體外使用溫血作為埃及伊蚊的引誘劑進(jìn)行測(cè)試時(shí)，Bedoukian Research，Inc .( "BRI"）開(kāi)發(fā)的許多新叮咬性節(jié)肢動(dòng)物或昆蟲(chóng)驅(qū)避劑比常規(guī)驅(qū)避劑如 DEET?、PMD和派卡瑞丁表現(xiàn)好得多。然而，當(dāng)對(duì)人進(jìn)行測(cè)試時(shí)，常規(guī)驅(qū)避劑始終優(yōu)于BRI 物質(zhì)。最令人感興趣的是，雖然與BRI驅(qū)避劑的實(shí)驗(yàn)室性能相比，BRI驅(qū)避劑對(duì)人表現(xiàn)出相似 或具有較小的驅(qū)避性，但是大多數(shù)常規(guī)驅(qū)避劑(例如，DEET和PMD)對(duì)人皮膚比在實(shí)驗(yàn)室中表 現(xiàn)好得多。
[0006] 在研究這些現(xiàn)象的機(jī)理時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)人/動(dòng)物皮膚上發(fā)現(xiàn)的化合物和與那些化合 物結(jié)構(gòu)上相似的化合物或者植物中發(fā)現(xiàn)的那些化合物和相關(guān)物質(zhì)與這些常規(guī)驅(qū)避劑 DEET⑧、PMD、派卡瑞丁或其他含氮驅(qū)避性化合物存在協(xié)同作用。此外，我們將示出常規(guī) 驅(qū)避劑相互之間的協(xié)同作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容，通過(guò)使叮咬性節(jié)肢動(dòng)物與新叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑制劑相接觸 來(lái)實(shí)現(xiàn)叮咬性節(jié)肢動(dòng)物(特別是叮咬性昆蟲(chóng)）的控制和驅(qū)避，所述新叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑 制劑基于皮膚或植物來(lái)源的化合物和結(jié)構(gòu)上與其相似的化合物，所述化合物相互之間協(xié)同 作用或者與常規(guī)驅(qū)避劑例如:DEET?、pmd、派卡瑞丁或其他含氮驅(qū)避性化合物如酰胺、胺 和含氮雜環(huán)化合物協(xié)同作用，或者這些常規(guī)驅(qū)避劑相互協(xié)同組合。
【附圖說(shuō)明】
[0008] 圖1示出了用于根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的化合物的某些組合的累加驅(qū)避性的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試 結(jié)果。
[0009] 圖2示出了用于根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的某些單個(gè)化合物的劑量反應(yīng)曲線的人測(cè)試結(jié) 果。
[0010] 圖3示出了用于根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容的化合物的某些組合的劑量反應(yīng)曲線的人測(cè)試結(jié) 果。
[0011 ]圖4示出了根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容基于DEET或PMD劑量的某些化合物組合的ED50比較結(jié) 果。
[0012]圖5示出了根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容基于DEET或PMD劑量的某些化合物組合的累加比較結(jié) 果。
[0013]發(fā)明詳述
[0014] 通過(guò)使叮咬性節(jié)肢動(dòng)物與新叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑制劑相接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)叮咬性 節(jié)肢動(dòng)物(尤其是叮咬性昆蟲(chóng)）的控制和驅(qū)避，所述新叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑制劑基于在 人/動(dòng)物皮膚上或在植物中發(fā)現(xiàn)的叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑，所述叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑取 自某些化學(xué)家族(例如，與在人/動(dòng)物皮膚上或在植物中發(fā)現(xiàn)的那些化合物相似的酮、環(huán)狀 酮、酯、γ或s內(nèi)酯以及支鏈羧酸和/或不飽和羧酸），其彼此表現(xiàn)出協(xié)同作用或者與常規(guī)驅(qū) 避劑如1>EET?、pmd、派卡瑞丁或含氮驅(qū)避性化合物例如酰胺、胺和含氮雜環(huán)化合物(如 哌嗪)協(xié)同作用。本公開(kāi)內(nèi)容也由這些相互之間協(xié)同的常規(guī)驅(qū)避劑的組合組成。
[0015] 本公開(kāi)內(nèi)容的協(xié)同叮咬性節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑制劑，尤其是叮咬性昆蟲(chóng)驅(qū)避劑制劑， 可包括以下的協(xié)同制劑：
[0016] (I)化合物(a)的任意協(xié)同組合，其中化合物(a)選自包括以下的組或由以下組成 的組：
[0017] (1)含有約6至約18個(gè)，優(yōu)選約10至約18個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍之碳 原子的飽和或不飽和的、支鏈或無(wú)支鏈的(unbranched)烷基酮，包括香葉基丙酮、法呢基丙 酮、6-甲基-5-庚烯-2-酮、2-^烷酮和2-十三烷酮；
[0018] (2)結(jié)構(gòu)(A)的化合物
[0019]
[0020] 其中
[0021] R選自-0!1、=0、-0(：(0)1?4、-(?6和-(01?6)2，其中每個(gè)1?6獨(dú)立地選自包含約1至約4個(gè) 碳原子的烷基，并且R4是具有0至2個(gè)雙鍵和約1至約15個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的、飽和或不 飽和的烴基；
[0022] X是0或CH2，前提條件是，當(dāng)X是0時(shí)，R只能是=0;
[0023] 每個(gè)Z獨(dú)立地選自（CH)和(CH2);
[0024] y是選自1和2的數(shù)字；
[0025] 心選自Η或者具有0至2個(gè)雙鍵和約1至約15個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍 之碳原子的支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的烴基；
[0026] R2選自Η和具有0至3個(gè)雙鍵和約1至約15個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍之 碳原子的支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的烴基；
[0027] R3選自Η、具有0至3個(gè)雙鍵和約1至約15個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍之碳 原子的支鏈或直鏈的、飽和或不飽和的烴基，-(CH2)n0H，-C(0)0R5，-CH 2C(0)0R7，-CH2C(0) R8，-C(0)NR9R1Q 和-CH2C(0)NRnR12，其中抱、1?7、1?8、1?9、1?1()、1?11和1?12各自獨(dú)立地選自11以及具有 0至3個(gè)雙鍵和約1至約15個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍之碳原子的支鏈或直鏈的、 飽和或不飽和的烴基，并且η是1至12或在所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)范圍的整數(shù)；
[0028] 環(huán)結(jié)構(gòu)中2位與3位之間的鍵可為單鍵或雙鍵;并且
[0029] 其中，結(jié)構(gòu)(Α)的化合物含有約11至約20個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍之 碳原子，只有當(dāng)R是= 〇、X = CH2并且y是1時(shí)，結(jié)構(gòu)(Α)的化合物包含約13至約20個(gè)碳原子或 在所述范圍內(nèi)的任何范圍之碳原子，并且包括結(jié)構(gòu)(A)的化合物的光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體和 對(duì)映體；以及
[0030] (3)含有約3至約18個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍碳原子的支鏈或無(wú)支鏈 的、直鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的羧酸，特別地包括乳酸、水楊酸和香葉酸、3-甲基-2-癸 烯酸，并且包括其任何和所有的異構(gòu)體;以及
[0031] (4)含有總共約3至約18個(gè)碳原子或在所述范圍內(nèi)的任何范圍之碳原子的支鏈或 無(wú)支鏈的、直鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的羧酸的酯，包括水楊酸的酯，特別地包括水楊酸 甲酯、水楊酸戊酯和水楊酸異戊酯、水楊酸己酯和水楊酸順-3-己烯酯；
[0032] (π)與驅(qū)避劑:DEET?,pmd，派卡瑞丁或選自胺、酰胺和含氮雜環(huán)化合物的其他 含氮驅(qū)避劑中的一種或更多種組合的一種或更多種化合物(a);和/或
[0033] (III)驅(qū)避劑D:EET#，pmd，派卡瑞丁或選自胺、酰胺和含氮雜環(huán)化合物的其他 含氮驅(qū)避劑的任意協(xié)同組合。
[0034] 本公開(kāi)內(nèi)容還包括通過(guò)使叮咬性節(jié)肢動(dòng)物與所述協(xié)同節(jié)肢動(dòng)物驅(qū)避劑制劑之一 相接觸來(lái)控制這種叮咬性節(jié)肢動(dòng)物，尤其是叮咬性昆蟲(chóng)。
[0035] 作為化合物(a)的烷基酮的實(shí)例，可以提及香葉基丙酮(6,10-二甲基_5,9_十一碳 二烯-2-酮）、法呢基丙酮(5，9，13-十五碳三烯-2-酮）、6，10，14-三甲基-)甲基十一烷基酮 (2-十三烷酮）、甲基癸基酮(2-十二烷酮）、α-紫羅酮(4-(2,6,6_三甲基-2-環(huán)己烯基)-3-丁 烯-2-酮）、β紫羅酮(4-(2,6,6_三甲基-1-環(huán)己烯基)-3-丁烯-2-酮）、α-異甲基紫羅酮(3-甲 基-4-(2,6,6-三甲基-2-環(huán)己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮）、異丁基紫羅酮（（Ε)-5-甲基-1-(2， 6,6_三甲基-1-環(huán)己-2-烯基）己-1-烯-3-酮）、異長(zhǎng)葉烯-9-酮（（11〇-2,2,7,7-四甲基三環(huán) [6.2.1.01,6H^一碳-5-烯-4-酮）、二甲基紫羅酮（（Ε)-2-甲基-1-(2,2,6-三甲基-1-環(huán)己-3_烯基)戊-1-烯-3-酮）、異長(zhǎng)葉烷酮(2,2,7,7_四甲基三環(huán)[6.2.1.01，6]十一烷-5-酮）、假 紫羅酮(6,10-二甲基_3,5,9_十一碳三烯-2-酮）、2_環(huán)戊基環(huán)戊酮、甲基壬基酮(2-十一烷 酮)和3-癸烯-2-酮。尤其優(yōu)選的是甲基癸基酮、甲基十一烷基酮、甲基壬基酮、香葉基丙酮、 法呢基丙酮、紫羅酮和異長(zhǎng)葉烯酮。
[0036] 化合物(a)的烷基酮的代表性實(shí)例包括但不限于具有式
[0037]
勺香葉基丙酮
[0038] 和具有可變鏈長(zhǎng)的甲基酮(例如，R是具有約1至約18個(gè)碳原子的烴基）
[0039]
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