專利名稱：：在適用作牙齒再礦化劑的口腔用組合物中的鈣的磷酸鹽的制作方法在適用作牙齒再礦化劑的口腔用組合物中的鈣的磷酸鹽發(fā)明領(lǐng)域總的來說，本發(fā)明涉及使用鈣的磷酸鹽作為用于牙齒礦化或再礦化的酸性口腔用組合物的添加劑。具體來說，本發(fā)明涉及使用酸的組合在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)使鈣和磷酸根離子從口腔用組合物中的釋放最大化，以促進(jìn)類似牙釉質(zhì)的晶體在牙齒表面上的沉淀。發(fā)明概述因此，簡(jiǎn)單來說，本發(fā)明涉及含有鈣的磷酸鹽、第一酸和第二酸的口腔用組合物，其中當(dāng)將組合物放置到口腔中時(shí)，第一酸的溶出先于第二酸的溶出而開始。本發(fā)明還涉及含有磷酸四鈣鹽、無水磷酸二鈣鹽、第一酸和第二酸的口腔用組合物，其中第一酸在口腔中的溶解度大于第二酸的溶解度。本發(fā)明還涉及了含有磷酸四鈣鹽、無水磷酸二鈣鹽、第一酸和第二酸的口腔用組合物，其中當(dāng)組合物在口腔中被消耗或咀嚼時(shí)，第一酸的溶出先于第二酸的溶出而開始，使得口腔(i)在消耗或咀嚼的約最初60秒中具有大于約3而小于約6的唾液pH值，而在隨后(ii)具有大于約6而小于約8的唾液pH值。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物本身在消化或咀嚼的幾乎全部過程中具有酸性的pH(例如pH值小于約6)。本發(fā)明還涉及了一種或多種上述的口腔用組合物的各種不同的實(shí)施方案，其中的口腔用組合物是口香糖。本發(fā)明還涉及了在人類消費(fèi)者的口腔中再礦化牙齒損傷的方法，該方法包括將一種或多種上述的口腔用組合物放置在口腔中，以及任選地咀嚼口腔用組合物。本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將在本文其它地方詳細(xì)描述，或者可以從這些地方顯然發(fā)現(xiàn)。實(shí)施方案的詳細(xì)描述根據(jù)本發(fā)明以及正如在本文的下面將要詳細(xì)描述的那樣，發(fā)現(xiàn)了在含有鈣的磷酸鹽的口腔用組合物中使用具有不同溶解度的酸的組合或混合物，蒂娜個(gè)將該組合物放置到口腔中之后(例如咀嚼或消耗組合物)，可用于促進(jìn)其中存在的鈣和磷酸根離子在口腔中的釋放和沉淀，從而可用于促進(jìn)暴露于它的牙齒的隨后的再礦化。不受任何具體理論的束縛，一般來說，據(jù)信當(dāng)開始將本發(fā)明的組合物放置(例如咀嚼或消耗)在口腔中時(shí)，同第二酸相比，在口腔的唾液中溶解性更高的第一酸將開始溶出。該第一酸的溶出可用于(i)降低口腔中唾液的pH到例如大于約3和小于約6、或大于約4和小于約5的pH值，以及(ii)改變口腔中的環(huán)境，以促進(jìn)或刺激唾液的流出。較低的唾液pH值、增加的唾液流出以及組合物自身的酸性本質(zhì)(組合物一般具有小于約6、小于約5或甚至小于約4的pH值)，反過來又可用于促進(jìn)組合物中存在的原本溶解性不足的鈣的磷酸鹽的溶出，將鈣和磷酸根離子釋放到唾液中。由于唾液的流出繼續(xù)增加或至少維持在升高的水平上，其中存在的唾液電解質(zhì)、堿性蛋白和唾液碳酸氫鹽的濃度也增加或維持在升高的水平上。這些因素，以及從組合物本身釋放出的鈣鹽的存在，可用于將唾液的pH緩沖到更加中性或可能略微堿性的pH(例如大于約6到小于約8、或大于約6.5到小于約7.5的pH值)。升高的pH(即中性或略堿性的pH)使得溶液中存在的(即溶解在唾液中的)鈣的磷酸鹽沉淀在牙齒的表面上或在其亞表面區(qū)域中，使其礦化或再礦化。典型情況下，升高的pH可用于減慢并可能終止鈣的磷酸鹽從口腔用組合物中的釋放，這是由于它們?cè)谕僖褐械慕档偷娜芙舛人隆５?，在本發(fā)明中，口腔用組合物的pH保持酸性(例如小于約6、小于約5或甚至小于約4)，從而使溶解性較低的第二酸(與第一酸的溶解性相比)能夠繼續(xù)或隨后溶出或釋放。第二酸的溶出可用于在一段較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)(例如至少約5分鐘、約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘或以上)確保組合物本身的pH保持酸性，即使唾液的pH為約中性，如果不是略微堿性的話。結(jié)果，組合物中鈣的磷酸鹽的溶出以及因此而導(dǎo)致的這些鹽從其中的釋放，在一段較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)持續(xù)發(fā)生，從而延長(zhǎng)了可以發(fā)生礦化或再礦化的時(shí)間間期。就此而言，應(yīng)該注意到，當(dāng)在本文中使用時(shí)，口腔用組合物包括但不限于口香糖、糖果(candy)/糖果制品(confection)、片劑、凝膠、牙膏或牙粉。但是，在另一個(gè)實(shí)施方案中，口腔用組合物是口香糖或糖果/糖果制品。1、鈣的磷酸鹽A、成分釋放鈣和磷酸根離子的化合物可以從許多可商購(gòu)的化合物以及被認(rèn)識(shí)到在其它情況下可以用作食品添加劑的其它化合物中選擇。本發(fā)明所涵蓋的所有這些添加劑都是指沒有毒性的。對(duì)于本發(fā)明來說，術(shù)語(yǔ)"無毒性的"是指與被接受的和已建立的安全性的定義相一致，例如食品和藥品管理局關(guān)于"廣泛接受為安全"的定義所描述的那樣。在該定義中也包含了那些在某些情況下被添加到食品中、并且在它們的預(yù)定應(yīng)用條件下被認(rèn)為是安全的化合物。本發(fā)明中的添加劑、包括鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽，在常規(guī)情況下，在預(yù)定的水平上用于口服使用是足夠無毒性的，在優(yōu)選情況下在所需的儲(chǔ)存期中是穩(wěn)定的。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔用組合物含有鈣的磷酸鹽。盡管幾乎任何已知可用于牙齒的礦化或再礦化的鈣的磷酸鹽都可以使用，但典型情況下，鈣的磷酸鹽可以是磷酸一l丐、無水磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、磷酸三鈣(例如a-磷酸三鈣)、磷酸八鈣、磷酸四鈣或其組合或混合物。但是，在優(yōu)選情況下，鈣鹽是無水磷酸二鈣或磷酸四鈣。更優(yōu)選情況下，鈣鹽是無水磷酸二鈣和磷酸四鈣鹽的組合或混合物。但是，應(yīng)該注意到，在可供選擇的實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔用組合物可以使用單獨(dú)的鈣鹽和磷酸鹽的組合或混合物來制備，鈣鹽和磷酸鹽當(dāng)從口腔用組合物中釋放出來時(shí)，就馬上在唾液中和/或牙齒表面和/或其中的亞表面區(qū)域中在體內(nèi)形成了鈣的磷酸鹽。在這樣的實(shí)施方案中，典型情況下，鈣鹽從生物可相容的酸的含鈣鹽和其它具有足夠溶解性的堿性鈣化合物從選擇，以便確?？谇恢锈}離子的釋放量足夠高，從而使礦化和/或再礦化被最佳化。因此，鈣鹽一般從在約中性pH(即在約6到8的范圍內(nèi)的pH)條件下、基于水性溶液的總重量具有大于約0.1重量百分比、大于約1重量百分比、大于約5重量百分比、大于約IO重量百分比或以上的溶解度的鈣化合物中選擇。此外或可供選擇的，鈣鹽可以具有在約中性pH(即在約6到8的范圍內(nèi)的pH)條件下、基于水性溶液的總重量在大于約0.1重量百分比和小于約10重量百分比、或大于約1重量百分比和小于約5重量百分比范圍內(nèi)的溶解度。適合的鈣化合物包括但不限于鈣的硫酸鹽(例如硫酸鈣、無水硫酸鈣、半水硫酸鈣、二水硫酸鈣)、鈣的葡萄糖酸鹽(例如硼葡萄糖酸鈣)、f5的甘油磷酸鹽、鈣的乳酸鹽(例如乳酸鈣-葡萄糖酸鈣、雙乳酸鈣)、鈣的蘋果酸鹽、鈣的富馬酸鹽、鈣的酒石酸鹽、鈣的檸檬酸鹽、鈣的丙二酸鹽、鈣的硝酸鹽、鈣的乙酸鹽和琥珀酸鹽，以及氫氧化鈣(即Ca(OH)2)、氯化鈣(即CaCl2)和氧化鈣(CaO)。在這些可供選擇的實(shí)施方案中，單獨(dú)的釋放鈣離子的化合物的防齲效果，通過添加作為第二種添加劑的無毒性的磷酸鹽而被增強(qiáng)，這包括例如磷酸的堿金屬鹽和銨鹽(例如磷酸鉀、鈉或銨，包括磷酸一鉀、磷酸二鉀、磷酸三鉀、磷酸一鈉、磷酸二鈉和磷酸三鈉)。優(yōu)選的磷酸鹽可以包括鈉的磷酸鹽化合物(例如焦磷酸四鈉(TSPP)、三聚磷酸鈉(STPP)、六偏磷酸鈉(SHMP)、酸式焦磷酸鈉(SAPP))，更優(yōu)選情況下鈉化合物包含Na2HP04和NaH2P04的混合物(例如約等摩爾比的混合物，以便獲得約6到約8范圍內(nèi)的pH)和/或鈉化合物和鉀化合物的混合物(例如摩爾混合物分別含有約0.03043M和約0.008695M的Na2HPOjaKH2P04，使得pH被緩沖到約7.4)。在釋放鈣離子的鹽中加入磷酸鹽，產(chǎn)生了所需的鈣和磷酸根離子的釋放，其量能夠在體內(nèi)在牙齒表面上沉積鈣的磷酸鹽礦物質(zhì)、包括羥基磷灰石。在另一個(gè)實(shí)施方案中，鈣源可以與同時(shí)用作鈣離子和磷酸根離子的來源的鈣的磷酸鹽例如一水磷酸一鈣混合。應(yīng)該注意的是，這里使用的鹽的顆粒大小通常被最佳化，以用于包含它的口腔用組合物。但是，在典型情況下，對(duì)于不希望具有粗砂質(zhì)或顆粒質(zhì)地的口腔用組合物來說，鹽的顆粒大小可以小于約750微米，可以小于約500微米或甚至小于約250微米，顆粒大小在例如大于約5微米到小于約100微米、或大于約10微米和小于約50微米的范圍內(nèi)。相比之下，對(duì)于需要具有粗砂質(zhì)、顆粒質(zhì)地或咬嚼感的口腔用組合物來說，顆粒的大小一般可以大于約750微米，可以大于約1000微米甚至約1500微米，顆粒的大小在例如大于約1000微米和小于約2000微米、或大于約1250微米和小于約1500微米的范圍內(nèi)。一般來說，口腔用組合物中存在的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽的濃度足以實(shí)施牙齒的礦化和/或再礦化；也就是說，口腔用組合物一般具有"礦化-再礦化量"的鈣的磷酸鹽，這是足以對(duì)牙齒中的表面或亞表面損傷實(shí)施礦化或再礦化的量，和/或?qū)Ρ┞兜难辣举|(zhì)小管實(shí)施礦化的量。但是，典型情況下，在本發(fā)明的口腔用組合物中存在的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽的濃度，基于口腔用組合物的總重量是至少約0.5重量百分比。但是，口腔用組合物也可以選擇性地含有至少約1重量百分比、至少約2重量百分比、至少約4重量百分比、至少約6重量百分比、至少約8重量百分比、至少約10重量百分比、至少約15重量百分比或以上。例如，口腔用組合物可以具有基于組合物的總重量、在大于約0.5重量百分比和小于約10重量百分比、或大于約1重量百分比和小于約8重量百分比、或大于約2重量百分比和小于約6重量百分比范圍內(nèi)的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽的濃度。就此而言，應(yīng)該注意到，上面提到的在本發(fā)明的口腔用組合物中的一種或多種鹽的濃度還可以另外地或選擇性地用水性溶液或口腔本身中鈣離子和/或磷酸根離子的濃度來表示(例如其中存在于口腔中的唾液中的濃度)。因此，在口腔用組合物中存在的上述的一種或多種鹽的濃度足以使該組合物的使用者或消費(fèi)者的口腔中存在的水性溶液或唾液中存在的鈣離子和/或磷酸根離子的濃度達(dá)到至少約100ppm、至少約500ppm、至少約1000ppm、至少約5000ppm、至少約10000ppm、或甚至至少約15000ppm，濃度在例如大于約100ppm和小于約15000ppm、或大于約500ppm和小于約10000ppm、或大于約1000ppm和小于約5000ppm的范圍內(nèi)。正如上面注意到的那樣，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔用組合物含有(i)磷酸四鈣(即"TTCP"或[Ca40(P04)2])，它是微溶的鈣的磷酸鹽，與其它的鈣的磷酸鹽相比在生理?xiàng)l件下具有相對(duì)較高的溶解度，(ii)無水磷酸二鈣(即"DCPA"或[CaHP04])，它是酸性的、微溶的鈣的磷酸鹽，用于食品和牙粉的生產(chǎn)，或(iii)其組合或混合物。TTCP可以從例如Himed，Inc商購(gòu)。DCPA可以從例如Rhodia商購(gòu)。當(dāng)口腔用組合物中存在鈣的磷酸鹽的組合或混合物時(shí)，它們的重量比可以在從約l:l到約5:1、或從約2:1到約4:l的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在口腔用組合物中存在兩種鈣的磷酸鹽，一種是酸性的(例如DCPA)，另一種不是酸性的(例如TTCP)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口腔用組合物含有DCPA和TTCP，其中的TTCP相對(duì)于DCPA過量(在重量百分比的基礎(chǔ)上)；例如，TTCP與DCPA的重量比可以大于約l:1，優(yōu)選大于約2:1，更優(yōu)選大于約3:1。應(yīng)該注意到，當(dāng)使用鈣鹽和磷酸鹽的組合時(shí)，為了在體內(nèi)形成鈣的磷酸鹽，優(yōu)選情況下兩種鹽的重量比是約相等的(即約1:1)。但是，還應(yīng)該注意到該比率可以根據(jù)例如所使用的鹽的溶解度而改變，以便使得含有它們的口腔用組合物的礦化或再礦化效果最佳化。因此，該比率可以不是約1:1，這并不背離本發(fā)明的范圍，因此也不應(yīng)該用限制性的意義來看待它。還應(yīng)該注意到的是，除了鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽之外，本發(fā)明的口腔用組合物還可以含有至少一種水溶性的氟化物鹽。用于本發(fā)明的適合的水溶性氟化物鹽包括例如氟化物的堿金屬或銨鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰或氟化銨；氟化錫；氟化銦；氟化鋯；氟化銅-,氟化鎳；氟化鈀；氟鋯酸鹽例如氟鋯酸鈉、氟鋯酸鉀或氟鋯酸銨或氟鋯酸錫；氟硅酸鹽；氟硼酸鹽；氟錫酸鹽;以及氟磷酸鹽，例如氟磷酸鈉、氟磷酸鉀和氟磷酸銨。此外，有機(jī)氟化物，例如已知的胺氟化物，也可以用在本發(fā)明的口腔用組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，氟化鈉被用在口腔用組合物中。還應(yīng)該注意到，為了避免氟中毒和其它毒性效果，一般來說希望將氟化物的攝取量限制到在給定的一天中從所有來源攝取的氟化物平均不超過約0.2mg的量。從這一點(diǎn)來說，在本發(fā)明的口腔用組合物中提供的氟化物的濃度優(yōu)選被適當(dāng)?shù)叵拗?。例如，在口腔用組合物例如口香糖或糖果/糖果制品中氟離子的濃度優(yōu)選不超過約100ppm、更優(yōu)選不超過約50ppm，濃度在例如約1到約25ppm、或約5到約20ppm的范圍內(nèi)。B.包衣可選情況下，本發(fā)明中使用的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽可以用屏障層、例如水分屏障層進(jìn)行包封或包衣，以便例如限制或基本上防止鹽與組合物中存在的一種或多種酸的組合發(fā)生相互作用。通過用另一種物質(zhì)包封鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽進(jìn)行物理修飾，可以通過修飾鹽的溶解度或溶出速率來增加或延遲它們的釋放。例如，在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽可以用硬脂酸鎂包封或包衣。在這樣的實(shí)施方案中，包封或包衣可以通過例如將硬脂酸鎂與鹽或鹽的混合物以基本上任何足以達(dá)到所需結(jié)果的量進(jìn)行混合來完成。但是，典型情況下，在得到的硬脂酸鎂混合物中存在的硬脂酸鎂的量為混合物總重量的至少約0.5重量百分比、至少約1重量百分比、至少約2重量百分比、至少約4重量百分比或以上，濃度在例如約0.5重量百分比和約3重量百分比、或約1和約2重量百分比之間的范圍內(nèi)。任何能夠?qū)}進(jìn)行部分或完全包封的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)都可以使用。這些技術(shù)包括但不限于例如噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床包衣、擠出、共擠出、包合、制粒、碾壓和凝聚。這些能夠?qū)}進(jìn)行部分包封或完全包封的包封技術(shù)可以在單步驟工藝或多步驟工藝中分開使用或以任何組合使用。一般來說，使用多步驟工藝可以獲得鹽的延遲釋放，例如將鹽噴霧干燥，然后將獲得的粉末進(jìn)行流化床包衣。這里描述的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的包封技術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的包衣技術(shù)，一般來說根據(jù)在工藝中使用的包衣成分，可以給出不同程度的包衣，從部分到完全包衣。此外，包衣成分可以對(duì)水的滲透有不同程度的敏感性?？偟膩碚f，具有高的有機(jī)溶解性、良好的成膜性質(zhì)和低的水溶解性的成分可以使鹽獲得較好的延遲釋放。這樣的成分包括丙烯酸聚合物和共聚物、羧乙烯聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮和蠟。盡管所有這些物質(zhì)都可以用于礦化鹽的包封，但典型情況下只考慮食品級(jí)的物質(zhì)。兩種作為好的成膜劑但是不溶于水的標(biāo)準(zhǔn)的食品級(jí)包衣物質(zhì)是蟲膠和玉米蛋白。其它水溶性較高但是是良好的成膜劑的物質(zhì)是例如瓊脂、藻酸鹽、廣范圍的纖維素衍生物例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素、糊精、明膠和改性淀粉。這些成分被廣泛批準(zhǔn)用于食品應(yīng)用，當(dāng)用作鹽的包封劑時(shí)給出快速的釋放。其它的包封劑例如阿拉伯膠或麥芽糖糊精也可以用來包封鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽，在各種口腔用組合物中使它們快速釋放。在鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽上的包衣或包封物質(zhì)的量也控制了它從口腔用組合物中釋放的時(shí)間長(zhǎng)度?？偟膩碚f，水不溶性包衣的水平越高以及鹽的量越低，鹽在咀嚼過程中釋放越慢。同樣，水溶性包衣的使用水平越高，釋放的速度越慢。在一個(gè)實(shí)施方案中，為了獲得所需的鹽的釋放以與口香糖的香味釋放相混合，典型情況下包封劑最少為被包衣的礦化鹽的約IO重量百分比。優(yōu)選情況下，包封劑至少為被包衣的鹽的約20到約50重量百分比。根據(jù)包衣的材料，可能需要較高或較低量的包衣材料以給出與酸的釋放相平衡的所需的鹽的釋放。另一種給出礦化鹽的調(diào)節(jié)釋放的方法是用能夠部分包衣鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的凝聚劑使鹽凝聚。該方法包括將鹽和凝聚劑與少量的水或溶劑混合的步驟。通過這種方法制備的混合物具有彼此互相接觸的單獨(dú)的濕的顆粒，以便可以進(jìn)行部分包衣。在除去水或溶劑后，將混合物碾磨，以粉末狀的包衣的產(chǎn)物形式使用?？梢杂米髂蹌┑牟牧吓c前面提到的包封步驟中使用的相同。但是，因?yàn)榘聝H僅是部分包封，并且鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽微溶于水，因此某些凝聚劑在調(diào)節(jié)鹽的釋放方面比其它的凝聚劑更加有效。一些較好的凝聚劑是有機(jī)聚合物例如丙烯酸聚合物和共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮、蠟、蟲膠和玉米蛋白。其它的凝聚劑不能象聚合物、蠟、蟲膠和玉米蛋白那樣有效地使鹽延遲釋放，但是事實(shí)上可以使鹽更快地釋放。其它的凝聚劑包括但不限于瓊脂、藻酸鹽、廣范圍的纖維素衍生物例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、糊精、明膠、改性淀粉以及植物膠例如瓜爾膠、刺槐豆膠和卡拉膠。即使被凝聚的礦化鹽僅僅被部分包衣，當(dāng)包衣的量相對(duì)于鹽的量增加時(shí)，在咀嚼過程中鹽的釋放可以被延遲達(dá)較長(zhǎng)時(shí)間。在實(shí)施方案中，在被凝聚的產(chǎn)物中使用的包衣的水平為至少約5重量百分比。優(yōu)選情況下包衣的水平是至少約15重量百分比、更優(yōu)選約20重量百分比。根據(jù)凝聚劑的不同，可能需要或多或少的凝聚劑以給出與酸的釋放相平衡的所需的鹽的釋放。#5的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽可以在兩步工藝或多步工藝中包衣。鹽可以用任何前面描述的材料進(jìn)行包封，然后按照前面的描述將被包封的鹽凝聚以獲得被包封的/被凝聚的/礦化/再礦化產(chǎn)物，可以用于口腔用組合物中使鹽隨著時(shí)間延遲釋放。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽可以被吸附在另一種多孔的成分上，被截留在多孔成分的基質(zhì)中。常用的用于吸附礦化/再礦化鹽的材料包括但不限于二氧化硅、硅酸鹽、藥物吸附粘土、海綿狀珠子或微珠、無定形糖類例如噴霧干燥的右旋葡萄糖、蔗糖、糖醇、無定形碳酸鹽和氫氧化物包括鋁和鈣色淀、植物膠以及其它的噴霧干燥的材料。不溶性的材料將使鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽延遲釋放，而水溶性的材料將使鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽從口腔用組合物中快速釋放。在吸附劑上裝載的礦化鹽的量將根據(jù)吸附材料的類型及其制備方法的不同而變化。一般來說，例如聚合物或海綿狀珠子或微珠、無定形糖類和糖醇以及無定形碳酸鹽和氫氧化物這樣的材料吸附的量等于吸附劑的重量的約10%到約40%。其它的材料例如二氧化硅和藥物吸附粘土可能能夠吸附吸附劑的重量的約20%到約80%。在吸附劑上吸附鹽的通常步驟可以表征如下可以將吸附劑例如煅制二氧化硅粉末在粉末混合器中混合，在混合進(jìn)行中可以將微溶于水的鹽的水性溶液噴在粉末上。水性溶液可以含有約0.1重量百分比的鈣的磷酸鹽固體或鈣鹽和/或磷酸鹽固體，如果使用高達(dá)9(TC的溫度，可以使用較高的固體水平。一般來說溶劑是水，但是其它的溶劑例如乙醇，如果被批準(zhǔn)用于食品，也可以使用。在粉末進(jìn)行混合時(shí)，將液體噴在粉末上。在混合物變潮濕前停止噴霧。從混合器中取出仍然可以自由流動(dòng)的粉末并干燥以除去水或其它溶劑，然后碾磨到特定的顆粒大小。將鹽吸附在吸附劑或固定在吸附劑上之后，鹽可以按照本文別處描述的包封方法完全或部分地進(jìn)行包衣。此外，另一種形式的包封也可以使用，這是通過將成分進(jìn)行纖維擠出或纖維紡絲而截留到聚合物中來進(jìn)行的。可以用于擠出的聚合物是PVAC、羥丙基纖維素、聚乙烯和其它類型的塑料聚合物。通過纖維擠出進(jìn)行包封的工藝公開在例如美國(guó)專利No.4，97S,537中，在此引為參考。不溶于水的聚合物可以在纖維擠出之前與鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽預(yù)先混合，或者可以在聚合物融化后再加入。當(dāng)擠出物被擠出時(shí)，產(chǎn)生了小的纖維，它們被冷卻并研磨。這種類型的包封/截留一般來說使活性成分獲得非常長(zhǎng)的、延遲的釋放。鑒于前面的描述，應(yīng)該注意到四種主要的獲得礦化劑的調(diào)節(jié)釋放的方法是(1)包封(完全地或部分地)，(2)凝聚，給出部分的包封，(3)固定或吸附，也給出部分的包封，以及(4)截留到被擠出的化合物中。這四種方法可以以任何可用的方式組合，對(duì)鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的釋放或溶解性進(jìn)行物理調(diào)節(jié)，這些都包含在本發(fā)明中。其它的處理鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽以進(jìn)行修飾或?qū)Ⅺ}與其它成分物理隔離的方法對(duì)于它的釋放速度和穩(wěn)表征也有一定的影響。在實(shí)施方案中，鈣的磷酸鹽、鈣鹽或磷酸鹽可以被加入到液體核心口香糖產(chǎn)品中的液體中。口香糖產(chǎn)品的中心填充物可以含有一種或多種常規(guī)量的碳水化合物糖槳、甘油、增稠劑、香料、酸化劑、色素、糖和糖醇。成分以常規(guī)的方式混合。鹽溶解在中心填充的液體中，加入到中心填充液體中的鹽的量典型情況下為全部口香糖制劑重量的約2ppm到約500ppm。這種在口香糖中使用礦化/再礦化的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的方法可以產(chǎn)生平滑的釋放速度，并且可以減少或消除鹽與特定酸的可能的反應(yīng)，以增加釋放、改進(jìn)再礦化并獲得提高的儲(chǔ)存穩(wěn)表征。另一個(gè)隔離鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的實(shí)施方案是在小?？谙闾堑陌?鍋包衣中使用它們。小?；蚯驙羁谙闾桥c常規(guī)口香糖的制備方法一樣，但是形成枕形的小粒，或形成球狀。然后將小粒/小球用糖包衣或通過常規(guī)的鍋包衣技術(shù)進(jìn)行鍋包衣，制成獨(dú)特的糖包衣的小粒口香糖。鹽是非常穩(wěn)定的并微溶于水，可以容易地加入到為鍋包衣而制備的熱的糖溶液中。鹽也可以與其它在某些類型的常規(guī)鍋包衣步驟中通常使用的粉末進(jìn)行混合，作為粉末加入。使用鹽將它們與其它口香糖成分特別是酸性化合物隔離開來，并修飾它們?cè)诳谙闾墙M合物中的釋放速度。常規(guī)的鍋包衣步驟一般用蔗糖進(jìn)行包衣，但是最近在鍋包衣中的進(jìn)展已經(jīng)允許使用其它的碳水化合物材料代替蔗糖使用。一些這樣的成分包括但不限于右旋葡萄糖、麥芽糖、異蔗糖、木糖醇、乳糖醇、氫化的異麥芽酮糖和其它新的糖醇或其組合。這些物質(zhì)可以與鍋包衣調(diào)節(jié)劑混合，它們包括但不限于阿拉伯樹膠、麥芽糖糊精、玉米漿、明膠、纖維素類型的物質(zhì)例如羧甲基纖維素或羥甲基纖維素、淀粉和改性淀粉、植物膠例如藻酸鹽、刺槐豆膠、瓜爾膠和黃蓍樹膠、不溶性碳酸鹽例如碳酸鈣或碳酸鎂和滑石粉?？拐持鴦┮部梢宰鳛殄伆抡{(diào)節(jié)劑被加入，這允許使用在開發(fā)新的鍋包衣或包衣的口香糖產(chǎn)品中使用的各種不同的碳水化合物和糖醇。香料也可以與糖衣和鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽一起加入，以產(chǎn)生獨(dú)特的產(chǎn)品特性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另一種類型的鍋包衣也可以將鈣的磷酸鹽或f5鹽和/或磷酸鹽與糖果的成分分隔開來。該技術(shù)被稱為薄膜包衣，在制藥中比在糖果中更常見，但是步驟是相同的。在鍋包衣中，膜狀的蟲膠、玉米蛋白或纖維素類型的物質(zhì)被加到顆粒類型的產(chǎn)品上，在產(chǎn)品的表面上形成薄膜。膜的施加是通過將聚合物、增塑劑和溶劑(顏料是任選的)相混合、然后將混合物噴到顆粒的表面上來進(jìn)行的。這可以在常規(guī)類型的鍋包衣設(shè)備中進(jìn)行，也可以在更先進(jìn)的側(cè)開口的包衣鍋中進(jìn)行。當(dāng)使用溶劑例如乙醇時(shí)，需要額外的小心以防止著火和爆炸，可以使用特制的設(shè)備。一些薄膜聚合物可以在薄膜包衣中使用水作為溶劑。在聚合物研究和薄膜包衣技術(shù)中的最新進(jìn)展消除了在包衣中與溶劑的使用有關(guān)的問題。這些進(jìn)展使得在顆?；蚩谙闾钱a(chǎn)品上使用水性薄膜成為可能。因?yàn)殁}的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽微溶于水，它們可以加入到該水性薄膜溶液中，與薄膜一起用于糖果或口香糖產(chǎn)品。其中可以分散有鹽的水性薄膜、或甚至是乙醇溶劑薄膜還含有香料和聚合物和增塑劑。通過在聚合物/增塑劑/溶劑系統(tǒng)中加入鹽成為乳液或溶液，鹽可以與甜味劑或香料一起加入以平衡味覺。鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽也可以溶解在水性溶劑中并與水性薄膜一起包衣在表面上。這將為薄膜包衣的產(chǎn)品提供獨(dú)特的鹽的釋放，這依賴于酸是如何摻入到口腔用組合物中的。2、酸的組合A.組成正如前面提到的那樣，本發(fā)明的口腔用組合物含有具有不同的溶解度或溶出速率的酸的組合或混合物?？偟膩碚f，口腔用組合物含有一種或多種酸，它們當(dāng)進(jìn)入到消費(fèi)者的口腔中時(shí)，就從口腔用組合物中快速溶解或釋放?？谇挥媒M合物也可以含有一種或多種酸，它們當(dāng)進(jìn)入到消費(fèi)者的口腔中時(shí)，就從口腔用組合物中緩慢溶解或釋放。應(yīng)該注意的是，對(duì)于本發(fā)明來說，適合的快速和緩慢溶解或釋放的酸可以通過許多本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的方法來表征。例如，本發(fā)明的"快速釋放"的酸可以根據(jù)它在水中的溶解度來表征，典型情況下這樣的酸在水中具有至少約25%的溶解度(即在約2(TC的約100ml水中含有約25克)，優(yōu)選情況下具有至少約30%、至少約35%、至少約40%或以上的溶解度(例如至少約50%、至少約75%或甚至至少約100%)。適合的"快速釋放"的酸可以包括例如檸檬酸(溶解度約60%)、蘋果酸(溶解度約55%)、酒石酸(溶解度約140%)、乙酸、鞣酸、乳酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、琥珀酸、它們的鹽等。相比之下，本發(fā)明的"緩慢釋放"的酸在水中可以具有例如典型地小于約25%(即在約20°C的約100ml水中少于約25克)的溶解度，優(yōu)選情況下具有小于約20%、小于約10%或更低的溶解度(例如小于約5%、小于約3%、小于約1%、或甚至小于約0.5%)。適合的"緩慢釋放"的酸可以包括例如己二酸(溶解度約1.4%)、富馬酸(溶解度約0.6%)、聚谷氨酸(溶解度約5%)、聚天冬氨酸(溶解度約5%)、丙酸、藻酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸、脂肪酸(例如油酸、亞油酸、棕櫚酸、月桂酸、癸酸、辛酸)以及它們的鹽等。例如，在某些實(shí)施方案中，快速釋放的酸(即第一酸)是檸檬酸，緩慢釋放的酸(即第二酸)是富馬酸。但是，就此而言，應(yīng)該注意到適合用于本發(fā)明的酸也可以按照酸的疏水性來表征。對(duì)于給定的酸，疏水性可以根據(jù)辛醇/水的分配系數(shù)的對(duì)數(shù)(即LogP。w)來評(píng)估。某些可能有用的酸的辛醇/水分配系數(shù)被提供如下<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>因此，本發(fā)明的口腔用組合物可以含有酸的組合，其中(i)一種酸具有負(fù)的LogP。w值，該值例如小于約0、小于約-0.5、小于約-1、小于約-1.5或甚至小于約-2，以及(ii)一種酸具有正的LogP。w值，該值例如大于約0、大于約O.l、大于約0.5、大于約l或以上。還應(yīng)該注意到適合用于本發(fā)明的酸還可以根據(jù)它們?cè)诜胖迷诳谇恢袝r(shí)在口腔的唾液和/或口腔用組合物本身中產(chǎn)生的pH來表征。例如，本發(fā)明的口腔用組合物在典型情況下可以含有快速釋放的酸，該酸能夠在放置到口腔中之后的短時(shí)期內(nèi)(例如在放置到口腔中之后約60秒之內(nèi)、約45秒之內(nèi)、約30秒之內(nèi)、或甚至約15秒之內(nèi))，將口腔中存在的唾液的pH和/或口腔用組合物本身的起始pH降低到在大于約3并小于約6、或可供選擇的大于約4并小于約5的范圍內(nèi)的值。此外，本發(fā)明的口腔用組合物可以含有緩慢釋放的酸，該酸能夠確?？谇挥媒M合物的pH保持酸性達(dá)一段時(shí)間(即在約3到約6、或約4到約5的范圍內(nèi))，所述時(shí)間足以確保其中存在的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的延長(zhǎng)的釋放(例如在至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘或以上的時(shí)期)。一般來說，對(duì)本發(fā)明的給定口腔用組合物的總的酸濃度受到了控制，以便在上面提到的pH考慮、牙齒的礦化或再礦化、以及其它常見的因素(例如味覺或酸味、香味、質(zhì)地或"口感"等)之間獲得所需的平衡。但是，典型情況下，總的酸含量低于組合物的總重量的約10重量百分比、低于約5重量百分比，濃度為例如約4重量百分比、約3重量百分比、約2重量百分比、約1重量百分比或甚至約0.5重量百分比。因此，典型情況下總的酸濃度可以在少于約10重量百分比或5重量百分比并大于約0.5重量百分比、或少于約4重量百分比并大于約1重量百分比、或少于約3重量百分比并大于約2重量百分比的范圍內(nèi)。但是在另一個(gè)實(shí)施方案中，口腔用組合物中的總的酸濃度將在至少約2重量百分比并小于約5重量百分比的范圍內(nèi)，優(yōu)選情況下在至少約3重量百分比并小于約4重量百分比的范圍內(nèi)。組合物中存在的每種單獨(dú)的酸的濃度可以按照上面的詳細(xì)描述受到確定的總酸濃度的控制。此外，快速釋放和緩慢釋放的酸的濃度、已知這兩者之間的比率也可以被控制，以便使口腔用組合物中存在的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的釋放的速度和時(shí)間最佳化。但是，在典型情況下，每種單獨(dú)的酸的濃度小于組合物的總重量的約4重量百分比，濃度為例如約3重量百分比、約2重量百分比、約1重量百分比或甚至約0.5重量百分比。因此，典型情況下，每種酸的濃度可以在少于約4重量百分比和大于約0.5重量百分比、或少于約3重量百分比和大于約1重量百分比之間的范圍內(nèi)。但是，在另一個(gè)實(shí)施方案中，口腔用組合物中每種酸的濃度將在至少約0.5重量百分比和少于約3重量百分比之間的范圍內(nèi)，更優(yōu)選情況下在至少約1重量百分比和少于約2.5重量百分比之間的范圍內(nèi)。對(duì)于快速釋放的酸(例如檸檬酸、蘋果酸、酒石酸)與緩慢釋放的酸(例如己二酸、富馬酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸)的重量比來說，值得注意的是在一個(gè)實(shí)施方案中，該比大于約1:1;也就是說在另一個(gè)實(shí)施方案中，快速釋放的酸的重量相對(duì)于緩慢釋放的酸的重量是過量的。更優(yōu)選情況下，該比大于約1.5:1、大于約2:1、大于約2.5:l或更大。酸的組合或混合包括例如檸檬酸和富馬酸，重量比是例如約2:1或約2.5:1。還應(yīng)該注意的是在口腔用組合物中存在的酸的組合或混合物在優(yōu)選情況下可以在口腔用組合物中被緩沖，通過包括例如其中的堿金屬鹽。更優(yōu)選情況下，口腔用組合物中的酸混合物被檸檬酸或酒石酸的鈉或鈣或鉀鹽、磷酸的l丐或鉀鹽、葡萄糖酸鈣、乙酸鈉、酸式焦磷酸鈉和酒石酸鉀鈉等單獨(dú)地或以任何組合所緩沖。正如本文別處所詳細(xì)描述的那樣，本發(fā)明的口腔用組合物中存在的基本上所有的一種或多種酸的一部分可以被包封，以便例如基本上限制了(如果不能阻止的話)口腔用組合物中存在的對(duì)酸敏感的成分暴露于酸下。在這樣做時(shí)，又基本上限制了(如果不能阻止的話)這些對(duì)酸敏感的成分的過早的降解。B.包衣通過用另一種物質(zhì)包封對(duì)緩慢和快速釋放的酸進(jìn)行物理修飾，將通過修飾酸的溶解度或溶出速度來增加或延遲它們的釋放。任何能夠?qū)λ徇M(jìn)行部分或完全包封的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)都可以使用。這些技術(shù)包括但不限于噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床包衣、擠出、共擠出、包合、粒化、碾壓和凝聚。這些能夠?qū)λ徇M(jìn)行部分包封或完全包封的包封技術(shù)可以在單步驟工藝或多步驟工藝中分開使用或以任何組合使用。一般來說，使用多步驟工藝可以獲得酸的延遲釋放，例如將酸噴霧干燥，然后將獲得的粉末進(jìn)行流化床包衣。這里描述的緩慢和快速釋放的酸的包封技術(shù)是標(biāo)準(zhǔn)的包衣技術(shù)，一般來說根據(jù)在工藝中使用的包衣成分，可以給出不同程度的包衣，從部分到完全包衣。此外，包衣成分可以對(duì)水的滲透有不同程度的敏感性?？偟膩碚f，具有高的有機(jī)溶解性、良好的成膜性質(zhì)和低的水溶解性的成分可以使酸獲得較好的延遲釋放。這樣的成分包括丙烯酸聚合物和共聚物、羧乙烯基聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、聚乙烯吡咯垸酮和蠟。盡管所有這些物質(zhì)都可以用于酸的包封，但典型情況下只考慮食品級(jí)的物質(zhì)。兩種作為好的成膜劑但是不溶于水的標(biāo)準(zhǔn)的食品級(jí)包衣物質(zhì)是蟲膠和玉米蛋白。其它水溶性較高但也是良好的成膜劑的物質(zhì)是例如瓊脂、藻酸鹽、廣范圍的纖維素衍生物例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素、糊精、明膠和改性淀粉。這些成分被廣泛批準(zhǔn)用于食品應(yīng)用，當(dāng)用作酸的包封劑時(shí)給出快速的釋放。其它的包封劑例如阿拉伯膠或麥芽糖糊精也可以用來包封緩慢和快速釋放的酸，在各種口腔用組合物中與礦化/再礦化劑一起使它們可控地釋放。在緩慢和快速釋放的酸上的包衣或包封物質(zhì)的量也控制了它從口腔用組合物中釋放的時(shí)間長(zhǎng)度?？偟膩碚f，水不溶性包衣的水平越高以及酸的量越低，酸在咀嚼過程中釋放得越慢。同樣，水溶性包衣的使用水平越高，釋放的速度越慢。在一個(gè)實(shí)施方案中，為了獲得所需的鹽的釋放以與口香糖的香味釋放相混合，典型情況下包封劑最少為被包衣的酸的約IO重量百分比。優(yōu)選情況下，包封劑至少為被包衣的酸的約20到約50重量百分比。根據(jù)包衣的材料，可能需要較高或較低量的包衣材料以給出與本發(fā)明的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的釋放相平衡的所需的酸的釋放。另一種給出緩慢和快速釋放的酸的調(diào)節(jié)釋放的方法是用能夠部分包衣酸的凝聚劑使酸凝聚。該方法包括將酸和凝聚劑與少量的水或溶劑混合的步驟。通過這種方法制備的混合物具有彼此互相接觸的單獨(dú)的濕的顆粒，以便可以進(jìn)行部分包衣。在除去水或溶劑后，將混合物碾磨，以粉末狀的包衣的產(chǎn)物形式使用?？梢杂米髂蹌┑牟牧吓c前面提到的包封步驟中使用的相同。但是，因?yàn)榘聝H僅是部分包封，并且特別是緩慢溶解的酸微溶于水，因此某些凝聚劑在調(diào)節(jié)酸的釋放方面比其它的凝聚劑更加有效。對(duì)于快速釋放的酸來說也是這樣；某些凝聚劑在修飾它們的釋放方面比其它的凝聚劑更加有效。一些較好的凝聚劑是有機(jī)聚合物例如丙烯酸聚合物和共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、蠟、蟲膠和玉米蛋白。其它的凝聚劑不能象聚合物、蠟、蟲膠和玉米蛋白那樣有效地使酸延遲釋放，但是事實(shí)上可以使酸更快地釋放。其它的凝聚劑包括但不限于瓊脂、藻酸鹽、廣范圍的纖維素衍生物例如乙基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、糊精、明膠、改性淀粉以及植物膠例如瓜爾膠、刺槐豆膠和卡拉膠。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，被凝聚的緩慢釋放的酸僅僅被部分包衣，當(dāng)包衣的量相對(duì)于酸的量增加時(shí)，在咀嚼過程中口腔用組合物中酸的釋放可以被延遲達(dá)較長(zhǎng)的時(shí)間。在其它實(shí)施方案中，在被凝聚的產(chǎn)物中使用的包衣的水平為被凝聚的產(chǎn)物的至少約5重量百分比。優(yōu)選情況下包衣的水平是被凝聚產(chǎn)物的至少約15重量百分比、更優(yōu)選約20重量百分比。根據(jù)凝聚劑的不同，可能需要或多或少的凝聚劑以給出與口腔用組合物中鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的釋放相平衡的所需的緩慢或快速釋放的酸的釋放。酸可以在兩步工藝或多步工藝中包衣。酸可以用任何前面描述的材料進(jìn)行包封，然后按照前面的描述將被包封的酸凝聚以獲得被包封的/被凝聚的/礦化/再礦化產(chǎn)物，可以用于口腔用組合物中使緩慢或快速釋放的酸隨著時(shí)間延遲釋放。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，使用的酸可以被吸附在另一種多孔的成分上，被截留在多孔成分的基質(zhì)中。常用的用于吸附酸的材料包括但不限于二氧化硅、硅酸鹽、藥物吸附粘土、海綿狀珠子或微珠、無定形糖類例如噴霧干燥的右旋葡萄糖、蔗糖、糖醇、無定形碳酸鹽和氫氧化物包括鋁和鈣色淀、植物膠以及其它的噴霧干燥的材料。不溶性的材料將使緩慢或快速溶解的酸延遲釋放，而水溶性的材料將使緩慢或快速溶解的酸從口腔用組合物中快速釋放。在吸附劑上可以裝載的酸的量將根據(jù)吸附材料的類型及其制備方法的不同而變化。一般來說，例如聚合物或海綿狀珠子或微珠、無定形糖類和糖醇以及無定形碳酸鹽和氫氧化物這樣的材料吸附的量等于吸附劑的重量的約10%到約40%。其它的材料例如二氧化硅和藥物吸附粘土可能能夠吸附吸附劑的重量的約20%到約80%。在吸附劑上吸附酸的通常步驟可以如下表征可以將吸附劑例如煅制二氧化硅粉末在粉末混合器中混合，在混合進(jìn)行中可以將酸的水性溶液噴在粉末上。水性溶液可以含有約0.1重量百分比的酸固體，如果使用高達(dá)9(TC的溫度，可以使用較高的固體水平。一般來說溶劑是水，但是其它的溶劑例如乙醇、如果被批準(zhǔn)用于食品，也可以使用。在粉末進(jìn)行混合時(shí)，將液體噴在粉末上。在混合物變潮濕前停止噴霧。從混合器中取出仍然可以自由流動(dòng)的粉末并干燥以除去水或其它溶劑，然后碾磨到特定的顆粒大小。將酸吸附在吸附劑或固定在吸附劑上之后，酸可以按照本文別處描述的包封方法包衣。此外，另一種形式的包封也可以使用，這是通過將成分進(jìn)行纖維擠出或纖維紡絲而截留到聚合物中來進(jìn)行的?？梢杂糜跀D出的聚合物是PVAC、羥丙基纖維素、聚乙烯和其它類型的塑料聚合物。通過纖維擠出進(jìn)行包封的工藝公開在例如美國(guó)專利No.4,978,537中，在此引為參考。不溶于水的聚合物可以在纖維擠出之前與緩慢或快速溶解的酸預(yù)先混合，或者可以在聚合物融化后再加入。當(dāng)擠出物被擠出時(shí)，產(chǎn)生了小的纖維，它們被冷卻并研磨。這種類型的包封/截留一般來說使活性成分獲得非常長(zhǎng)的、延遲的釋放。鑒于前面的描述，應(yīng)該注意到四種主要的獲得酸的調(diào)節(jié)釋放的方法是(1)包封(完全地或部分地)，(2)凝聚，給出部分的包封，(3)固定或吸附，也給出部分的包封，以及(4)截留到被擠出的化合物中。這四種方法可以以任何可用的方式組合，對(duì)緩慢或快速溶解的酸的釋放或溶解性進(jìn)行物理修飾，這些都包含在本發(fā)明中。其它的處理酸以進(jìn)行修飾或?qū)⑺崤c其它成分物理隔離的方法對(duì)于它的釋放速度和穩(wěn)表征也有一定的影響。在實(shí)施方案中，酸(例如檸檬酸)可以被加入到液體核心口香糖產(chǎn)品中的液體中?？谙闾钱a(chǎn)品的中心填充物可以含有一種或多種常規(guī)量的碳水化合物糖漿、甘油、增稠劑、香料、色素、糖和糖醇。成分以常規(guī)的方式混合。酸(例如檸檬酸)溶解在中心填充的液體中，加入到中心填充液體中的鹽的量為全部口香糖制劑重量的約2ppm到約500ppm。這種在口香糖中使用被包封的酸(例如檸檬酸)的方法可以產(chǎn)生平滑的釋放速度，有助于使用的礦化/再礦化鹽的釋放，并且可以減少或消除酸與特定礦化鹽的可能的反應(yīng)，以增加釋放并獲得提高的儲(chǔ)存穩(wěn)表征。另一個(gè)隔離酸的實(shí)施方案是在粒狀口香糖的包衣/鍋包衣中使用它們。小?；蚯驙羁谙闾桥c常規(guī)口香糖的制備方法一樣，但是形成枕形的小粒，或形成球狀。然后將小粒/小球用糖包衣或通過常規(guī)的鍋包衣技術(shù)鍋包衣，制成獨(dú)特的糖包衣的小粒口香糖。微溶于水的酸可以容易地加入到為鍋包衣而制備的熱的糖溶液中。酸也可以與其它在某些類型的常規(guī)鍋包衣步驟中通常使用的粉末進(jìn)行混合，作為粉末加入。使用這種方法將酸與其它口香糖成分特別是礦化/再礦化鹽成分隔離開來，并修飾它們?cè)诳谙闾墙M合物中的釋放速度。常規(guī)的鍋包衣步驟一般用蔗糖進(jìn)行包衣，但是最近在鍋包衣中的進(jìn)展已經(jīng)允許使用其它的碳水化合物材料代替蔗糖使用。一些這樣的成分包括但不限于右旋葡萄糖、麥芽糖、異蔗糖、木糖醇、乳糖醇、氫化的異麥芽酮糖和其它新的糖醇或其組合。這些物質(zhì)可以與鍋包衣調(diào)節(jié)劑混合，它們包括但不限于阿拉伯樹膠、麥芽糖糊精、玉米漿、明膠、纖維素類型的物質(zhì)例如羧甲基纖維素或羥甲基纖維素、淀粉和改性淀粉、植物樹膠例如藻酸鹽、刺槐豆膠、瓜爾膠和黃蓍樹膠、不溶性碳酸鹽例如碳酸鈣或碳酸鎂和滑石粉?？拐持鴦┮部梢宰鳛殄伆抡{(diào)節(jié)劑被加入，這允許使用在開發(fā)新的鍋包衣或包衣的口香糖產(chǎn)品中使用的各種不同的碳水化合物和糖醇。香料也可以與酸包衣一起加入，以產(chǎn)生獨(dú)特的產(chǎn)品特性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另一種類型的鍋包衣也可以將酸性化合物與糖果的成分分隔開來。該技術(shù)被稱為薄膜包衣，在制藥中比在糖果中更常見，但是步驟是相同的。膜狀的蟲膠、玉米蛋白或纖維素類型的物質(zhì)被加到顆粒類型的產(chǎn)品上，在產(chǎn)品的表面上形成薄膜。膜的施加是通過將聚合物、增塑劑和溶劑(顏料是任選的)相混合、然后將混合物噴到顆粒的表面上來進(jìn)行的。這可以在常規(guī)類型的包衣鍋中進(jìn)行，也可以在更先進(jìn)的側(cè)開口包衣鍋中進(jìn)行。當(dāng)使用溶劑例如乙醇時(shí)，需要額外的小心以防止著火和爆炸，可以使用特制的設(shè)備。一些薄膜聚合物可以在薄膜包衣中使用水作為溶劑。在聚合物研究和薄膜包衣技術(shù)中的最新進(jìn)展消除了在包衣中與溶劑的使用有關(guān)的問題。這些進(jìn)展使得在糖果，錠劑，壓縮片劑或口香糖產(chǎn)品上使用水性薄膜成為可能。因?yàn)橛行┧崴苄苑浅：枚渌乃醿H僅微溶于水，它們可以加入到該水性薄膜溶液中，與薄膜一起用于糖果或口香糖產(chǎn)品。其中可以分散有酸的水性薄膜、或甚至是乙醇溶劑薄膜還可以含有香料和聚合物和增塑劑。通過在聚合物/增塑劑/溶劑系統(tǒng)中加入酸成為乳液或溶液，酸可以與甜味劑或香料一起加入以平衡味覺。酸也可以溶解在水性溶劑中并與水性薄膜一起包衣在表面上。這將為薄膜包衣的產(chǎn)品提供獨(dú)特的酸的釋放，這依賴于酸是如何摻入到口腔用組合物中的。3、口腔用組合物本發(fā)明涉及各種不同的口腔用組合物，包括例如口香糖(例如片狀口香糖、粒狀或糖衣口香糖、棒狀口香糖、壓縮口香糖、共擠出分層口香糖、泡泡糖等)、糖果、糖果制品、凝膠、牙膏和牙粉。A.口香糖在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的口腔用組合物是口香糖。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，正如在本文別處詳細(xì)描述的那樣，口腔用組合物是共擠出的分層口香糖，其中的口香糖例如含有一個(gè)包含經(jīng)過緩沖的酸的混合物或組合的層，以及(i)一個(gè)含有鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的層，或(ii)兩個(gè)含有鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽的層，其中含有經(jīng)過緩沖的酸的混合物的層位于這兩層之間(即夾心)。通過這種方式，鈣的磷酸鹽或鈣鹽和/或磷酸鹽以及酸的組合基本上被包封在膠基中，因此它們的過早接觸被限制了，在優(yōu)選情況下被基本上阻止了。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖被用于遞送本發(fā)明的礦化或再礦化成分，因?yàn)榭谙闾堑墓逃斜拘栽试S了與牙齒的延長(zhǎng)的接觸。此外，膠基可以提供這些成分的持續(xù)的釋放，因此使得這些成分的使用量最小化。本發(fā)明的口香糖可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
現(xiàn)有的技術(shù)來制備，包括在例如美國(guó)專利No.6,627,234中描述的方法，其全部?jī)?nèi)容在此引為參考。總的來說，口香糖組合物一般含有不溶于水的膠基部分和溶于水的主體部分，以及典型還有食用香料。溶于水的主體部分與一部分食用香料在咀嚼過程中隨著時(shí)間而消散。膠基部分在咀嚼過程中保留在口中。一般來說，本發(fā)明的口香糖的水分含量少于約5重量百分比、或少于約2重量百分比?？谙闾堑湫颓闆r下可以含有口香糖重量的約5%到約95%的不溶性膠基，更通常情況下含有約10%到約50%的膠基。不溶性的膠基通?？梢院邢铝形镔|(zhì)中的一種或多種彈性體、樹脂、脂肪和/或油、軟化劑、無機(jī)填充劑和/或蠟。例如膠基可以含有約20%到約60%重量的合成彈性體、最多約30%重量的天然彈性體、約5%到約55%重量的彈性體增塑劑、約5%到約35%重量的填充劑、約5%到約35%重量的軟化劑、以及任選的其它少量的(例如約1%重量或以下)的其它成分例如色素、抗氧化劑等，所有的重量都是相對(duì)于膠基的總重量來說的。合成彈性體可以包括但不限于聚異丁烯(具有例如約10,000到約95,000的重均分子量)、異丁烯-異戊二烯共聚物(丁基彈性體)、苯乙烯共聚物(具有例如約1:3到約3:1的苯乙烯丁二烯比率)、聚乙酸乙烯酯(具有例如約2,000到約卯,OOO的重均分子量)、聚異戊二烯、聚乙烯、乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物(具有例如共聚物重量的約5%到約50%的月桂酸乙烯酯含量)，以及它們的組合。天然彈性體可以包括例如熏制的或液體的乳膠和銀菊膠的天然彈性體，以及天然的膠例如節(jié)路頓膠；萊開歐膠(lechicaspi);佩里洛膠(perillo);香豆果膠(sorva);巴拉塔鐵線子膠(massarandubabalata);巧克力鐵線子膠(massarandubachocolate);nispero;rosindinha;糖膠樹膠(chicle);古塔膠(guttahangkang)及其組合。優(yōu)選的合成彈性體和天然彈性體的濃度依賴于膠基所用于的口香糖是粘性的還是常規(guī)的、是泡泡糖還是普通口香糖而變化。彈性體增塑劑可以包括但不限于通常被稱為松酯膠的天然松香酯，例如部分氫化的松香的甘油酯、聚合的松香的甘油酯、部分二聚的松香的甘油酯、松香的甘油酯、部分氫化的松香的季戊四醇酯、松香的甲基酯和部分氫化的甲基酯、松香的季戊四醇酯；合成物質(zhì)例如從a-蒎烯、/3-蒎烯和/或d-檸檬烯衍生的萜烯樹脂；上述的優(yōu)選的彈性體增塑劑的任何適合的組合也將依賴于具體的應(yīng)用以及被使用的彈性體的類型的不同而異。填充劑或組織改進(jìn)劑可以包括例如碳酸鎂和碳酸鈣、石灰石粉、硅酸鹽類型例如硅酸鎂和硅酸鋁、粘土、礬土、滑石粉、二氧化鈦、單、二或三磷酸鹽、纖維素聚合物例如木，以及它們的組合。軟化劑或乳化劑可以包括例如動(dòng)物脂、加氫的動(dòng)物脂、加氫的或部分加氫的植物油、可可脂、單硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、卵磷脂、甘油單酯和三酯、乙?；母视蛦熙ァ⒅舅?例如硬脂酸、棕櫚酸、油酸和亞油酸)，以及它們的組合。色素和增白劑可以包括FD&C類型的染料和色淀、水果和蔬菜提取物、二氧化鈦，以及它們的組合。除了不溶于水的膠基部分之外，典型的口香糖組合物含有溶于水的主體部分和一種或多種食用香料。溶于水的部分可以包括主體甜味劑、高強(qiáng)度甜味劑、調(diào)味劑、軟化劑、乳化劑、色素、酸化劑、填充劑、抗氧化劑、以及提供所需屬性的其它成分。可以在口香糖中加入軟化劑以使口香糖的咀嚼能力和/或口感最佳化。軟化劑、也可以被稱為增塑劑，一般占口香糖重量的約0.5%到約15%。軟化劑可以包括例如甘油、卵磷脂及其組合。水性甜味劑溶液，例如含有山梨糖醇、氫化淀粉水解物、玉米漿及其組合的水性甜味劑溶液，也可以在口香糖中用作軟化劑和粘合劑。主體甜味劑包括糖和無糖的成分。主體甜味劑一般占口香糖重量的約5%到約95%，但是更典型情況下占口香糖重量的約20%到約80%、或約30%到約70%。糖甜味劑一般包括在口香糖
技術(shù)領(lǐng)域：
中通常知道的糖類成分，包括但不限于蔗糖、右旋葡萄糖、麥芽糖、糊精、干燥的轉(zhuǎn)化糖、果糖、左旋果糖、半乳糖、玉米糖漿固形物等，可以單獨(dú)或組合使用。無糖的甜味劑包括但不限于塔格糖、海藻糖、糖醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇和異麥芽酮糖醇)、氫化淀粉水解物、麥芽糖醇等，可以單獨(dú)或組合使用。高強(qiáng)度的人造或天然的甜味劑也可以與上述物質(zhì)組合使用。優(yōu)選的甜味劑包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、NAMP衍生物如紐甜(neotame)、丁磺氨的鹽、阿力甜、糖精及其鹽、環(huán)己烷氨基磺酸及其鹽、甘草甜素、二氫查耳酮、奇異果甜蛋白、應(yīng)樂果甜蛋白、甜葉菊苷等，可以單獨(dú)或組合使用。為了提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)的甜味和香味感，可能希望包封或控制至少一部分人造甜味劑的釋放。這樣的技術(shù)例如濕法成粒、蠟成粒、噴霧干燥、噴霧冷卻、流化床包衣、團(tuán)聚作用以及纖維擠出，可以用于獲得所需的釋放特性。糖和/或無糖甜味劑的組合可以用在口香糖中。此外，軟化劑也可以提供附加的甜味，例如使用水性糖或糖醇溶液。如果需要低卡路里的口香糖，可以使用低卡路里的增量劑。低卡路里增量劑的例子包括例如聚葡萄糖糊精、低聚果糖、菊粉、寡聚果糖(NutraFlora)、寡聚異蔗糖、瓜爾膠水解物(SunFiber)、或不能消化的糊精(Fibersol)。但是，其它低卡路里的增量劑也可以使用。如果需要，也可以使用各種不同量的不同的食用香料。典型情況下，食用香料可以以口香糖重量的約0.1%到約15%、或約0.2%到約5%的量使用。食用香料可以包括例如精油、合成香料或其混合物，包括但不限于來源于植物和水果的油例如柑橘油、水果香精、胡椒薄荷油、留蘭香油、其它的薄荷油、丁香油、冬青油、大茴香油等。人造的香料和成分也可以使用，天然的和人造的香料可以以任何可接受的方式組合。食用香料也可以包含涼味劑以增加產(chǎn)品的香味和呼吸清新感。涼味劑包括例如薄荷醇、乙基對(duì)孟烷甲酰胺、N-2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、戊二酸薄荷酯、琥珀酸薄荷酯、PC碳酸薄荷酯、EC碳酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油縮酮、薄荷醇甘油醚、N-叔丁基-對(duì)-薄荷烷-3-甲酰胺、對(duì)-薄荷垸-3-羧酸甘油酯、甲基-2-異丙基-二環(huán)(2.2.1)、庚烷-2-甲酰胺、薄荷醇甲醚以及它們的組合。應(yīng)該注意的是，口香糖還可以含有牙膏磨料。由于在咀嚼過程中發(fā)生的磨光作用，牙膏磨料在口香糖中是特別有價(jià)值的。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"牙膏磨料"包括在牙膏、口香糖等中通常使用的這些材料的所有方式和形式。其中可以用于口香糖中的牙膏磨料的例子是也可以用作堿性緩沖劑的二水合二磷酸二鈣、碳酸鈣、偏磷酸鈉、氫氧化鋁、碳酸鎂、硫酸鈣、二氧化硅例如氣溶膠和干凝膠、以及磷酸三鈣。典型情況下，牙膏磨料的用量為口香糖的總重量的約1%到約30%、或約2%到約20%。本發(fā)明的口香糖也可以包含其它的清新呼吸、抗微生物或口腔保健成分，例如無毒金屬鹽，從葡萄糖酸的鋅和銅鹽、乳酸的鋅和銅鹽、乙酸的鋅和銅鹽、檸檬酸的鋅和銅鹽及其組合中選擇?？刮⑸锏木秃拖懔铣煞?、例如胡椒薄荷、水楊酸甲酯、百里酚、桉油醇、肉桂醛、聚磷酸鹽、焦磷酸鹽以及它們的組合，也可以使用。最后，除了在本文其它地方已經(jīng)詳細(xì)描述了的之外，其它的牙齒保健成分也可以使用，包括例如蛋白水解酶、脂類、抗微生物劑、電解質(zhì)、蛋白添加劑以及它們的組合。一般來說，本發(fā)明的口香糖可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中現(xiàn)有的任何技術(shù)來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用了本
技術(shù)領(lǐng)域：
現(xiàn)有的壓縮成片技術(shù)將口香糖制備成片狀形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了本
技術(shù)領(lǐng)域：
現(xiàn)有的方法(參見例如美國(guó)專利No.6，783，783，在此引為參考用于所有的相關(guān)目的)將口香糖擠出，優(yōu)選情況下成為兩層或多層，一層含有鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽，另一層含有本文提到的酸的組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，口香糖被擠出成三層，口香糖含有包含了酸的組合的中心層，以及兩個(gè)含有鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽的層，它們可以用來基本上環(huán)繞或包封住中心的含有酸的層(例如在例如繩索狀產(chǎn)品中的情況)。擠出口香糖的原理是眾所周知的，可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中現(xiàn)有的技術(shù)來實(shí)行。一般來說，這樣的工藝包括在這種情況下制備兩種或三種含有融化的口香糖膠基以及所有其它口香糖成分或添加劑的混合物，不同之處在于一種或兩種融化的混合物含有鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽，一種融化的混合物含有酸的組合。然后將每種混合物同時(shí)地通過適當(dāng)大小、形狀和定位的模具或噴嘴進(jìn)行擠出。經(jīng)過足夠冷卻后，擠出物被輕柔地形成適當(dāng)大小和形狀的片。B.糖果/糖果制品本發(fā)明的口腔用組合物還可以采取糖果制品的形式，包括例如硬糖、咀嚼糖果、包心的咀嚼糖果和片狀糖果。這些糖果或糖果制品可以含有任何不同的糖或甜味劑、食用香料和/或色素，以及在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的和/或在上述口香糖的討論中提出的其它成分。此外，這些糖果或糖果制品可以使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中已知的加工條件和技術(shù)來制備。示例的硬糖主要包含玉米漿和糖，它的名字源自于它一般只含有約1%到約4%重量的水這個(gè)事實(shí)。這些類型的糖果表現(xiàn)為固體，但是它們也可以被描述為超冷卻的液體。有不同類型的硬糖，包括玻璃型(通常是透明的或用染料制成不透明的)以及紋理型(總是不透明的，這是由于截留了空氣和/或水分)。為了說明的目的，值得注意的是用于制備沉積的玻璃型硬糖的連續(xù)工藝一般情況下可以描述如下將糖/玉米漿混合物鋪在用高壓蒸汽加熱的圓筒上；然后通過快速的熱交換使水分快速蒸發(fā)；排出蒸煮的糖漿，然后加入色素和香料，與仍然融化的糖漿混合；然后將得到的物質(zhì)放置在模具或模型中，或運(yùn)送通過分批滾筒，將物質(zhì)制成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮。蛔詈?，將物質(zhì)冷卻，然后將其包封和包裝。對(duì)于紋理型糖果來說，水和糖是基本的成分，它們與其它成分相混合，在高溫(例如143-155°C，或約290-310°F)蒸煮，使得水變成蒸汽。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到冷卻輪中，在那里被收集成一般約68公斤(約150磅)的批次，放置在拉制機(jī)使產(chǎn)品充氣，然后加入香料。然后將獲得的糖果轉(zhuǎn)移到分批滾筒中，制成適當(dāng)?shù)男螤詈痛笮?。然后將糖果加入到成型機(jī)中塑造成單獨(dú)的片。糖果一般在相對(duì)濕度約35%下冷卻，然后進(jìn)入到旋轉(zhuǎn)鼓中，在那里被包衣上細(xì)糖粉。然后將糖果傳送到成紋室中，在約32°C(90°F)和約60%濕度下放置約4小時(shí)。截留的空氣和水分使得產(chǎn)品具有紋理。3.礦化或再礦化方法一般來說，牙齒表面的礦化或再礦化可以通過使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
現(xiàn)有的條件和技術(shù)服用本發(fā)明的口腔用組合物來進(jìn)行。無論口腔用組合物是什么形式，總是希望它在口腔中的保留時(shí)間以及鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽從口腔用組合物中的釋放速度可被控制，以便使得產(chǎn)品在礦化或再礦化牙齒表面中的效能最佳化。例如，在口香糖的情況下，服用(一般包括咀嚼)口香糖至少約1分鐘、至少約5分鐘、更典型情況下約5到約60分鐘，更典型情況下約10到約30分鐘，更典型情況下約20分鐘。此外，也是在例如口香糖的情況下，典型情況下至少約5%、約10%、約25%、約50%、約75%、或甚至約100%重量的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽，在咀嚼的前幾分鐘(例如前約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約10分鐘、或甚至約20分鐘)期間從口香糖中釋放出來。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，至少約50%、約75%、或甚至約100%重量的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽在咀嚼的前約20分鐘期間從口香糖中釋放出來。但是，在這一點(diǎn)上應(yīng)該注意到，在各種不同的可選實(shí)施方案中，可能需要更持續(xù)地將活性成分遞送到口腔中。因此，在這樣的實(shí)施方案中，可能希望不超過約25%、不超過約50%、不超過約75%重量的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽在咀嚼的前幾分鐘(例如前約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約10分鐘、或甚至約20分鐘)期間釋放到口腔中。例如，在這樣的實(shí)施方案中，可能希望不超過約50%或不超過約75%重量的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽在服用的前20分鐘期間釋放到口腔中。因此，在例如含有本文中提出的鈣的磷酸鹽和酸混合物的口香糖的情況下，一般來說使用者被鼓勵(lì)咀嚼口香糖一段時(shí)間(例如至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘或以上)。應(yīng)該注意的是，在口腔用組合物的可供選擇的實(shí)施方案例如糖果或糖果制品的情況下，組合物優(yōu)選被配制成能夠獲得與上面描述的對(duì)于口香糖的相同的結(jié)果(即釋放的程度和持續(xù)的時(shí)間)?？梢耘渲七@樣的糖果或糖果制品，使得服用包括將組合物在口腔中放置至少約1分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約15分鐘或以上，以便至少約5%、至少約10%、至少約25%、至少約50%、至少約75%、或甚至約100%重量的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽在該時(shí)間間期內(nèi)從糖果或糖果制品中釋放出來。例如在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，約50%、約75%、或甚至約100%重量的鈣的磷酸鹽或鈣鹽和磷酸鹽，可以在服用的前約5分鐘、約10分鐘或約20分鐘的時(shí)期內(nèi)被釋放到口腔中。本發(fā)明由下面的實(shí)施例進(jìn)行了進(jìn)一步的說明。這些實(shí)施例不被認(rèn)為是限制了本發(fā)明的范圍或本發(fā)明可以實(shí)現(xiàn)的方式。實(shí)施例實(shí)施例1-17:下面的表格詳細(xì)例舉了含有本發(fā)明的酸的組合和鈣的磷酸鹽的口香糖、糖果和壓縮片劑。表1口香糖配方(Wt.%)<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>*TTCP/DCPA鹽混合物含有72.90wt。/。的磷酸四鈣和27.10wt。/。無水磷酸二鈣。含有該混合物的組合物(即實(shí)施例1、2、5、10和16)通過將硬脂酸鎂(在存在時(shí))與該TTCP/DCPA鹽混合物混合，然后將混合物在V-混合器中混合30分鐘，以便用硬脂酸鎂包衣或包封鹽混合物而制備。然后將獲得的(包衣的)鹽混合物加入到剩余的口香糖成分中。實(shí)施例18鈣的釋放研究在本實(shí)施例中，制備了片狀的口香糖組合物以研究其鈣釋放百分率。這里研究的片狀口香糖的組成只是在酸的類型、酸的濃度和/或其中的TTCP/DCPA鹽混合物和/或酸是否被包封等方面有區(qū)別。組成差別以及從其中釋放的鈣的百分率顯示在下面列出的表格中。表4片狀口香糖、硬脂酸鎂包衣的TTCP/DCPA鹽混合物<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>在前兩種口香糖組合物的比較中(即含有包封的檸檬酸的組合物與含有富馬酸和包封的梓檬酸的組合物)，應(yīng)該注意到，加入富馬酸有助于增加鈣釋放的百分率。在第二和第三種組合物的比較中(即含有富馬酸和包封的檸檬酸的組合物與含有用檸檬酸鈉緩沖的未包封的檸檬酸和富馬酸的混合物的組合物)，應(yīng)該注意到，加入緩沖劑和/或使用未包封的檸檬酸導(dǎo)致了被釋放的鈣的百分率的進(jìn)一步增加。最后，在第三和第四種組合物的比較中，它們的差別僅僅在于第四種組合物不含有用硬脂酸鎂包衣的TTCP/DCPA鹽混合物，應(yīng)該注意到后一種組合物釋放了明顯更多的鈣。本發(fā)明不限于上面的實(shí)施方案，可以進(jìn)行各種各樣的修改。上面的對(duì)實(shí)施方案、包括實(shí)施例的描述，其目的僅僅是使本領(lǐng)域的其它專業(yè)技術(shù)人員熟悉本發(fā)明、它的原理及其實(shí)踐應(yīng)用，以便本領(lǐng)域的其它專業(yè)技術(shù)人員可以以大量不同的形式改造和應(yīng)用本發(fā)明，以便可以最好地適合于具體應(yīng)用的要求。在本全部的說明書(包括下面的權(quán)利要求)中使用的詞包括、含有或包含，除非在上下文中有所需要，這些詞都是在這樣的基本和明確的意義上被使用的，即它們應(yīng)該被解釋為包含性的，而不是排除性的，本申請(qǐng)人打算在解釋本整個(gè)說明書中對(duì)每個(gè)這樣的詞進(jìn)行這樣的解釋。權(quán)利要求1.口腔用組合物，其含有鈣的磷酸鹽、第一酸和第二酸，其中當(dāng)該組合物置于口腔中時(shí)，該第一酸的溶出先于該第二酸的溶出而開始。2.權(quán)利要求1中的口腔用組合物，其中該口腔用組合物是口香糖、糖果、糖果制品、片劑、凝膠、牙膏或牙粉。3.權(quán)利要求2中的口腔用組合物，其中該口腔用組合物是口香糖。4.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該鈣的磷酸鹽選自磷酸四鈣、無水磷酸二鈣、磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸八鈣和磷酸一鈣及其組合。5.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該鈣的磷酸鹽是磷酸四轉(zhuǎn)和無水磷酸二^的組合。6.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該組合物含有占組合物總重量的至少約0.5%和少于約10%的鈣的磷酸鹽。7.權(quán)利要求6中的口腔用組合物，其中該組合物含有磷酸四鈣和無水磷酸二鈣的組合，該組合物含有占組合物總重量的至少約0.5%和少于約10%的該組合。8.權(quán)利要求7中的口腔用組合物，其中該組合物含有的磷酸四鈣與無水磷酸二鈣的重量比大于約1:1，其中磷酸四鈣過量。9.含有TTCP鹽、DCPA鹽、第一酸和第二酸的口腔用組合物，其中該第一酸在口腔中的溶解度大于該第二酸在口腔中的溶解度。10.含有TTCP鹽、DCPA鹽、第一酸和第二酸的口腔用組合物，其中該組合物當(dāng)在口腔中被消耗或咀嚼時(shí)，該第一酸的溶出先于該第二酸的溶出而開始，以便該口腔具有(i)在消耗或咀嚼的約前60秒中大于約3并小于約6的唾液pH，以及隨后(ii)具有大于約6并小于約8的唾液pH，并且另外其中該組合物在該消耗過程中具有小于約6的pH。11.權(quán)利要求9或10中的口腔用組合物，其中該組合物是具有少于約2%重量的水分含量的口香糖。12.權(quán)利要求9到ll任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中在該口腔用組合物中TTCP鹽和DCPA鹽的總量為該組合物總重量的至少約0.5%并少于約10%。13.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該第一酸在室溫下的水中具有至少約25重量比的溶解度。14.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中第一酸選自檸檬酸、琥珀酸、鞣酸、乳酸、抗壞血酸、葡萄糖酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸及其鹽。15.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該第二酸在室溫下的水中具有少于約20重量比的溶解度。16.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中第二酸選自己二酸、富馬酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、丙酸、海藻酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸、脂肪酸及其鹽。17.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該組合物含有的總酸含量以組合物的總重量計(jì)大于約0.5%并小于約5%。18.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中第一酸與第二酸的重量比大于約l:1，其中第一酸過量。19.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中第一酸是檸檬酸，并且第二酸是富馬酸。20.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物，其中該組合物還含有硬脂酸鎂。21.在人口腔中使牙齒損傷再礦化的方法，該方法包括將前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)中的口腔用組合物置于該口腔中。22.權(quán)利要求21中的方法，其中該口腔用組合物在口腔中存在達(dá)至少約1分鐘、至少約5分鐘、至少約10分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。23.權(quán)利要求21或22中的方法，還包括咀嚼口腔用組合物。全文摘要本發(fā)明總的涉及含有鈣的磷酸鹽和在口腔中具有不同溶解度的酸的組合的口腔用組合物，用于牙齒的礦化或再礦化?？谇挥媒M合物中酸的組合的存在可用于在延長(zhǎng)時(shí)段內(nèi)使鈣離子和磷酸根離子從口腔用組合物中的釋放最大化，以便促進(jìn)在牙齒表面上或其亞表面區(qū)域中類似牙釉質(zhì)的晶體的沉淀。文檔編號(hào)A23G3/36GK101410022SQ200780010988公開日2009年4月15日申請(qǐng)日期2007年2月2日優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日發(fā)明者邁克爾·J·格林伯格,邁克爾·S·哈斯申請(qǐng)人:Wm.雷格利Jr.公司