專利名稱：：激光標記劑型的制作方法激光標記劑型本發(fā)明涉及具有片芯的劑型，該片芯具有至少兩個包衣，這兩個包衣層大體上包圍片芯并且至少部分地彼此重疊。片芯優(yōu)選為壓制芯的形式，其中包衣中的至少一者被設(shè)置在壓制芯的外表面上。穿過設(shè)置在壓制芯上方的包衣中的至少一者設(shè)置開口。
背景技術(shù)：
：口服劑型可以多種形式提供。固體劑型通常理解為包括壓制粉末片劑到充液膠嚢劑的一系列形式。這些劑型可具有多種形狀、顏色和/或印刷信息，起到用于識別產(chǎn)品的活性成分的劑量或其來源的作用。這些劑型也可包括一個或多個包衣，其中這些包衣可作為用于識別產(chǎn)品和/或影響藥物釋放特性的手段。第一類型的膜包衣的細長壓制片劑中的一種被稱為"小膠嚢劑"。與膠嚢劑的情況類似，小膠嚢劑由于其細長的形狀和膜包衣的表面而增強了可吞服性。明膠包衣片劑和d、膠嚢劑也是人們熟知的固體劑型。已公布的美國專利申請2005/0152971涉及改進的凝膠狀包衣劑型，其具有用凝膠狀材料包衣的兩端區(qū)域和暴露的周邊帶。至少在暴露的周邊帶中設(shè)置開口，以顯露芯材料。明膠包衣及其提供方法在許多專利中有教導(dǎo)，包括美國專利5,234,099，該專利涉及用于多種產(chǎn)品的載體裝置，所述裝置具有多個筒夾用于以固定取向保持保持產(chǎn)品，并使得能進行明膠浸漬。如美國專利No.6，113，945所示，多彩劑型也為已知的，其中小膠嚢或片芯具有透明或單色的均一覆蓋物，覆蓋物可通過包衣工藝、通過噴涂或通過單個浸涂步驟涂布。芯體本身具有第一顏色或為無色，并且其透明的或單色覆蓋物在一端或一側(cè)的外表面由合適的染料著色，從而得到雙色外觀。染料可通過浸漬涂布，或用合適的噴射裝置噴涂。在一個優(yōu)選的實8施例中，覆蓋物為透明的凝膠狀材料。在該專利中，染色方案的目的是模擬明膠浸漬型產(chǎn)品的外觀。需要有這樣的設(shè)備和工藝在不必利用打印機的情況下，制備具有視覺可辨別的標記或標識符的固體口服劑型，或在不使用添加溶劑或過量打印油墨的情況下，使視覺可辨別的標記或標識符比目前可用的具有更高的精度、更好的一致性、更高的穩(wěn)定性、與一系列材料具有更好的相容性。圖1為壓制芯體的放大等軸視圖，該芯體具有大致圓柱形形狀的細長片形形式，稱為"月交嚢4定芯"。圖2為劑型的放大等軸視圖，該劑型顯示了一部分底層包衣暴露的包衣片劑。圖3示出了本發(fā)明的實施例。圖4示出了本發(fā)明的可供選擇的實施例。具體實施例方式如本文所用，術(shù)語"劑型"適用于設(shè)計為含有具體預(yù)定量(劑量)的某種成分(例如下面定義的活性成分)的任何固體物、半固體、或液體組合物。合適的劑型可以是藥物遞送系統(tǒng)，包括用于口服給藥、頰面給藥、直腸給藥、粘膜遞送的那些，或皮下植入物，或其他4直入藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其他營養(yǎng)物、口腔護理劑、食用香料等的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的劑型考慮為固體，然而其可以含有液體組分或半固體組分。在特別優(yōu)選的實施例中，劑型為口服給藥系統(tǒng)，用于將藥物活性成分遞送到人的腸胃道中。在另一個優(yōu)選的實施例中，劑型為含有非藥物活性成分的口服"安慰劑"系統(tǒng)，并且該劑型被設(shè)計為具有與某些藥物活性劑型相同的外觀，例如可用于臨床研究中的對照目的，以測試(例如)某些藥物活性成分的安全性和功效。如本文所用，術(shù)語"片劑"指通過在壓片機上壓制粉末來制備的固體形式，如制藥領(lǐng)域熟知的。片劑可制備成多種形狀，包括圓形或細長形，例如扁平的卵形或圓柱形。如本文所用，術(shù)語"膠嚢4t芯"指一種細長的、通常圓柱形或膠嚢形的片劑，其具有直的或略微弓形的側(cè)面，通常為圓形的橫截面，并且具有約2至約5(如約2.5至約3.5,比如約3)的長浩fe古込…小膠嚢劑是一種細長的片劑。圖1示出了細長片形形狀的芯體10,其具有在縱軸相對側(cè)的兩端12。壓制期間片劑與模具壁接觸時，沿縱向周長形成腹帶14。芯體可具有任何數(shù)量的藥用片劑形狀。片劑在最廣義上旨在涵蓋成形的壓制劑型。細長片劑是一種具有細長形狀的片劑。就本專利申請而言，縱軸穿過芯體兩端的中心。芯體(或基底)可以為任何固體形式或半固體形式。芯體可以通過任何合適的方法制備，例如，芯可以為壓制劑型，或可以為模制的。如本文所用，"基底"指另一種物質(zhì)在其上駐留或作用的表面或底層支承體，而"芯體"指至少部分地被另一種材料包覆或圍繞的材料。就本發(fā)明的目的而言，該術(shù)語可以互換使用即術(shù)語"芯體"也可以用來指"基底，，。優(yōu)選地，芯體包括固體，例如，芯體可以為壓制或模制的片劑、硬膠嚢或軟膠嚢、栓劑或糖果形式，例如糖錠、牛軋?zhí)?、焦糖、軟糖或脂肪基組合物。在某些其他實施例中，芯體在成品劑型中可以為半固體或液體形式。在芯體是通過壓制制備的實施例中，合適的賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等等，如本領(lǐng)域所已知的。在芯體通過壓制制備并另外賦予其中所含活性成分調(diào)釋性質(zhì)的實施例中，這類芯優(yōu)選還包含調(diào)節(jié)釋放的賦形劑。用于通過壓制制備芯體的合適的填充劑包括水溶性可壓制碳水化合物，例如糖(包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖、和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麥芽糖糊精等等)、水不溶性塑性變形材料(例如微晶纖維素或其他纖維質(zhì)衍生物)、水不溶性脆性斷裂材料(例如磷酸二鈣、磷酸三鈣等等)以及它們的混合物。用于通過壓制制備芯體的合適粘合劑包括干性粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素等等；濕性粘合劑，例如水溶性聚合物，包括水解膠體(例如阿拉伯樹膠、海藻酸10鹽、瓊脂、瓜耳膠、刺槐豆、角叉菜膠、羧曱基纖維素、塔拉膠、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、結(jié)冷膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、小核菌葡聚糖、菊粉、威蘭膠(whelan)、鼠李膠(rhamsan)、菌月交團(zooglan)、曱蘭月交(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊并青、脫乙酰殼多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、淀粉等等)；以及它們的書f生物和混合物。用于通過壓制制備芯體的合適崩解劑包括羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素、淀粉等等。用于通過壓制制備芯體的合適潤滑劑包括長鏈脂肪酸及其鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。用于通過壓制制備芯體的合適助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、硅化微晶纖維素(例如以商品名Prosolv⑧由FMCCorporation銷售的產(chǎn)品)等等。在一個實施例中，芯體具有一個或多個主表面。芯體可以為多種不同的形狀。例如，在一個實施例中，芯體可以為截錐形。在其他實施例中，芯體可以成形為多面體，例如立方體、棱錐體、棱柱等；或可以具有帶有一些非平面的空間4侖廓的幾何形狀，例如錐體、圓柱體、J求體、圓環(huán)面等?？梢圆捎玫氖纠孕倔w形狀包括由壓制模具形狀形成的片劑形狀，壓制才莫具形習(xí)犬由以下文獻描述"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual(片劑i殳i十培訓(xùn)手冊)，，(ElizabethCarbideDieCo.，Inc.,第7頁(McKeesport,Pa.)(將其以引用方式并入本文中)，包^r以下形狀1.淺凹型2.標準凹型3.深凹型4.超深凹型5.改進5求凹型6.標準對分凹型7.標準雙對分凹型8.標準歐式對分凹型9.標準局部對分凹型10.雙半徑形11.殺+面加凹型12.平面形13.平面斜邊緣形(F.F.B.E.)14.對分的F.F.B.E.15.乂又對分的F.F.B.E.16.環(huán)形17.纟鼓凹形18.橢圓形19.卯形20.嚢形21.矩形22.正方形23.三角形24.六邊形25.五邊形26./\邊形27.菱形28.箭頭形29.子彈形30.淺凹型31.標準凹型32.深凹型33.超深凹型34.文進3求凹型35.標準對分凹型36.標準雙對分凹型37.標準歐式對分凹型38.標準局部對分凹型39.雙半徑形40.名+面加凹型41.平面形42.平面斜邊緣型(F.F.B.E.)43.對分F.F.B.E.形44.雙對分F.F.B.E.形45.環(huán)形46.樣i凹形47.橢圓形48.卵形49.嚢形50.矩形51.正方形52.三角形53.六邊形54.五邊形55./\邊形56.菱形57.箭頭形58.子彈形59.圓筒形60.半月形61.盾形62.心形63.杏仁形64.本壘+反形65.平4于四邊形66.梯形67.8字形/杠44>形68.蝴蝶結(jié)形69.不等邊三角形13芯體10由合適的活性成分和賦形劑的共混物壓制而成，賦形劑可以為天然顏色(包括白色)，或可根據(jù)需要以常規(guī)方式著色，從而得到具有任何所需顏色的常規(guī)的或細長形狀的芯體。本發(fā)明的劑型優(yōu)選包含一種或多種活性成分。合適的活性成分可廣義地包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)物、口腔護理劑、食用香料以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血劑、口服避孕藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸制劑、偏頭痛制劑、運動病產(chǎn)品、粘液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑以及它們的混合物。合適的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它們的組合等。在另一個實施例中，至少一種活性成分選自鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑和解熱劑，例如非甾體抗炎藥(NSAID)，包括a)丙酸書t生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)滅酸衍生物，例如曱滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸等；d)柳聯(lián)苯羧酸(biphenylcarbodylicacid)衍生物，例如二氟尼柳、氟苯柳等；e)昔康類，例如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；c)環(huán)氧化酶-2(C0X-2)選擇性NSAID;g)上述物質(zhì)的可藥用鹽。在本發(fā)明另一個具體實施例中，至少一種活性成分可選自如下的鎮(zhèn)痛劑對乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔以及它們的可藥用鹽、S旨、異構(gòu)體和混合物。在發(fā)明的另一個具體實施例中，至少一種活性成分可選自偽麻黃堿、去氧腎上腺素、氯苯達諾、去曱麻黃堿、樸爾敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利。秦及其混合物，以及它們的可藥用鹽、S旨、異構(gòu)體和混合物。在另一個具體實施例中，至少一種活性成分為NSAID和/或?qū)σ阴０被右约八鼈兊目伤幱没钚猿煞忠灾委熡行Я看嬖谟趧┬椭?，治療有效量為口服時產(chǎn)生所需治療響應(yīng)的量并易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在確定這種量時，必須考慮要給藥的具體活性成分、活性成分的生物利用率特性、給藥方案、患者的年齡和體重以及其他因素，如本領(lǐng)域所知的。通常，劑型包含至少約0.1重量％,優(yōu)選的是，劑型包含至少約5重量％(如約20重量％)的一種或多種活性成分的組合。在一個優(yōu)選實施例中，芯體包含總共至少約25重量％(以芯體的重量計)的一種或多種活性成分?；钚猿煞挚梢匀魏涡问酱嬖谟趧┬椭?。例如，一種或多種活性成分可以在分子水平上分散(如融化或溶解、無定形或結(jié)晶)為劑型內(nèi)的一種或多種多晶型，或可以為粒子的形式，該粒子繼而可以被包衣或未被包衣。如果活性成分為粒子的形式，則粒子(不論被包衣或未被包衣)通常具有約1-2000微米的平均粒度。在一個優(yōu)選的實施例中，這類粒子為具有約1-300微米平均粒度的晶體。在另一個優(yōu)選的實施例中，粒子為具有約50-2000孩史米(優(yōu)選約50-1000孩i米，最優(yōu)選約100-800孩i米)平均粒度的顆?；蛐⊥琛Ｔ谀承嵤├?，一種或多種活性成分的至少一部分可以任選用調(diào)釋包衣包覆，如本領(lǐng)域所知的。有利的是，這提供了額外的手段，用于調(diào)節(jié)活性成分從劑型的釋放特性。例如，芯體可以含有一種或多種活性成分的包衣粒子，其中粒子包衣使其具有調(diào)釋功能，如本領(lǐng)域所熟知的。合適的用于粒子的調(diào)釋包衣的例子在美國專利No.4,173,626;No.4,863,742;No.4,980,170;No.4,984,240;No.5,86,497;No,5,912,013;No.6,270,805和No.6,322,819中有所描述。也可以采用市售的帶調(diào)浮奪包衣的活性粒子。因此，可以將芯體中的一種或多種活性成分的全部或一部分用調(diào)釋材料包衣。活性成分優(yōu)選在接觸溶解介質(zhì)(例如水、胃液、腸液等)時能夠溶解。在一個實施例中，至少一種活性成分的溶解特性符合含有該活性成分的速釋片劑的USP規(guī)范。例如，對于對乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后30分鐘內(nèi)至少80%劑型中所含的對乙酰氨基酚從該劑型釋放，對于布洛芬片劑，USP24規(guī)定，在pH7.2磷酸鹽緩沖液中，以50rpm使用USP裝置2(槳式)，在給藥后60分鐘內(nèi)至少80%劑型中所含的布洛芬從該劑型釋放。參見USP24,2000版，第19-20頁和第856頁(1999)。在速釋至少一種活性成分的實施例中，速釋的活性成分優(yōu)選包含在殼體中或在殼體的表面上，如在另外的包圍殼體的至少一部分的包衣中。在定義"速釋"的USP內(nèi)，不同的活性成分具有不同的釋放特性。如本文所用的，術(shù)語"速釋"意指活性成分在合適的溶解介質(zhì)中以即刻的方式釋放，即80%以上的活性成分在少于90分鐘內(nèi)釋;^文，如在少于60分鐘內(nèi)釋^L在另一個實施例中，一種或多種活性成分的溶解特性受到調(diào)節(jié)如控釋、緩釋、延釋、阻釋、長效、遲釋等。在一種或多種活性成分以調(diào)釋方式釋放的優(yōu)選實施例中，調(diào)釋活性成分優(yōu)選包含在芯體中。如本文所用的，術(shù)語"調(diào)釋"意指活性成分是以不同于速釋的方式(即以不同于劑型或其一部分與液體介質(zhì)接觸時立即釋放的方式)從劑型或其一部分中釋放。如本領(lǐng)域所知的，調(diào)釋的類型包括遲釋或控釋。控釋的類型包括長效、緩釋、延釋、阻釋等。包括遲釋特征的調(diào)釋特性包括pH依賴釋放、脈沖釋放、重復(fù)作用等。另外如本領(lǐng)域所知的，實現(xiàn)活性成分調(diào)釋的合適機制包括擴散、溶蝕、通過幾何形狀和/或非滲透性屏障或半滲透性屏障的表面積控制以及其他已知機制。在某些優(yōu)選實施例中，芯體IO覆蓋有第一包衣12和第二膜包衣14，這些包衣可為任何數(shù)量的醫(yī)用包衣。第一包衣12設(shè)置在芯體10的至少一部分上。第一包衣12可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解為底衣的材料。在一個實施例中，第一包衣12或底衣可任選含有活性成分。底衣的^^用為本領(lǐng)域所熟知的，并且在(例如)美國專利No.5,234,099中有所^開，將該專利以引用的方式并入本文?？蓪⑦m用于給片劑包膜包衣的任何組合物用作根據(jù)本發(fā)明的底衣。合適的底衣的例子在美國專利No.4,683,256、No.4,543,370、No.4,643,894、No.4,828,841、No.4,725,441、No.4，802，924、No.5,630,871和No.6,274,162中有所公開，將所有這些專利以引用方式并入本文中。用作底衣的合適組合物包括16BerwindPharmaceuticalServices,Inc.(415MoyerBlvd.,WestPoint,PA19486)的部門Colorcon以商品名"OPADRY"(干燥的濃縮物，其含有成膜聚合物和任選的增塑劑、著色劑以及其他可用的賦形劑)制造的產(chǎn)品。額外的合適底衣包括下列成分中的一種或多種纖維素醚，例如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚乙烯醇、聚醣類，例如黃原膠、淀粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括(例如)甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油(例如蓖麻油)、表面活性劑(例如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸鈉和辛丁酯磺酸鈉)；聚醣類、色素和遮光劑。在一個實施例中，第一包衣12包含約0.1重量％至約20重量％(如約1重量°/。至約5重量°/。)的芯體。第一包衣12通常以約0.1重量°/。至約5重量％(以芯體的千重計)的量存在。第一包衣12可通過在包衣鍋或流化床中噴涂以常規(guī)方式包覆芯體10來制備。用于第一包衣12的組合物任選用著色劑(例如顏料、染料以及它們的混合物)著色或染色。一般來講，顏料與染料的區(qū)別在于，顏料在其液體載體中不可溶解，而染料或者為液體或者可以溶解于所選載體。色淀顏料是用染料，通過用金屬鹽沉淀而制備的顏料。壓制劑型的芯體通常利用色淀著色，因為色淀有利于粉末的混合和著色。在一個實施例中，本發(fā)明涉及具有芯體的劑型，芯體具有外表面、芯體外表面的至少一部分上的第一包衣和第一包衣的至少一部分上的第二包衣。第一包衣和第二包衣中的每一者含有至少一種著色劑，并且第一包衣和第二包衣中的著色劑彼此不同。著色劑可選地為不透明的或半透明的。設(shè)置有至少一個開口穿過第一包衣和第二包衣，以暴露芯體外表面的一部分。該劑型還可包括穿過第二包衣和第一包衣的至少一個開口，以暴露芯體外表面的一部分。該劑型還可包括設(shè)置在第二包衣至少一部分上的一個或多個透明包衣。在一個可供選擇的實施例中，本發(fā)明涉及具有著色芯體的劑型，該著色芯體具有外表面、芯體外表面的至少一部分上的第一包衣和第一包衣的至少一部分上的第二包衣。第二包衣含有至少一種著色劑，并且第一包衣17中的著色劑不同于芯體的顏色。設(shè)置至少一個開口穿過第二包衣，以暴露著色芯體外表面的一部分。該劑型還可包括穿過第二包衣的至少一個開口，以暴露底層第一包衣的至少一部分。第二包衣的至少一部分上可設(shè)置一個或多個透明包衣。在一個可供選擇的實施例中，本發(fā)明涉及具有芯體的劑型，芯體具有外表面、芯體外表面的至少一部分上的第一包衣和第一包衣至少一部分上的第二包衣。第一包衣和第二包衣中的每一這含有至少一種著色劑，并且第一包衣和第二包衣中的著色劑彼此不同。至少一個開口被設(shè)置穿過第二包衣，以暴露第一包衣的至少一部分。在一個可供選擇的實施例中，本發(fā)明涉及具有芯體的劑型，芯體具有外表面、芯外表面的至少一部分上的第一包衣和第一包衣至少一部分上的第二包衣。第一包衣和第二包衣中的每一者含有至少一種著色劑，并且第一包衣和第二包衣中的著色劑彼此不同。至少一個開口被設(shè)置穿過第二包衣，以暴露第一包衣的至少一部分，并且至少一個開口被設(shè)置穿過第二包衣，以暴露芯體的外表面的一部分。穿過至少第二包衣的一個或多個開口使第一包衣和芯體暴露的表面積小于15%,優(yōu)選小于10%。可在第二包衣的至少一部分上設(shè)置透明的第三包衣。在一個實施例中，第一包衣12初始涂布到芯體10的整個外表面上。第一包衣12可以涂布為清澈、透明的包衣，使得可以看見芯體。該選擇由制造商的偏好和產(chǎn)品的經(jīng)濟性支配。在一個優(yōu)選的實施例中，底衣組合物中包含的市售顏料的量足以得到相對于芯體具有可視覺分辨的顏色的不透明薄膜。在某些實施例中，第一包衣和第二包衣在組成上不同。在一個實施例中，芯體10為充液膠嚢的液體填料或半固體填料，并且第一包衣12為凝膠狀包衣。在該實施例中，活性成分粒子包含約0.1重量％至約60重量°/。(如約0.1重量％至約20重量％)的填料。在該實施例中，使用了不同的膠嚢填充材料，包括(但不限于)堿化劑以及合適的溶劑和增溶劑。合適的溶劑和增溶劑包括植物油的化學(xué)類型、植物油三甘油酯和三酰甘油酯，特別是(例如)玉米油。合適的溶劑和增溶劑也包括聚乙二醇化甘油酯的化學(xué)類型，特別是(例如)月桂基聚乙二醇32-甘油酯和硬脂基聚乙二醇32-甘油酯，例如以商品名Gelucire44/14和Gelucire50/13得自GattefosseCorporation的產(chǎn)品；另外還有，脂肪酸甘油酯的化學(xué)類型，例如以商品名Gelucire33/01、Gelucire39/01和Gelucire43/01得自GattefosseCorporation的產(chǎn)品，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑也包括中性油和三甘油酯的化學(xué)類型，特別是(例如)中鏈三甘油酯、分級椰子油、辛酸三甘油酯和癸酸三甘油酯(例如以商品名Miglyol812出售的得自CondeaVistaCorporation的產(chǎn)品)，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括聚乙二醇和聚乙二醇硬脂酸酯的化學(xué)類型，特別是(例如)聚乙二醇15羥基硬脂酸酯(例如以商品名SolutolHS15出售的得自BASFCorporation的產(chǎn)品)，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括精煉植物卵磷脂、大豆卵磷脂和蛋黃卯磷脂的化學(xué)類型，特別是(例如)磷脂酰膽堿和1，2-二酰基-3-磷酸膽堿甘油酯(例如以商品名Phospholipon90G出售的得自AmericanLecithin公司的產(chǎn)品)，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括混合在丙二醇中的卵磷脂的化學(xué)類型，特別是(例如)磷脂酰膽堿、丙二醇、甘油單酯和甘油二酯、乙醇、大豆脂肪酸及抗壞血酸棕櫚酸酯的標準混合物(例如以商品名Phosal50PG出售的得自AmericanLechitin公司的產(chǎn)品)。合適的溶劑和增溶劑還包括辛基-己?；垡叶?8-甘油酯和己?；乎；垡叶?8-甘油酯的化學(xué)類型，例如可得自GattefosseCorporations的以商品名Labrasol⑤銷售的那些，以及它們的混合物。合適的溶劑和增溶劑還包括多乙氧基化氫化蓖麻油的化學(xué)類型，特別是(例如)甘油-聚乙二醇氧硬脂酸酯(例如以商品名CremophorRH40出售的得自BASFCorporation的產(chǎn)品)，以及它們的混合物。合適的堿化劑包括(但不限于)碳酸氫鈉、碳酸氬鉀、氫氧化鉀和氫氧化鈉。在該實施例中，合適的凝膠狀包衣可包括成膜蛋白質(zhì)、聚合物或樹膠，包括(但不限于)明膠、l角叉菜膠、入角叉菜膠、結(jié)冷膠、瓜耳膠、黃原膠、刺槐豆膠、瓊脂、淀粉、改性淀粉以及它們的混合物。如本文所用的，術(shù)語"組成上不同"意指具有可容易地通過定性化學(xué)分析或定量化學(xué)分析、物理測試或視覺觀察進行區(qū)別的特征。例如，第一包衣和第二包衣可含有不同成分，或不同含量的相同成分，或第一包衣和第二包衣可具有不同的物理性質(zhì)或化學(xué)性質(zhì)、不同的功能性質(zhì)或^L覺上不同的性質(zhì)?？梢圆煌奈锢硇再|(zhì)或化學(xué)性質(zhì)的例子包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、塑性、抗拉強度、結(jié)晶度和密度?？梢圆煌墓δ苄再|(zhì)的例子包括材料本身或其活性成分的溶解速率和/或程度、材料的崩解速率、對活性成分的滲透性、對水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺上不同的例子包括尺寸、形狀、表面特征或其他幾何特征、顏色、色調(diào)、不透明度和光澤度。包衣可以通過^壬何合適的方法涂布到芯體上，例如通過噴涂、浸涂、包覆或模制涂布。合適的噴涂方法在(例如)美國專利No.3,185,626、No.4,683,256、No.4,543,370、No.4,643,894、No.4,828,841、No.4,725,441、No.4,802,924、No.5,630,871和No.6,274,162中有所描美國專利No.4,820,524、No.5,538,125、No.5,228,916、No.5,436,026、No.5,679,406中有所描述，將這些專利的公開內(nèi)容全部以引用方式并入本文。合適的包覆方法在美國專利No.5,146,730和No.5,459,983中有所描述。本領(lǐng)域已知的任何成膜劑均適用于可流動的材料。合適的成膜劑的例子包括但不限于成膜水溶性聚合物、成膜蛋白質(zhì)、成膜水不溶性聚合物和成膜pH依賴性聚合物。在一個實施例中，成膜劑可選自醋酸纖維素、季胺基曱基丙烯酸酯共聚物B型、紫膠、羥丙基曱基纖維素和聚環(huán)氧乙烷以及它們的組合。合適的水溶性成膜聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、普魯蘭多糖、曱基乙基淀粉、羧曱基淀粉、預(yù)膠化淀粉和成膜改性淀粉；水溶脹性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)20(在本領(lǐng)域中也稱為羥丙曱纖維素)、曱基纖維素(MC)、羥乙基曱基纖維素(HEMC)、輕丁基曱基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)和羥乙基羥丙基曱基纖維素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如曱基丙烯酸和曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物；以及它們的衍生物和組合。合適的成膜蛋白包括可以是天然的或化學(xué)改性，并包括明膠、乳清蛋白、肌纖維蛋白、諸如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、玉米朊之類的可凝結(jié)蛋白；以及它們的聚合物、書f生物和'混合物。合適的成膜水溶性聚合物包括(例如)乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸、聚已酸內(nèi)酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、曱基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等等以及它們的衍生物、共聚物和組合物。合適的成膜pH因變量聚合物包括腸溶性纖維素衍生物，例如為羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、醋酸羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯、乙酸鄰苯二曱酸纖維素；天然樹脂，例如紫膠和玉米蛋白；腸溶性醋酸酯衍生物，例如為聚乙酸鄰苯二曱酸乙烯酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙醛二曱基醋酸纖維素；以及腸溶性丙烯酸酯衍生物，例如為聚曱基丙烯酸酯基聚合物(例如可以商品名EUDRAGITS從RohmPharmaGmbH商購獲得的聚(曱基丙烯酸，異丁烯酸曱酯)1:2、和可以商品名EUDRAGITL從RohmPharmaGmbH商購獲得的聚(甲基丙烯酸，異丁烯酸曱酯)1:1等等)、以及它們的衍生物、鹽、共聚物、和組合物。一種用作熱塑性成膜水溶性聚合物的合適羥丙基曱基纖維素化合物為"HPMC2910",這是一種取代度為約1.9并且羥丙基摩爾取代為0.23的纖維素醚，并且以化合物的總重量計，含有約29°/。至約30%的曱氧基基團和約7%至約12%的羥丙基基團。HPMC2910可以商品名METHOCELE從DowChemical公司商購獲得。METHOCELE5是適用于本發(fā)明的一種等級的HPMC-2910,用Ubbelohde粘度計測定，其在20。C的2%水溶液中具有約4cps至6cps(4毫帕-秒至6毫帕-秒)的粘度。相似地，METHOCELE6是適用于本發(fā)明的另一種等級的HPMC-2910,用Ubbelohde粘度計測定，其在2Q。C的2°/。水溶液中具有約5cps至7cps(5毫帕-秒至7毫帕-秒)的粘21度。METH0CELE15是適用于本發(fā)明的另一種等級的HPMC-2910，用Ubbelohde粘度計測定，其在20。C的2%水溶液中具有約15000cps(15毫帕-秒)的粘度。如本文所用的，術(shù)語"取代度"意指附接到脫水葡萄糖環(huán)上的取代基的平均數(shù)量，而術(shù)語"羥丙基摩爾取代"意指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基摩爾數(shù)。一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物可以商品名KOLLICOATIR從BASFCorporation商購獲得。如本文所用，術(shù)語"改性淀粉"包括已通過交聯(lián)、化學(xué)改性(用于改善穩(wěn)定性或優(yōu)化性能)或物理改性(用于改善溶解特性或優(yōu)化性能)的淀粉。化學(xué)改性淀粉的例子是本領(lǐng)域所熟知的，并且通常包括已通過化學(xué)處理以導(dǎo)致其某些羥基被酯或醚基替代的淀粉。當(dāng)相鄰淀粉分子上的兩個羥基基團化學(xué)連接時，會發(fā)生如本文所用的交聯(lián)。如本文所用的，術(shù)語"預(yù)膠凝淀粉"或"速溶淀粉"指已經(jīng)預(yù)先濕潤，然后干燥以提高其冷水溶解度的改性淀粉。合適的改性淀粉可從若干供應(yīng)商處商購獲得，例如為可從A.E.StaleyManufacturing公司和NationalStarch&Chemical公司商購獲得。一種合適的成膜改性淀粉包括預(yù)膠凝蠟質(zhì)玉米衍生淀粉(可以商品名PURITYGUM和FILMSET從NationalStarch&Chemica1公司商購獲得)及其衍生物、共聚物和混合物。以淀粉的總重量計，這種蠟質(zhì)玉米淀粉通常含有約0%至約18%的直鏈淀粉和約88°/至約100%的支鏈淀粉。其他合適的成膜改性淀粉包括羥丙基化淀粉，其中該淀粉的羥基基團中的一些已經(jīng)與羥丙基基團醚化，通常是通過用環(huán)氧丙烷處理。具有成膜性質(zhì)的合適羥丙基淀粉的一個例子是以商品名PURE-COTEB790得自GrainProcessing^^司的產(chǎn)品。在一個實施例中，合適的增塑劑可以在第一包衣或第二包衣中使用，以包衣的總干重計，其用量為約0.1%至約40%，如約1%至約30°/。或約5/。至約20%。合適的增塑劑的例子包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油例如蓖麻油、菜籽油、橄欖油和芝蔴油；表面活性劑例如聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；甘油的單乙酸酯；甘油的二乙酸酯；甘油的三乙酸酯；天然樹膠；甘油三乙酸酯；乙?；鶛幟仕崛阴?；草酸二乙酯；馬來酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二酸二辛酯；丁二酸二乙酯；甘油三丁酸酯；甘油一硬脂酸酯；氫化蓖麻油；取代的三甘油酯和甘油酯；以及它們的混合物。開口可以具有任何形狀和尺寸，并且可任選布置成圖案。在通過激光刻蝕形成開口的實施例中，最小開口的寬度或直徑通常為所采用的激光提供的光的波長的至少1-2倍。開口的至少一部分可以大到足以人的肉眼可見，其寬度或直徑范圍為約400納米至所暴露的底衣的任何尺寸之多。通常，這類開口具有至少約500納米(如至少約700納米或至少約70孩吏米)的最小寬度或直徑。通常，可見開口的最大寬度或直徑不大于片劑寬度或不大于所暴露的底衣帶寬度，例如不大于約6.5毫米，或不大于約3.5毫米，比如不大于約2.5毫米?；蛘撸_口中的一些或全部在尺寸方面可以是微觀的，寬度或直徑范圍為約1納米至小于約400納米。在開口中的一些或全部對人肉眼不可見的實施例中，可將多個開口布置成圖案，該圖案在薄膜中形成促進崩解的穿孔或薄弱點。盡管對于本發(fā)明來說，初始開口大到足以允許水流入(尤其是在采用水溶性底衣時)不是關(guān)鍵的，但應(yīng)該指出的是，對于某些優(yōu)選實施例，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)寬度或直徑為約0.030英寸的開口尺寸將允許水經(jīng)其通過。就本專利申請的目的而言，開口意指具有大體上均一的形狀的通常連續(xù)的開口，而無論這種開口穿過多少層。開口通過使底層表面可見而"暴露"該表面。穿過至少一層包衣至芯體的開口(其中開口之上已設(shè)置有透明包衣或頂層和芯體之間已設(shè)置有透明中間層)仍然使底層"暴露"。在一個實施例中，芯體、第一包衣12或第二包衣14可含有感覺劑，包括調(diào)味劑或芳香劑。調(diào)味劑可包括揮發(fā)性香料、非揮發(fā)性香料、涼爽劑、熱感劑、低強度甜味劑、高強度甜味劑、催涎劑或酸化劑。合適的酸化劑可包括酸，例如檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸或富馬酸。合適的高強度甜味劑包括(但不限于)三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精、乙酰舒泛鉀和tailin。在一個具體實施例中，芯體、第一包衣或第二包衣含有不同的香料、甜味劑或酸化劑，以便同時遞送多種感覺劑。在一個實施例中，頂層包衣的顏色為深藍、暗紅或黑色，并且開口露出較底層(即芯體或第一包衣)的顏色，其為較亮的顏色，例如黃色或白色。這些顏色的對比有助于劑型的識別。在一個實施例中，穿過包衣的一個或多個開口使底層第一包衣12和/或芯體10暴露的表面積不大于15°/。、不小于10%。在一個實施例中，穿過第一包衣12和第二包衣14的一個或多個開口使底層芯體10暴露的表面積不大于10%,優(yōu)選小于5%。在一個實施例中，芯體被壓制并具有至少0.9g/cc的密度，并且包衣是非凝膠狀的。如本文所用的，術(shù)語"非凝膠狀的"定義為基本上不含明膠(即明膠含量小于1.0%)的包衣。在一個實施例中，第一包衣或第二包衣具有額外的由食用油墨構(gòu)成的標記。油墨標記可用在環(huán)境(即可見光)下肉眼可見的油墨制成。在單獨的實施例中，油墨僅在紫外光下是可見的。在一個實施例中，第一包衣12或第二包衣14的外膜包衣的表面區(qū)域有至少約0%至約20°/。、或約0%至約10%(如約0°/。至約5%)的表面積通過激光除去。一種制備中間劑型20的優(yōu)選方法可通過將片劑芯體10壓制或壓實成所需的藥物形狀來開始。如本文所用的，術(shù)語"壓實、壓實的、被壓實"和"壓制、壓制的、被壓制"可互換使用，用于描述通常所用的通過本領(lǐng)域熟知的常規(guī)醫(yī)藥制片技術(shù)將粉末壓實成片劑的方法。一種典型的這類方法采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(常常稱為"壓機"或"壓制機")，以在成型模具中的上沖頭和下沖頭之間將粉末壓制成片劑。該方法制備的芯體具有通過接觸上沖頭和下沖頭而形成的兩個相對表面以及具有通過接觸模具壁形成的腹帶。通常，這類壓制片劑主表面中的至少一者的尺寸至少與主表面之間的腹帶高度相等?；蛘?，現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公開了使得能"縱向壓制"片劑芯的方法。當(dāng)采用縱向壓制片劑時，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，約1.5至約3.5(如約1.9)的縱橫比(主表面之間的高度與主表面的寬度或直徑的比)可方便進行處理。片劑通常被壓制成目標重量和"硬度"。硬度是本領(lǐng)域中用于描述直徑斷裂強度的術(shù)語，是通過常規(guī)的藥物硬度測試設(shè)備例如Schleuniger硬度測試儀測量。為了比較在整個不同設(shè)置的尺寸的片劑上的值，將斷裂強度標準化，以用于斷裂面積(其可以近似為片劑直徑乘以厚度)。這種歸一化的值(以kp/cm2表示)在本領(lǐng)域中有時候被稱為"片劑抗拉強度"。片劑硬度測試的綜述性討論可見于Leiberman等人的PharmaceuticalDosageForms—Tablets,Volume2,2nded.，MarcelDekkerInc.,1990，pp.213—217，327—329(《醫(yī)藥劑型-片劑》，第2版，第2巻，第213-217頁，第327-329頁，1990年)中，將該文獻以引用方式并入本文。在某些優(yōu)選的實施例中，采用上述任何方法制備的中間劑型20隨后經(jīng)受機械鉆孔處理或激光鉆孔處理。橫向激發(fā)氣體(TEA)激光器是用于該步驟的優(yōu)選裝置，特別是在與已知的片劑輸送裝置(例如可從Hartnett商購獲得的設(shè)備)結(jié)合使用時。在一個實施例中，包衣片劑被送入一次料斗中，從一次料斗經(jīng)斜槽流動進入"5"打印機(購自R.W.Hartnett/>司)的初始料斗中。包衣片劑從初始料斗以向上取向(即縱軸垂直取向)落入承載鏈接件中，然后以約45度的角度向上傳輸。承載鏈接件中的包衣片劑在橡膠壓印輥之間傳輸，壓印輥可設(shè)定在"開放"位置處或"打印"位置處。然后，承載鏈接件中的包衣片劑傳輸穿過"鉆孔段"，在該段激光束被快速脈沖發(fā)射(頻率為每10微秒一次)，以與穿過其中的包衣片劑的相遇。激光束源為購自LumonicsInc.的"Impact2015"4黃向〗敫發(fā)氣體C02激光器。激光器最初向轉(zhuǎn)向鏡和球形場透鏡發(fā)射4焦耳/平方英寸能量的光束，轉(zhuǎn)向鏡將光束重新導(dǎo)向改變90度(向上)至一系列轉(zhuǎn)向鏡，球形場透鏡將該光束從1英寸x1英寸聚焦到約Q.75英寸xQ.75英寸。聚焦的光束繼續(xù)射向另一個轉(zhuǎn)向鏡，然后穿過具有僅允許光束的一部分繼續(xù)發(fā)射的開口的不銹鋼掩模。一系列的透鏡和反射鏡的實際構(gòu)型不是本發(fā)明所必須的，并且主要取決于空間和成本的考慮。穿過掩模之后，圖案化的光束被一系列轉(zhuǎn)向鏡重新導(dǎo)向至最終的聚焦透鏡，將圖案化光束的尺寸縮小約5倍?？s小的、圖案化光束最終照射穿過"鉆孔段"的包衣片劑，導(dǎo)致包衣中的一者或多者被刻蝕并形成具有由掩模確定的圖案的成形開口。調(diào)節(jié)最終的轉(zhuǎn)向鏡的高度可改變圖案化光束的射入位置。轉(zhuǎn)向鏡和透鏡可從諸如LightMachinery,Inc.之類的公司商購獲得。25圖3示出了至少具有包衣24(第一包衣)和包衣26(第二包衣)兩個包衣層的最終劑型30。在一個實施例中，設(shè)置開口32穿過第二包衣26和第一包衣24，使芯體10的外涂覆的外表面暴露。在另一個實施例中，設(shè)置開口32穿過第二包衣26和第一包衣24，以暴露芯體10的外涂覆的外表面的一部分，并且另外設(shè)置開口33僅穿過第二包衣26，以暴露第一包衣26的一部分。在又一個實施例中，設(shè)置開口32穿過第二包衣26和第一包衣24,以暴露芯體10的外涂覆的外表面的一部分，并且另外設(shè)置開口33僅穿過第二包衣26，以暴露芯體10的一部分。用機械鉆或激光器形成一個或多個開口32/33。在另一個實施例中，機械鉆或激光器產(chǎn)生至少一個，優(yōu)選多個開口32/33，穿過第一包衣24、第一包衣24和第二包衣26或它們的組合。在某些任選的實施例中，開口32/33大到足以對人的肉眼可見。在這種情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可理解使用具有不同顏色的第一包衣24和/或第二包衣26和/或芯體10來突出開口32/33的存在的優(yōu)點。色彩差異可由第一包衣24、第二包衣26和/或芯體10中所包含的著色劑或染色劑引起。在一個可供選擇的實施例中，著色劑或染色劑被摻入用于制備芯體10的壓制材料中，而第一包衣24和/或第二包衣26則具有一種或多種不同于芯體10的顏色。染色劑可以水溶性染料或色淀的形式添加，并且可使用或不使用遮光劑。合適的遮光劑包括(但不限于)二氧化鈦或云母?？梢栽诙鄠€實施例中制備任何類型的標記。在一個實施例中，將激光標記用于提供可讀的數(shù)字或書寫字符，例如由ASCII(美國信息交換標準代碼)定義的DEC代碼值#49至#57(凄t字)；#65-78和#80-90(大寫字母)；以及#97-110和#112至#122(小寫字母)，以傳達活性成分類型、產(chǎn)品身份、公司名稱(或縮寫)、批號、日期或劑量，而不受字體類型、尺寸或表現(xiàn)形式的限制。ASCII(美國信息交換標準代碼)是基于英語字母表的字符編碼。ASCII碼表示使用文本的計算機、通信設(shè)備和其他設(shè)備中的文本。支持更多字符的大多數(shù)現(xiàn)代字符編碼在ASCII中均具有歷史依據(jù)。26在一個實施例中，激光標記提供了可通過手指或舌頭接觸而感知的紋理上的差異。這對于那些可能通過使用布萊葉盲文(Braille)閱讀字符的人來說尤其有利?？赏ㄟ^模具以常規(guī)方式在劑型中制備凸起和凹陷，其在壓制期間被壓印到片劑上。在進行激光標記的實施例中，標記以更精確的方式"i殳置，如其中字符的直徑小于5mm、或小于lmm，如小于0.5mm。在該實施例中，深度大于0.05mm,如大于0.lmm。在另一個實施例中，形成的激光標記以條形碼形式存在。在另一個實施例中，使用激光標記，從而得到字符、圖片或圖片、字符和產(chǎn)品信息的混合。在醫(yī)藥劑型上的某些類型的油墨印刷應(yīng)用中，使用淡色油墨很難在深色片劑上產(chǎn)生基本上清晰可辨的標記。在這種情況下，淡色油墨往往會模糊或流淘，,人而導(dǎo)致標記難以辨i人。在本發(fā)明的一個實施例中，可使用蒙塞爾(Munsell)顏色系統(tǒng)亮度值來區(qū)分芯體的顏色和第一包衣或第二包衣的顏色。蒙塞爾顏色系統(tǒng)在比色法中用來定義顏色空間，其根據(jù)三個顏色維度來規(guī)定顏色，即色調(diào)、值(或亮度)和色度(大致為飽和度)。在該實施例中，芯體的顏色比包衣顏色亮，從而當(dāng)激光投射到包衣的表面中并暴露芯時，可以清晰閱讀標記的定義。為了進一步限定該實施例，芯體的顏色在蒙塞爾標度上具有8.5至10的亮度值，并且包衣顏色具有零(O)至2.5的暗度。在該實施例中，標記必須清晰可辨，使得視力至少為20/20或更好的人可從劑型表面到觀察者為約18英寸的距離處識別和閱讀在包衣缺失露出芯體時形成的ASCII圖像。在一個更具體的實施例中，在約18英寸處對觀察者可見的ASCII圖像的長度為從約lmm至約10mm,如約lmm至約6mm,如約2mm至約4mm。包衣中不包括蠟的使用的具體制劑更易于促進激光鉆孔，以用于片劑標記的目的。該尺寸的字符的激光鉆孔的其他益處包括得到不可篡改的、不可移除的標記(如打印字符那樣)以及使每批次或多批次連續(xù)化或在一個批次內(nèi)改變標記的能力。而且，由于這樣的事實，即在沒有顯示一些背景的情況下二氧化鈦產(chǎn)生均一不透明字符的效果最差，因此激光法制備的白色字符更加清晰并且易讀。此外，設(shè)計用于打印"白色"的多種油墨實際上含有一些少量著色的顏料，以使其更加清晰可讀。但消費者通常無法察覺到片劑對比顏料或背景的輕微色調(diào)。在識別醫(yī)藥產(chǎn)品時，識別標記的質(zhì)量至關(guān)重要，并且對每一種產(chǎn)品來說是獨特的，因此，本文所述的方法允許在該制造領(lǐng)域中進行改進。在一個實施例中，激光標記的字符中的線條寬度為約0.005英寸至約0.05英寸，如約0.008英寸至約0.02英寸。在一個實施例中，激光標記的字符中的任何線條長度為約0.005英寸至約0.10英寸或約0.01英寸至約0.08英寸、或約0.02英寸至約0.07英寸。在一個實施例中，標記的表面積為約0.0100cii^至約0.0500cm2。在一個實施例中，標記的表面積為片劑表面積的約0.05%至約1.00°/。，如約0.10%至約0.50%。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說將變得顯而易見的是，在不脫離隨附權(quán)利要求書限定的本發(fā)明的精神或范圍的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行各種修改。通過下列非限制性實例可以對本發(fā)明進行進一步說明。實例1:白色安慰劑小膠嚢和圓形片劑共混物的制備將可以商品名AvicelpH102@從FMCCorporation商購獲得的18,562.5g樣i晶纖維素和羧曱基纖維素鈉NF以及可以商品名Starch1500@從ColorconCorporation商購獲得的6250g預(yù)月交凝化淀粉手動通過20目篩網(wǎng)，并且在合適的塑料袋內(nèi)混合。將187.5g硬脂酸鎂與大約三分之一的Avicel/Starch混合物混合并通過20目篩網(wǎng)。將剩下的Avicel/Starch混合物中的一半添加到2夸脫V形混合器中，然后添加硬脂酸4美/Avicel/SUrch混合物和剩下的Avicel/Starch混合物，并混合5分鐘。A部分:使用大約一半的上述共混物在配有27/64"x0.081"圓才莫具的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制白色安慰劑片劑。將片劑壓制成重量約492mg、厚度約7.12mm和石更度約9.3kp。B部分:使用大約一半的上述共混物在配有687.5"x281.2"仿膠嚢形("小膠嚢")模具的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制白色安慰劑小膠嚢。將小膠嚢劑壓制成重量約502mg、厚度約7.30mm和硬度約8.5kp。實例2:橙色安慰劑小膠嚢和圓形片劑共混物的制備28將可以商品名AvicelpH102/人FMCCorporation商購獲得的18,437.5g微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉NF、可以商品名Starch1500@從ColorconCorporation商購獲得的6250g預(yù)月交凝化淀4分以及125.0g的FD&CYellow#6手動通過20目篩網(wǎng)，并且在合適的塑泮牛袋內(nèi)混合。將187.5g石更脂酸4美與大約三分之一的Avicel/Starch/Yellow#6混合物混合并通過20目篩網(wǎng)。將剩下的Avicel/Starch/Yellow#6混合物中的一半添加到2夸脫V形混合器中，然后添加硬脂酸鎂/Avicel/Yellow#6/Starch混合物和剩下的Avicel/Starch/Yellow#6混合物，并攪拌5分鐘。A部分:^使用大約一半的上述共混物在配有27/64"x0.081"圓才莫具的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制橙色安慰劑片劑。將片劑壓制成重量約484mg、厚度約7.05mm和硬度約10.2kp。B部分:使用大約一半的上述共混物在配有687.5"x281.2"仿膠嚢形("小膠嚢")模具的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制橙色安慰劑小膠嚢。將小膠嚢劑壓制成重量約506mg、厚度約7.27mm和硬度約8.6kp。實例3:黑色膜包衣溶液的制備將1760g沖洗用無菌水添加至5升不銹鋼容器內(nèi)。將Lightning實驗室攪拌器設(shè)置為50RPM,加入440.0g含有黑色著色劑的羥丙甲纖維素基膜包衣聚合物(可以商品名0padry⑧從ColorconCorporation商購獲得)并混合45分鐘。實例4:芯體的黑色膜包衣將來自實例1的A部分(白色片劑)和B部分(白色小膠嚢劑)以及實例2的A部分(橙色片劑)和B部分(橙色小膠嚢劑)中的每一個的2.75kg片劑和小膠嚢(共11kg)添加至24英寸通風(fēng)(AcelaCota)包衣鍋中。在進口空氣溫度為約85°C、霧化空氣壓力約55psi的條件下，以大約44g/分鐘(約14RPM)的速度噴涂該批料。噴涂1500g包衣溶液，其等同于300g干燥包衣或約2.7%的重量增加。實例5:銀色包衣溶液的制備將185g沖洗用無菌水添加至1升不銹鋼容器內(nèi)。將Lightning實驗室攪拌器設(shè)置為50RPM,添加15.0g含有銀色著色劑的羥丙曱纖維素基膜29包衣聚合物(可以商品名0padry⑤從ColorconCorporation商購獲得)并混合45分鐘。實例6:芯體的4艮色頂層包衣將得自實例4的lkg黑色包衣片劑和小膠嚢(各250g)添加至15"的Compu-Lab片劑包衣裝置內(nèi)，并在進口空氣溫度為約75°C、霧化空氣壓力為20psi和轉(zhuǎn)速為15RPM的條件下，以約7g/分鐘的速度噴涂，以獲得等同于1.5%的重量增加。實例7:芯體的紅色-黃色頂層包衣用紅色-黃色頂層包衣溶液重復(fù)實例6中的實驗，其中包衣為可以商品名Opadry⑧從ColorconCorporation商購獲得的含Yellow#6著色劑的羥丙曱纖維素基包衣，其等同于1.5%的重量增加。實例8:片劑的激光鉆孔將實例4、實例6和實例7的片劑鉆孔，以暴露下面的層。使用橫向激發(fā)氣體(TEA)C02激光器將膜包衣鉆通。采用大約10.6納米的波長和大約10微秒的脈沖持續(xù)時間。通過在激光束通道中放置掩?？尚纬扇魏涡螤畹目住楸阌谟嬎?，使用了簡單的圓形。就本實例的目的而言，鉆出名稱"Motrin100mg"。片劑上的孔的直徑可從1.5mm至2.Omm變化。激光器刻蝕的面積越大，需要的能量就越多。在得自實例6的片劑上鉆兩組孔。在第一組孔中，鉆到芯處，以顯示芯中的橙色。在第二組孔中，只鉆穿第一層，以顯示黑色的第一包衣層。大約0.15-0.20J/mm2的激光強度可實現(xiàn)在一個脈沖中將外包衣完全刻蝕(露出內(nèi)包衣)。大約0.4-0.8J/mm2的激光強度可實現(xiàn)在一個脈沖中將外包衣和內(nèi)包衣完全刻蝕(露出芯)。實例9(具有打印識別標記的激光鉆孔包衣片劑)使得自實例4(單層包衣)和實例8(隨后用激光鉆出"Motrin100mg"字樣)的黑色膜包衣的激光鉆孔小膠嚢安慰劑劑型通過HartnettDelta片劑打印機，將其標上額外的打印標記，并用銀色食用油墨打印出"StoreatRT"字樣，其中RT表示室溫。實例10:白色安慰劑小膠囊和圓形片劑共混物的制備將可以商品名AvicelpH102⑧/人FMCCorporation商購獲得的18,562.5g微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉NF以及可以商品名Starch1500@從ColorconCorporation商購獲得的6250g預(yù)膠凝化淀粉手動通過20目篩網(wǎng)，并且在合適的塑料袋內(nèi)混合。將187.5g硬脂酸鎂和大約三分之一的Avicel/Starch混合物混合并使其通過20目篩網(wǎng)。將剩下的Avicel/Starch混合物中的大約一半添加至2夸脫V形混合器中，然后添加硬脂酸鎂/Avicel/Starch混合物和剩下的Avicel/Starch混合物，并共混5分鐘。A部分:使用大約一半的上述共混物在配有27/64"x0.08r圓才莫具的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制白色安慰劑片劑。將片劑壓制成重量約492mg、厚度約7.12mm而硬度約9.3kp。B部分:使用大約一半的上述共混物在配有687.5"x281.2"仿膠嚢形("小膠嚢")模具的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制白色安慰劑小膠嚢。將小膠嚢劑壓制成重量約502mg、厚度約7.30mm而石更度約8.5kp。實例11:包含HPMC和聚乙二醇的黑色膜包衣溶液的制備將1760g沖洗用無菌水添加至5升不銹鋼容器內(nèi)。將Lightning實驗室攪拌器設(shè)定為50RPM，加入440.0g含有黑色著色劑的羥丙甲纖維素基膜包衣聚合物(其以商品名0padry⑧從ColorconCorporation商購獲得)并混合45分鐘。實例12:使用含有聚乙二醇的HPMC包衣進行芯體的黑色膜包衣處理將來自實例10的A部分(白色片劑)和B部分(白色小膠嚢劑)中的每一者的2.75kg片劑和小膠嚢劑(共5.5kg)添加至24英寸通風(fēng)(AcelaCota)包衣鍋中。在進口空氣溫度約85°C、霧化空氣壓力約55psi的條件下，以大約44g/分鐘(約14RPM)的速度噴涂該批料。噴涂了750g包衣溶液，其等同于300g干燥包衣或約2.7%的重量增加。實例13:含有HPMC和聚葡萄糖的黑色包衣溶液的制備將185g沖洗用無菌水添加至1升不銹鋼容器內(nèi)。將Lightning實驗室攪拌器設(shè)定為50RPM,并加入15.0g含有黑色著色劑的羥丙甲纖維素基膜包衣聚合物(其可以商品名0padry⑤/人ColorconCorporation商購獲得)并混合45分鐘。實例14:使用含有HPMC和聚葡萄糖的溶液進行芯體的黑色頂部包衣處理將來自實例10的A部分(白色片劑)和B部分(白色小膠嚢劑)中的每一者的2.75kg片劑和小膠嚢(共5,5kg)添加至24英寸通風(fēng)(AcelaCota)包衣鍋中。在進口空氣溫度約85°C、霧化空氣壓力約55psi的條件下，以大約44g/分鐘(約14RPM)的速度噴涂該批料。噴涂了750g包衣溶液，其等同于300g干燥包衣或約2.7%的重量增加。實例15:明膠短暫浸漬的包衣小膠嚢劑A部分無色明膠基浸漬分散體的制備使用下表中的成分制備20升批料的無色明膠基浸漬溶液。將約85°C的純化水添加至帶夾套的真空裝配混合罐內(nèi)。向水中添加月桂基硫酸鈉(SLS)，然后添加Gelatin275Bloom和Gelatin250Bloom,同時進行混合。添加明膠共混物后混合物的溫度為約57°C。將該明膠溶液混合10分鐘，然后在真空條件下脫氣4小時。<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>B部分黃色明膠基浸漬溶液的制備將按照實例15A制備的5kg無色明膠基浸漬溶液轉(zhuǎn)移至帶夾套的混合罐內(nèi)。添加0.22kg的OpatintYellowDD2125。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐維持在約55。C的溶液溫度。C部分紅色明膠基浸漬溶液的制備將按照實例15A制備的5kg無色明膠基浸漬溶液轉(zhuǎn)移至帶夾套的混合罐內(nèi)。添加0.22kg的OpatintRedDD1761。在環(huán)境壓力下將溶液低速混合4小時以脫氣，同時將罐維持在約55。C的溶液溫度。D部分用于常規(guī)膠嚢錠的帶底衣芯體的凝膠浸漬將按照實例10制備的帶底衣小膠嚢芯置于塑料吸移管內(nèi)，并手動短暫浸漬到來自A部分和B部分的溶液中，暴露大約2-4mm的底衣(黑色膜包衣)帶。實例16:片劑的激光鉆孔用激光穿過底衣或膜包衣層對來自實例12、實例14和實例15的D部分的片劑進行標記蝕刻，以暴露底層芯。使用橫向激發(fā)氣體(TEA)C02激光器將膜包衣鉆通。采用大約10.6納米的波長和大約20脈沖/秒的脈沖持續(xù)時間。使用大約197.5W/cm2的功率制備所需標記。通過在激光束的光路中放置掩模可制備任何形狀的標記。就本實例的目的而言，在小膠嚢上鉆出表面積為0.0131cm2的"Z，，標記，每個片劑的表面積大約為11.69cm2。當(dāng)使用光學(xué)顯微鏡測量時，"Z"字符中第一頂部線條的長度為0.04864英寸，"Z"字符中中間第二線條的長度為0.05594英寸，并且其中底部第三線條的長度為0.05286英寸。當(dāng)使用光學(xué)顯微鏡測量時，"Z"字符中第一頂部線條的寬度為0.01370英寸，"Z"字符中中間第二線條的寬度為0.01105英寸，并且其中底部第三線條的寬度為0.015789英寸。激光刻蝕面積越大，所需能量越多。觀察結(jié)果實例12中制備的小膠嚢劑(其中包衣含有聚乙二醇)在激光鉆孔中表現(xiàn)不好，因為它們在激光鉆孔時沒有產(chǎn)生清晰的標記。實例14的小膠嚢在激光鉆孔中表現(xiàn)良好，產(chǎn)生了清晰明了的標記，并且給這些小膠嚢包衣所使用的包衣溶液不含聚乙二醇。實例17(具有打印識別標記的激光鉆孔的包衣片劑)使來自實例16的黑色膜包衣(單層包衣)的激光鉆孔的小膠嚢劑和經(jīng)過短暫浸漬的小膠嚢劑通過HartnettDelta片劑打印機，只在著色較淺的明膠包衣末端標上額外的打印標記，并使用銀色食用油墨打印出"StoreatRT，，字樣，其中RT表示室溫。權(quán)利要求1.一種劑型，包括a)芯體，其具有外表面；b)第一包衣，其在所述芯體的所述外表面的至少一部分上；和c)第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；其中所述第一包衣和第二包衣中的每一者含有至少一種著色劑，并且所述第一包衣和第二包衣中的所述著色劑彼此不同；并且其中提供至少一個穿過所述第一包衣和所述第二包衣的開口，以暴露所述芯體的所述外表面的一部分。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，還包括至少一個穿過所述第二包衣并穿過所述第一包衣的開口，以暴露所述芯體的所述外表面的一部分。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，還包括設(shè)置在所述第二包衣的至少一部分上的透明的第三包衣。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯體為壓制片劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述壓制片劑具有細長的形狀。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中在所述第一包衣和第二包衣中的至少一者的所述外表面上提供印刷品。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的劑型，其中所述芯體包含對乙酰氨基酚，并且在USPII型裝置(槳葉法)中的USPpH5.8磷酸鹽緩沖液中，以50rpm的速度攪拌6分鐘之后至少約90%的對乙酰氨基酚從所述劑型釋放。8.—種劑型，包括-.a)有色芯體，其具有外表面；b)第一包衣，其在所述芯體的所述外表面的至少一部分上；和c)第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；其中所述第二包衣含有至少一種著色劑，并且所述第一包衣中的所述著色劑不同于所述芯體的顏色；并且其中提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述有色芯體的所述外表面的一部分。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其中至少一個開口穿過所述第二包衣，以暴露下面的第一包衣的至少一部分。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其中在所述第一包衣和第二包衣中的至少一者的所述外表面上提供印刷品。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，還包括設(shè)置在所述第二包衣的至少一部分上的透明的第三包衣。12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的劑型，其中所述芯體包含對乙酰氨基酚，并且在USPII型裝置(槳葉法)中的USPpH5.8磷酸鹽緩沖液中，以50rpm的速度攪拌6分鐘之后至少約90°/。的對乙酰氨基酚從所述劑型釋放。13.—種劑型，包括a)芯體，其具有外表面；b)第一包衣，其在所述芯體的所述外表面的至少一部分上；和c)第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；其中所述第一包衣和第二包衣中的每一者含有至少一種著色劑，并且所述第一包衣和第二包衣中的所述著色劑彼此不同；并且其中提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述第一包衣的至少一部分。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的劑型，其中所述芯體包含對乙酰氨基酚，并且在USPII型裝置(槳葉法)中的USPpH5.8磷酸鹽緩沖液中，以50rpm的速度攪拌6分鐘之后至少約90%的對乙酰氨基酚從所述劑型釋放。15.—種劑型，包括a)芯體，其具有外表面；b)第一包衣，其在所述芯體的所述外表面的至少一部分上；和c)第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；其中所述第一包衣和第二包衣中的每一者含有至少一種著色劑，并且所述第一包衣和第二包衣中的所述著色劑彼此不同；并且其中提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述第一包衣的至少一部分，并且提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述芯體的所述外表面的一部分；并且其中穿過至少所述第二包衣的所述一個或多個開口暴露小于15%的所述第一包衣和所述芯體的表面積。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，還包括設(shè)置在所述第二包衣的至少一部分上的透明的第三包衣。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中在所述第一包衣和第二包衣中的至少一者的所述外表面上提供印刷品。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中所述第一包衣或第二包衣為非^月交4犬的。19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，其中所述芯體包含對乙酰氨基酚，并且在USPII型裝置(槳葉法)中的USPpH5.8磷酸鹽緩沖液中，以50rpir'的速度攪拌6分鐘之后至少約90%的對乙酰氨基酚從所述劑型釋^:。20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的劑型，還包括至少一個穿過所述第二包衣和所述第一包衣的開口，以暴露所述芯體的所述外表面的一部分。21.—種劑型，包括a)有色液體芯或有色半固體芯，其具有外表面；b)第一凝膠狀包衣，其在所述芯體的所述外表面的至少一部分上；和c)第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；其中所述第二包衣含有至少一種著色劑，并且所述第二包衣中的所述著色劑不同于所述第一包衣芯體的顏色；并且其中提供至少一個穿過所述第二包衣置的開口，以暴露所述包衣有色液體芯或半固體芯的所述外表面的一部分。22.—種用于制備劑型的方法，包括a)提供具有第一顏色的第一包衣，其在固體芯的外表面的至少一部分上；b)提供具有第二顏色的第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；c)提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述第一包衣的一部分。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中通過用激光器移除所述第二包衣的一部分而提供所述至少一個穿過所述第二包衣的開口。24.—種用于制備劑型的方法，包括a)提供具有第一顏色的第一包衣，其在固體芯的外表面的至少一部分上；b)提供具有第二顏色的第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；c)提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述固體芯的一部分。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中通過用激光器移除所述第二包衣的一部分而提供所述至少一個穿過所述第二包衣的開口。26.—種用于制備劑型的方法，包括a)提供具有第一顏色的第一包衣，其在芯體的外表面的至少一部分上；b)提供具有第二顏色的第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；并且沒有具體的順序，c)提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述第一包衣的一部分；d)提供至少一個穿過至少所述第二包衣的開口，以暴露所述芯體的一部分。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中通過用激光器在第一能級下移除所述第二包衣的一部分而提供穿過所述第二包衣以暴露所述第一包衣的一部分的所述至少一個開口；并且通過用激光器在第二能級下移除所述第二包衣的一部分而提供穿過至少所述第二包衣以暴露所述芯體的一部分的所述至少一個開口。28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中通過用具有第一濾波器的激光器移除所述第二包衣的一部分而提供穿過所述第二包衣以暴露所述第一包衣的一部分的所述至少一個開口，所述第一濾波器可產(chǎn)生具有第一能級的光束；并且通過在不同于從所述第一濾波器發(fā)出的所述光束的能量級下，用激光器移除所述第二包衣的一部分而提供穿過至少所述第二包衣以暴露所述芯體的一部分的所述至少一個開29.—種用獨特的字符和顏色識別劑型的方法，其中所述劑型具有a)芯體，其具有外表面；b)第一包衣，其在所述芯體的所述外表面的至少一部分上；和c)第二包衣，其在所述第一包衣的至少一部分上；其中所述第一包衣和第二包衣中的每一者含有至少一種著色劑，并且所述第一包衣和第二包衣中的所述著色劑;波此不同；并且其中提供至少一個穿過所述第二包衣的開口，以暴露所述芯體的所述外表面的一部分。30.—種劑型，包括a)芯體，其具有外表面；b)單層膜包衣，其在至少80%的所述芯體的所述外表面上；和c)圖象，其因所述膜包衣層缺失暴露所述芯體而形成，所述圖像由至少兩個或更多個如由ASCII字符的子集所定義的字符構(gòu)成，所述ASCII字符的子集的DEC代碼值為#49至#57(數(shù)字)；#65-78和#80-90(大寫字母)；和#97-110和#112至#122(小寫字母)。31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型，其中所述圖象可通過檢測顏色差異而乂人纟見覺上4企測到。32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型，其中所述芯體的顏色為非白色。33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型，其中所述活性成分是速釋的。34.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型的方法，其中將激光器用于移除多達20%的所述外表面，導(dǎo)致因膜包衣缺失而形成的圖象。35.—種用于制備根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型的方法，其中將激光器36用于移除多達20%的所述外表面，導(dǎo)致因膜包衣缺失而形成的圖務(wù)37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型，其中所述劑型在所述膜包衣部分上具有額外的由油墨構(gòu)成的標記。38.根據(jù)權(quán)利要求30所述的劑型，其中所述芯體具有8.5至10的亮度值，并且所述包衣具有0至2.5的亮度值。39.根據(jù)權(quán)利要求34所述的劑型，其中所述油墨不能被肉眼檢測到，而僅在紫外光下可見。40.根據(jù)權(quán)利要求31所述的劑型，其中在所述膜包衣部分上由油墨層形成的額外標記可以被人眼檢測到。全文摘要本發(fā)明涉及包衣劑型，所述包衣劑型具有開口以暴露芯體材料或中間包衣層。本發(fā)明還涉及用于制備這種包衣劑型的方法。文檔編號A23G3/24GK101677968SQ200880021240公開日2010年3月24日申請日期2008年6月20日優(yōu)先權(quán)日2007年6月22日發(fā)明者C·E·希姆扎克,I·M·拉什申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司