專利名稱：用于檢測和治療結(jié)腸直腸癌的組合物的制作方法
用于檢測和治療結(jié)腸直腸癌的組合物優(yōu)先權(quán)本申請要求2008年7月18日提交的美國系列號61/081，擬6的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。政府權(quán)益本發(fā)明部分地得到NIH/NCI/SBIR基金號1R43CA124006-01A1的支持。美國政府享有本申請的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
鑒定當(dāng)細胞經(jīng)歷從一種狀態(tài)或狀況改變?yōu)榱硪环N狀態(tài)或狀況時所產(chǎn)生的蛋白、多肽和其它細胞組分可能具有重要意義，因為此類分子可能作為所述變化正在發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生的指示。在第一狀況是健康而第二狀況是疾病狀態(tài)的情況下，鑒定此類“變化介導(dǎo)的”蛋白、多肽或其它細胞組分將為新的診斷劑的開發(fā)提供良好的靶標，也可以為多種類型的抗生素療法(例如疫苗)提供靶標以輔助疾病的治療。在一些情況下，變化介導(dǎo)的分子可能從疾病組織脫落并進入相對容易回收的體液中。鑒定從疾病(例如癌性)組織脫落進入體液的細胞組分的存在可能具有重要意義，因為此類脫落的蛋白極有可能作為活性疾病的特異病征性的(pathogenomonic)理想診斷靶標的候選。例如，在癌細胞例如結(jié)腸直腸癌細胞中差別化表達的多肽，以及在癌細胞中特異性表達并且從癌細胞脫落進入體液的多肽可用于提供癌癥的精確和準確的診斷，用于篩選抗癌化合物，用于開發(fā)治療性組合物，以及用于其它用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實施方式提供了檢測受試者中的癌癥或患上癌癥的傾向性的方法。 所述方法包括，測定來自受試者的生物樣品中的選自下列的與癌癥相關(guān)的多核苷酸、蛋白或多肽的表達水平肌聯(lián)蛋白(Titin) ；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白 (zonadhesin)前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11 前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF 樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑 1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素(GALECTIN)-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素(myeloblastin)前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β _2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ；Ig κ鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型 1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7(is0f0rm 1 of splicing factor,arginine/serine-rich 7) ；mRNA加帽酶的同種型1 ；LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白(Calp0nin)-2 ；盲肌樣蛋白(muscleblind-like protein) 3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白；34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/H RNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa 的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白 d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s 亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ;fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型B;核結(jié)合蛋白(Nucleobindin) 1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ki(HIST2H2BA)；含有三部分基序的沘(Tripartite motif-containing 28) (TRIM28)；過氧化物酶體 D3，D2-烯脂酰輔酶 A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子 IY (EEFlG)；角蛋白 8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM ；纖維蛋白原 α 鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2(ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌1 (ACTCl)；角蛋白 19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF 的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ；APl-亞基、結(jié)合蛋白1的同種型3 ；Proflin-I ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白(transgelin))；基膜聚糖(Lumican)前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白ALB ；ApoAl ； C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20 (Ρ0Ρ7)； 核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原， UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型 3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(axonemal) (DNAHlO)；間隙連接α-1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白(endoplasmin)；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基 ε，CCT5 ；肺特異性的α -烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶MOS ； β -內(nèi)收蛋白 (adducin) (ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4_LN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15 (MYH15) ；FLJ93091, 智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白 A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59)； 60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶(Aldehyde Dehydrogenase) 9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3 (CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合(“本發(fā)明的多肽”)。與對照樣品相比，生物樣品例如體液中的與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達水平的升高指示該受試者患有癌癥或具有患上癌癥的傾向性。所述蛋白或多肽可以包含如SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。所述癌癥可以是結(jié)腸直腸癌。所述方法可以進一步包括，測定一種或多種、或者兩種或更多種與癌癥相關(guān)的蛋白或多肽的表達水平。可以通過選自下列的方法測定與癌癥相關(guān)的蛋白或多肽的表達水平(a)檢測所述蛋白或多肽的存在；(b)檢測與癌癥相關(guān)的多核苷酸編碼的蛋白或多肽的生物活性；和(C) 檢測與癌癥相關(guān)的多核苷酸的mRNA。所述生物樣品可以包括細胞、細胞提取物、組織、體液和基本上不含細胞的體液(例如少于大約1%、5%或10%的細胞)，例如血清、尿、眼淚、乳汁、精液、前列腺液、肺灌洗液和唾液。與癌癥相關(guān)的蛋白或多肽的水平可以這樣測定使用結(jié)合蛋白或多肽的表位的抗體(特異于變化介導(dǎo)的蛋白或多肽)或通過本領(lǐng)域已知的其它方法檢測生物樣品中與癌癥相關(guān)的蛋白或多肽的水平。本發(fā)明的另一個實施方式提供了特異性結(jié)合本發(fā)明的蛋白或多肽或其任意組合的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段。本發(fā)明的蛋白或多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。所述抗體可以是單克隆抗體、多克隆抗體、單鏈抗體、單特異性單鏈抗體、雙特異性單鏈抗體、二價單鏈抗體、四價單鏈抗體、嵌合抗體、抗體的抗原結(jié)合片段、或人源化抗體。本發(fā)明的另一個實施方式提供了篩選抗癌化合物的方法。所述方法包括，將存在測試化合物的情況下第一生物樣品中的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物的水平與不存在該測試化合物的情況下第二生物樣品中的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物的水平進行比較。所述變化介導(dǎo)的表達產(chǎn)物包括本發(fā)明的蛋白或多肽，或編碼本發(fā)明的多肽的mRNA，或其任意組合。使第一生物樣品中表達產(chǎn)物的水平相對于第二生物樣品降低的測試化合物被鑒定為抗癌劑。所述蛋白或多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。本發(fā)明的另一個實施方式提供了篩選用于治療或預(yù)防癌癥的化合物的方法。所述方法包括(a)將候選化合物與表達本發(fā)明的蛋白或多肽或其任意組合的細胞接觸；和 (b)選擇降低所述蛋白或多肽的表達水平的化合物。所述蛋白或多肽可以包含SEQ ID NO 1-157所示的氨基酸序列。本發(fā)明的另一個實施方式提供了用于檢測哺乳動物中的癌癥的試劑盒。所述試劑盒包含(a)抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合本發(fā)明的蛋白或多肽的表位；和(b)用于檢測所述抗體和所述蛋白或多肽之間的結(jié)合反應(yīng)的一種或多種試劑。所述蛋白或多肽可以包含SEQID NO :1-157所示的氨基酸序列或其任意組合。本發(fā)明的另一個實施方式提供了用于檢測生物樣品中的癌細胞的試劑盒，其包含至少一種多核苷酸引物或探針，其中所述多核苷酸引物或探針對于編碼本發(fā)明的蛋白或多肽的多核苷酸是特異性的。所述蛋白或多肽可以包含SEQID NO :1-157所示的氨基酸序列或其任意組合。所述試劑盒可以包含至少兩種特異于編碼本發(fā)明的蛋白或多肽的多核苷酸的多核苷酸引物。本發(fā)明的另一個實施方式提供了融合蛋白，其包含至少兩種本發(fā)明的蛋白或多肽，或其任意組合。至少兩種蛋白或多肽可以選自SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。
本發(fā)明的另一個實施方式提供了組合物，其包含第一組分和第二組分，所述第一組分選自生理上可接受的載體和免疫刺激劑；所述第二組分選自本發(fā)明的蛋白或多肽或其任意組合、編碼本發(fā)明的蛋白或多肽的多核苷酸或其任意組合、本發(fā)明的抗體或其任意組合、和本發(fā)明的融合蛋白或其任意組合。所述蛋白或多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列或其任意組合。本發(fā)明的另一個實施方式提供了結(jié)腸直腸癌參考表達譜，其包括兩種或更多種如 SEQ ID NO :1-157所示的本發(fā)明的蛋白或多肽或其任意組合的蛋白或多肽表達樣式。本發(fā)明的另一個實施方式提供了結(jié)腸直腸癌參考表達譜，其包括編碼本發(fā)明的蛋白或多肽或其任意組合的兩種或更多種多核苷酸的多核苷酸表達樣式。本發(fā)明的多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。本發(fā)明的另一個實施方式提供了包含兩種或更多種多核苷酸的陣列，所述多核苷酸與編碼本發(fā)明的蛋白或多肽或本發(fā)明的兩種或更多種多肽或其任意組合的兩種或更多種多核苷酸特異性雜交。本發(fā)明的多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。本發(fā)明的另一個實施方式提供了用于治療癌癥的組合物。所述組合物包含藥學(xué)上有效量的特異性結(jié)合本發(fā)明的蛋白或多肽或其任意組合的抗體或其抗原結(jié)合片段。本發(fā)明的蛋白或多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。本發(fā)明的另一個實施方式提供了用于治療癌癥的組合物。所述組合物包含藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的多肽或編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸。本發(fā)明的多肽可以包含SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列。本發(fā)明的另一個實施方式提供了治療受試者中的癌癥或刺激受試者中的免疫應(yīng)答例如抗腫瘤免疫應(yīng)答或任何其它類型的免疫應(yīng)答的方法。所述方法包括(a)向所述受試者給予藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的蛋白或多肽；(b)向所述受試者給予藥學(xué)上有效量的編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸或其片段；或(c)向所述受試者給予藥學(xué)上有效量的特異性結(jié)合本發(fā)明的蛋白或多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段。本發(fā)明的蛋白或多肽可以包含SEQ ID NO 1-157所示的氨基酸序列。所述癌癥可以是結(jié)腸直腸癌。本發(fā)明的另一個實施方式提供了分離由第一宿主在第一環(huán)境狀況下表達但不在第二環(huán)境狀況下表達的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽及其同源(cognate)基因或多核苷酸的方法。所述方法包括以下步驟(a)在第一環(huán)境狀況下從第一宿主獲得細胞、組織或體液樣品，并任選地將其儲存在一定條件下(例如冷凍)以保持所述樣品中的蛋白、多肽和其它潛在感興趣的成分(即變化介導(dǎo)的)；(b)使用(a)中的樣品并任選使用強佐劑免疫動物，所述動物任選是在系統(tǒng)發(fā)生上距離所述第一宿主遠的動物，以引發(fā)強烈的、廣泛的抗體應(yīng)答，從而得到免疫的動物；(c)從所述免疫的動物中收集抗體，并任選地純化所述抗體；(d)使用來自第二環(huán)境狀況下的第二宿主(任選是與(a)中所用的相同物種或相同個體的宿主)的組織、勻漿的組織、細胞、細胞提取物或體液樣品吸附所述抗體；(e)分離未吸附的抗體；和(f)使用未吸附的抗體分離在所述第一環(huán)境狀況下存在于第一宿主的細胞、組織或體液樣品中但在所述第二環(huán)境狀況下不存在于所述宿主的細胞、組織或體液中的蛋白、多肽或其它成分(例如脂類、碳水化合物或糖蛋白)；和任選地(g)鑒定所分離的蛋白、多肽或其它成分。所述第一環(huán)境狀況可以是疾病、癌癥或自身免疫疾病。所述第二環(huán)境狀況可以是正常狀況、健康狀況、非疾病狀況或不同于所述第一環(huán)境狀況的環(huán)境狀況。細胞和組織可以來自宿主的任意部分。在宿主是動物的情況下，體液可以是尿、眼淚、血漿、乳汁、灌洗液、前列腺液、精液、唾液、血清、痰和胸腔積液。來自植物的體液可以從韌皮部或木質(zhì)部(xylum) 提取。體液可以基本上不含細胞。當(dāng)所述第一宿主是動物時，所述免疫的動物可以是與所述第一宿主動物相同的物種，或者是與所述第一宿主動物不同類型的動物。所述方法還可以包括從在第一狀況下取自宿主的細胞或組織的勻漿物或提取物直接分離感興趣的蛋白、 肽或其它成分?；蛘呖梢允褂梦次降目贵w從文庫捕獲蛋白或肽，所述文庫是使用在第一環(huán)境狀況下從宿主獲取的DNA或mRNA構(gòu)建的，其中所述文庫是表達文庫或展示文庫。“探測文庫”可以包括(a)將未吸附的抗體固定在固體載體(support)上；(b)加入來自第一狀況下的第一宿主的細胞或組織勻漿物或體液，或從第一環(huán)境狀況下的宿主的DNA或RNA制備的基因組表達文庫或表面展示文庫的表達的蛋白；(c)從固體載體上洗掉未結(jié)合的蛋白或噬菌體文庫的成員；(d)回收與固體載體結(jié)合的蛋白和多肽或表面展示文庫的成員；和(e)鑒定特異性捕獲的蛋白和多肽，或者，在表面展示文庫探測的情況下，鑒定負責(zé)表達由(一種或多種)抗體捕獲的同源蛋白或多肽的基因或多核苷酸。可以在加入勻漿物、體液或文庫之前，使用封閉劑封閉所述固體載體，以減少非特異性結(jié)合。所述固體載體可以選自硝酸纖維素、尼龍、聚苯乙烯、聚氯乙烯、乳膠、纖維玻璃、 玻璃、微球體、脂質(zhì)體、瓊脂糖、交聯(lián)葡聚糖凝膠(sephadex)和磁性顆粒?？贵w可以源自選自下列的免疫的動物人、狒狒、黑猩猩、獼猴、牛、綿羊、豬、馬、山羊、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、 小鼠、雞、鴨和魚。在第一環(huán)境狀況下從宿主獲取細胞、組織和體液樣品之后可以立即將其冷凍。在第二環(huán)境狀況下從第二宿主獲取細胞、組織和體液樣品之后可以立即將其冷凍，以使需要吸附的分子的降解最小化并除去非變化介導(dǎo)的成分。可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法例如質(zhì)譜法聯(lián)合分離方法(例如GeLC-MS/MS)來進行捕獲的蛋白、多肽或其它成分(例如脂類、碳水化合物或糖蛋白)的鑒定。還提供了確認和驗證由宿主響應(yīng)于疾病或變化介導(dǎo)的狀況而表達的分離的蛋白/ 多肽的特異性表達性質(zhì)的方法。所述方法包括(a)純化天然或重組蛋白或多肽；(b)制備針對所述多肽的非交叉反應(yīng)性(例如單克隆)抗體；(c)使用(b)的抗體在第一和第二環(huán)境狀況下探測宿主的細胞、細胞提取物、體液或組織；和(d)證明所述(一種或多種)抗體與來自第一環(huán)境狀況而非第二環(huán)境狀況的樣品的相對反應(yīng)活性。其中，如果所述抗體特異性結(jié)合從所述第一狀況而非第二狀況的宿主獲取的細胞、細胞提取物、體液或組織，則鑒定的蛋白或多肽及其同源多核苷酸被確認為在所述第一環(huán)境狀況下表達而不在所述第二環(huán)境狀況下表達的變化介導(dǎo)的分子。


圖1顯示了通過斑點免疫印跡測定法評估使用IV期人結(jié)腸癌組織的勻漿物在雞中產(chǎn)生的多克隆卵抗體(YPAb)與診斷患有IV期結(jié)腸癌的患者的匯集的血清之間的反應(yīng)活性。將來自IV期結(jié)腸癌患者的斑點化匯集血清的差別化反應(yīng)活性與來自年齡、性別和種族匹配的健康患者的對照血清(斑點4)、BSA(斑點3)和健康組織的勻漿物(斑點1)的斑點進行比較。IV期結(jié)腸癌組織的勻漿物作為陽性對照(斑點2)。發(fā)明詳述除非文中另有明確指明，否則如本說明書和隨附的權(quán)利要求中所使用的單數(shù)形式 “一”和“該”包括復(fù)數(shù)指稱。在癌細胞中差別化調(diào)節(jié)的蛋白的鑒定基于蛋白質(zhì)組學(xué)的變化介導(dǎo)的抗原技術(shù)(PCMAT)是用于鑒定當(dāng)細胞經(jīng)歷變化(例如，從正常的健康細胞變?yōu)椴B(tài)細胞)或暴露于環(huán)境狀況中的變化(例如植物細胞從潮濕變?yōu)楦珊禇l件)時特異性表達的蛋白和多肽及其同源基因或多核苷酸的方法。PCMAT可用于鑒定當(dāng)細胞變?yōu)椴B(tài)或癌性時，在細胞中被上調(diào)的或特異性表達的蛋白和多肽及其同源基因或多核苷酸?！疤禺愋员磉_”意思是指，蛋白或多肽在第一環(huán)境狀況下的表達程度高于或低于在第二環(huán)境狀況下的表達。例如，蛋白或多肽可能在第一環(huán)境狀況下表達，但是在第二環(huán)境狀況下不表達?；蛘撸鞍谆蚨嚯目赡茉诘谝画h(huán)境狀況下的表達比在第二環(huán)境狀況下的表達程度高例如10%、20%、50%、100%、200%或更高。第一環(huán)境狀況包括但不限于，疾病狀況(諸如，例如，病毒疾病、細菌疾病、真菌疾病、由朊病毒引起的疾病、由原生動物引起的疾病、寄生蟲疾病、癌癥、自身免疫疾病(例如關(guān)節(jié)炎、慢性炎性腸疾病或糖尿病)、熱、冷、暴露于毒性化學(xué)物質(zhì)、暴露于藥物、暴露于化療藥物或方案、暴露于壓力、暴露于毒性金屬、暴露于輻射、暴露于毒素、暴露于抗生素、暴露于意在殺死或延緩微生物生長的化學(xué)物質(zhì)例如殺菌劑、殺病毒劑和細菌抑制劑或病毒抑制劑，低氧條件、高氧條件、低PH條件、高pH條件、暴露于鐵、暴露于低水平的營養(yǎng)物，以及暴露于高水平的營養(yǎng)物。第二環(huán)境狀況可以是例如正常狀況、健康狀況、非疾病狀況，和/或不存在所述的第一環(huán)境狀況。在本發(fā)明的一個實施方式中，第一環(huán)境狀況可以是疾病的一個階段或時期 (例如，早期、中期、晚期、慢性、治療的、未治療的、治療一定的時間、緩解期)，第二環(huán)境狀況可以是疾病的第二不同階段(例如，早期、中期、晚期、慢性、治療的、未治療的、治療一定的時間、緩解期)。本發(fā)明的一個實施方式提供了分離在第一環(huán)境狀況(例如疾病狀況)下表達而在第二環(huán)境狀況(例如健康或非疾病狀況)下不表達的蛋白、多肽或細胞的其它成分(例如脂類、碳水化合物或糖蛋白)的方法。一般而言，該方法包括從第一狀況(例如疾病狀況) 下的宿主獲取第一樣品，并使用所述的宿主樣品免疫第二動物。收集來自經(jīng)免疫的動物的抗體，并使用從第二環(huán)境狀況(例如健康狀況)下的第二宿主收集的宿主樣品吸附所述抗體。所述第二宿主可以是處于第二狀況(例如，來自第一宿主的健康組織或細胞)下的與第一宿主相同的個體，或者是與第一宿主的物種相同或不同的不同宿主。收集未吸附的抗體并用于收集差別化表達的蛋白、多肽或其它成分，所述差別化表達的蛋白、多肽或其它成分直接來自第一宿主的疾病組織或體液，或者來自宿主的DNA或RNA或類似DNA或RNA的表達或展示文庫。暴露于第一環(huán)境狀況的宿主可以是任何類型的生物，例如，哺乳動物，例如人、狒狒、黑猩猩、獼猴、牛、綿羊、豬、馬、山羊、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠或小鼠。動物還可以是，例如雞、鴨、昆蟲或魚。宿主還可以是植物界或微生物界的成員。在宿主來自動物界的情況下，從第一環(huán)境狀況下的宿主收集的樣品可以是例如， 細胞、細胞提取物、組織、體液、基本上不含細胞的體液(例如少于大約1%、5%或10%的細胞)、血清、尿、眼淚、乳汁、精液、前列腺液、肺灌洗液、唾液、粘膜細胞、腫瘤細胞、癌細胞、活組織檢查樣品、灌洗樣品、痰、血漿、血液、糞便樣品、淋巴結(jié)樣品、骨髓、結(jié)腸組織、直腸組織或胸腔積液樣品。當(dāng)宿主是植物時，所述樣品可以來自例如細胞、組織、細胞提取物、從韌皮部提取的體液、從木質(zhì)部提取的體液。當(dāng)宿主是微生物、細菌、病毒或朊病毒時，所述樣品可以是細胞或細胞提取物，或被微生物感染的宿主或其中定殖了微生物的宿主的細胞或組
織 ο可以收集并立即處理來自第一環(huán)境狀況的動物宿主的樣品以進行免疫，或者快速冷凍以用于后續(xù)處理，以盡可能完整地保留獲取樣品的時刻存在于該宿主動物樣品中的所有潛在表位。在不同的時間間隔收集的、或來自不同的取樣地點、或來自暴露于相同的第一環(huán)境狀況或相似的環(huán)境狀況的不同動物的單一樣品或匯集樣品可以用于免疫動物以獲得抗體應(yīng)答。收集來自經(jīng)免疫的動物的抗體。免疫的動物可以是任何類型的能夠引發(fā)體液免疫應(yīng)答的動物，例如哺乳動物，例如人、狒狒、黑猩猩、獼猴、牛、綿羊、豬、馬、山羊、狗、貓、兔、 豚鼠、大鼠或小鼠。動物還可以是，例如雞、鴨、昆蟲或魚。在一個實施方式中，免疫的動物與所述第一宿主動物是相同的物種。在另一個實施方式中，免疫的動物與所述第一宿主動物是不同的物種。在另一個實施方式中，免疫的動物與所述第一宿主動物是不同的物種，其中所述免疫的動物與所述第一宿主動物相關(guān)性遠(例如，所述第一宿主動物是人，所述免疫的動物是雞)。在使用體液作為免疫原的情況下，體液樣品無需來自第一環(huán)境狀況的位點。也就是說，無需從疾病組織或癌性損害的直接位點收集體液，而是可以是例如從離開疾病組織或癌性損害的位點采集的血清。使用抗原樣品免疫動物以產(chǎn)生抗體是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如Antibody Techniques,Malik & Lillehoj,eds. ,Academic Press (1994) ；Antibodies :A Laboratory Manual, Harlow & Lane, eds. , Cold Spring Harbor Laboratories (1988)?？梢栽诮o予至動物之前將樣品勻漿化?？梢酝ㄟ^例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、靜脈內(nèi)或經(jīng)鼻/吸入或其組合方式給藥。向動物給予樣品可以與佐劑聯(lián)合?；蛘?，可以單獨向動物給予佐劑。佐劑可以增強針對抗原的免疫應(yīng)答。佐劑可以是例如氟氏完全佐劑(CFA)、氟氏不完全佐劑(IFA)、 montanide ISA (不完全 kppic 佐劑),Ribi 佐劑系統(tǒng)(RAQ、TiterMax 、Syntex 佐劑制劑 (SAF)、鋁鹽佐劑、硝酸纖維素吸附的抗原、封裝的或截留的抗原、免疫刺激復(fù)合物(ISCOM)， 例如Quil A或QS-21，以及Gerbu 佐劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以為特定樣品選擇合適的佐劑。可以在例如免疫之后2周、1個月、2個月或3個月向動物給予來自第一環(huán)境狀況的宿主樣品的加強給藥。在動物內(nèi)發(fā)生免疫應(yīng)答之后，從免疫的動物收集抗體樣品。所述樣品可以包括例如經(jīng)免疫的動物的血清。動物的血清將包含抗體，包括對于在第一環(huán)境狀況(例如疾病狀況)下由宿主動物表達的抗原具有特異性的抗體?？梢允褂脧膯我幻庖邉游锸占目贵w， 或者可以使用從兩只或更多只動物匯集的抗體。例如，可以匯集來自大約2、5、25、100、500 或1，000只動物的抗體。從抗體樣品中除掉那些與產(chǎn)生于第二環(huán)境狀況例如健康或非疾病狀況的抗原結(jié)合的抗體。結(jié)果為“非吸附的抗體”樣品。從經(jīng)免疫的動物收集抗體，并使用與用于產(chǎn)生抗體的動物宿主樣品相當(dāng)?shù)膭游锼拗鳂悠?不同之處在于該樣品獲自第二環(huán)境狀況(例如健康、正?；虿煌诘谝画h(huán)境狀況的狀況)下的宿主動物)吸附所述抗體。所述動物宿主樣品(即，從處于第二環(huán)境狀況下的宿主動物收集的宿主樣品)可以是例如，細胞、細胞提取物、組織、體液、基本上不含細胞的體液(例如少于大約1%、5%或10%的細胞)、血清、 尿、眼淚、乳汁、精液、前列腺液、肺灌洗液、唾液、粘膜細胞、腫瘤細胞、癌細胞、活組織檢查樣品、灌洗樣品、痰、血漿、血液、糞便樣品、淋巴結(jié)樣品、骨髓、結(jié)腸組織、直腸組織、胸腔積液樣品、微生物或植物細胞、組織或細胞提取物。吸附會除掉那些與由第二環(huán)境狀況(例如無疾病狀況)下的宿主產(chǎn)生的蛋白和其它細胞成分反應(yīng)的抗體?；厥漳切┡c由第一環(huán)境狀況下的動物宿主表達的抗原反應(yīng)的未吸附的抗體，并用于捕獲由第一環(huán)境狀況下的宿主特異性表達的蛋白、多肽和其它成分。蛋白和多肽的來源可以是來自第一環(huán)境狀況的動物的組織的提取物或體液?；蛘撸拗鞯腄NA或RNA的表達或展示文庫可以用作蛋白來源。洗脫由吸附的抗體特異性捕獲的蛋白，濃縮，并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的蛋白質(zhì)組學(xué)方法 (例如GeLC-MS/MS)進行鑒定。在使用表面展示文庫的情況下，對編碼展示的蛋白的克隆的遺傳片段進行測序，并推導(dǎo)由該片段表達的蛋白。吸附步驟可以這樣進行例如，將抗體樣品與固定于固體載體例如硝酸纖維素膜或膠乳珠上的來自第二環(huán)境狀況的宿主樣品接觸。參見，Brady & Daphtary，J. Infect. Dis. 158 :965-972(1988)。任選地，可以在使用之前將來自第二環(huán)境狀況的宿主樣品變性 (例如通過加熱)，以暴露另外的免疫活性表位。可以使用相同或不同的吸附方法進行兩次或更多次連續(xù)吸附?？贵w樣品(其對應(yīng)的抗原來自于第二環(huán)境狀況下的宿主)中的全部或基本上全部抗體將與這些抗原結(jié)合以形成免疫復(fù)合物。但是，針對那些在第一環(huán)境狀況下特異性表達的抗原的抗體不會形成復(fù)合物，因為它們的對應(yīng)抗原不存在于第二環(huán)境狀況下的宿主樣品中。未形成復(fù)合物的抗體包括未吸附的抗體樣品。多肽可以表達自本發(fā)明的多核苷酸。然后，所述多肽可用于產(chǎn)生特異性結(jié)合存在于本發(fā)明的多肽中的免疫表位的抗體。本發(fā)明的抗體是特異性結(jié)合本發(fā)明的多肽或其片段的抗體分子。本發(fā)明的抗體可以是多克隆抗體、單克隆抗體、單鏈抗體(scFv)，或抗體的抗原結(jié)合片段?？梢酝ㄟ^任何本領(lǐng)域已知的方法，通過直接探測取自例如疾病位點或體液樣品的生物樣品，直接驗證在第一環(huán)境狀況下誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體確實是由動物宿主響應(yīng)于第一環(huán)境狀況而表達的。例如，可以產(chǎn)生針對變化介導(dǎo)的蛋白的單克隆抗體，并測定其對于已知或可能存在于測試樣品中的其它蛋白或多肽的特異性和交叉反應(yīng)活性?？梢酝ㄟ^多種方法標記對于變化介導(dǎo)的蛋白或多肽上的表位顯示出正確的特異性的單克隆抗體，并測試其與合適的生物樣品(包括來自第一和第二兩種環(huán)境狀況的宿主的組織或體液)的反應(yīng)活性。標記的抗體將與第一狀況下的宿主(例如患病的)的生物樣品反應(yīng)，但不與第二狀況下的宿主 (例如健康的或非患病的)的生物樣品反應(yīng)。這些結(jié)果提供了直接證據(jù)證明宿主在第一環(huán)境狀況下特異性表達目標抗原，并且由此鑒定的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽具有用于疾病狀況的診斷、預(yù)防和治療的潛力。在疾病進程整個過程中的定期間隔獲取的樣品將確保蛋白和其它可被瞬時表達的潛在的重要細胞成分的存在。獲取的樣品越多，得到特異性表達的成分的完整陣列的可能性越大?？梢詫⒃诩膊』虻谝粻顩r的不同時間階段獲得的樣品合并以用于免疫?；蛘?， 它們可以分別用于免疫動物以確定在疾病過程中特定蛋白或其它細胞成分被表達的正確時間。例如，比較在第一環(huán)境狀況下在疾病的不同階段表達的動物宿主的蛋白和多肽可以包括使用包含第一環(huán)境狀況下的一個或多個動物宿主樣品的第一樣品免疫動物，其中所述一個或多個宿主樣品的每一個大約處于疾病進程或治療期(例如早期、中期、晚期、慢性、治療的、未治療的、治療一定的時間、緩解期)的相同階段?？梢酝ㄟ^例如醫(yī)學(xué)專業(yè)人士確定第一狀況的階段或治療期。收集來自經(jīng)免疫的動物的抗體，并使用第二環(huán)境狀況(例如健康的或正常的狀況)下的宿主樣品吸附所述抗體。收集未吸附的抗體并按照如上描述用于鑒定在疾病的整個時間過程(有無消退、有無治療)中表達的變化介導(dǎo)的蛋白和多肽。使用包含第一環(huán)境狀況下的一個或多個宿主樣品的第二宿主樣品免疫動物，其中所述宿主樣品的每一個大約處于疾病進程的相同階段或相同的治療期，其中所述階段或時期不同于上文所述階段或時期。收集來自經(jīng)免疫的動物的抗體，并使用第二環(huán)境狀況下的宿主樣品吸附所述抗體。收集未吸附的抗體并按照如上描述用于鑒定在疾病的特定階段特異性表達的變化介導(dǎo)的蛋白和多肽，或那些響應(yīng)于消退或治療而特異性表達的變化介導(dǎo)的蛋白和多肽。PCMAT技術(shù)在結(jié)腸直腸癌中的應(yīng)用PCMAT和PCMAT的變化形式在本文中用于鑒定當(dāng)健康的結(jié)腸直腸細胞變成癌性結(jié)腸直腸細胞時表達的多核苷酸。腺癌組織獲自Asterand XpressBank(DetroitjMI)0收集樣品并迅速冷凍以使那些在收集時存在的任何潛在抗原保持完整。通過臨床和組織病理學(xué)檢查進行疾病組織的鑒定和分期。通過RNA譜確認組織樣品的完整性?；谝韵聵藴?，從大約200個可獲得的組織樣品的潛在列表中選擇4個樣品主要診斷為腺癌；基于AJCC/UICC 分類方案，顯示是1、2、3和4期；RNA譜指示在收集和迅速冷凍之后的時期造成的組織降解極少；疾病組織來自大腸；可以獲得配對的(同源的)、健康的組織(通過臨床和組織病理學(xué)檢查確認)；并且樣品中有男有女。獨立處理4個癌性組織樣品(1、2、3和4期)的每一個，并進行PCMAT，其鑒定在腺癌樣品中特異性表達的蛋白和多肽(相對于在健康腸組織中表達的蛋白)。簡而言之，將腺癌樣品在PBS中勻漿，將來自每個癌癥時期的樣品單獨用于免疫合適的動物。該步驟中選擇的是雞(因為雞與人在系統(tǒng)發(fā)生上距離遠)，以便優(yōu)化免疫應(yīng)答的強度和廣度。為此還使用了強佐劑(弗氏完全佐劑)。結(jié)腸直腸癌階段特異性多克隆免疫球蛋白(PAb)獲自經(jīng)免疫的動物的蛋黃。為了選擇性富集針對結(jié)腸癌組織所特有的蛋白抗原的免疫球蛋白，并同時除掉針對由包含健康和癌組織二者的細胞表達的蛋白抗原的免疫球蛋白，制備健康、自體同源的腸組織的勻漿物，制備方法如同疾病組織一樣。使用 UltraBind親和膜與共價偶聯(lián)的來自健康組織的蛋白進行吸附，從免疫球蛋白中除掉與健康腸組織表達的蛋白反應(yīng)的抗體。重復(fù)該程序直至在吸附的免疫球蛋白與配對的健康組織勻漿物之間的ELISA或western印跡中基本觀察不到反應(yīng)活性。將除掉了與由健康組織組成型表達的蛋白抗原有反應(yīng)活性的抗體的免疫球蛋白進行另一輪與大腸桿菌宿主菌株/ pET30(在誘導(dǎo)劑(ImM IPTG)存在下生長)的完整細胞和裂解物的吸附，以除掉任何與cDNA 文庫中的污染物有反應(yīng)活性或交叉反應(yīng)的抗體。使用兩種不同來源，使用在吸附步驟之后保留的未吸附抗體捕獲變化介導(dǎo)的蛋白。第一來源是用于免疫動物的疾病組織(1、2、3和4期)的勻漿物。第二來源是校正的 cDNA文庫NCI_CGAP_Col4，其獲自I.M.A.G.E.聯(lián)盟。該文庫據(jù)報道為使用通過逆轉(zhuǎn)錄分離自中度分化的結(jié)腸腺癌的mRNA產(chǎn)生的cDNA并克隆進入穿梭載體pCMV_SP0RT6而構(gòu)建的。根據(jù)生產(chǎn)商的說明書(Dynal Biotech)，使吸附的免疫球蛋白制備物共價結(jié)合至 M-280甲苯磺?；?激活的Dynabead，以產(chǎn)生“負載的”磁性珠子。對于免疫捕獲，將5ml 之前制備的疾病組織勻漿物或cDNA表達文庫組分(其中含有重組蛋白，濃度為lmg/ml)與 0. 5ml負載的珠子在4°C溫育2小時并傾斜旋轉(zhuǎn)。免疫捕獲之后，以10倍珠子體積的洗滌緩沖液(PBS-0. 2% NOG)洗滌負載的珠子。以IM的乙酸洗脫特異性結(jié)合的蛋白3次。收集所有的洗滌和洗脫組分以進行分析。洗脫之后，立即通過加入10倍體積的0. 2M Na2PO4(pH 7.4)將特異性結(jié)合的蛋白中和， 并在存在0. 02%疊氮化鈉的情況下儲存于4°C，直至使用。陰性對照由相同體積的負載了預(yù)免疫的免疫球蛋白的珠子組成，按照如上所述進行處理以捕獲非特異性結(jié)合的蛋白。來自經(jīng)來自cDNA文庫的可溶性裂解物以及腫瘤的勻漿物處理的負載的柱子的洗脫物清晰地證明了蛋白的存在，所述蛋白不存在于陰性對照中。在弗羅里達大學(xué)的跨學(xué)科生物技術(shù)研究中心(ICBR)通過GeLC-MS/MS鑒定負載了吸附的免疫球蛋白的柱子上特異性結(jié)合的蛋白。將從上述負載的柱子上洗脫的特異性結(jié)合的重組蛋白進行濃縮，在ID SDS-PAGE上分離，并通過胰蛋白酶進行凝膠內(nèi)消化，然后進行串聯(lián)MS/MS。將ID-泳道的組分還原、烷基化，并以胰蛋白酶(ftOmega)消化。使用ClSP^) Map HPLC柱分離酶消化的樣品，使用甲酸梯度洗脫。在混成四極桿-TOF質(zhì)譜儀OiSTAR， Applied Biosystems, Framingham, ΜΑ)上進行 GeLC-MS/MS 分析。使用 Mascot 2. 0. 01 版(Matrix Science, London, UK)禾口 Scaffold(version Scaffold-O1-06-03, Proteome Software Inc.，Portland, OR)分析所有的MS/MS樣品。通過查詢?nèi)祟惢蚪M序列數(shù)據(jù)庫通過生物信息學(xué)分析所鑒定的變化介導(dǎo)的抗原。鑒定了在I期癌性細胞中上調(diào)的蛋白及其同源多核苷酸。鑒定的多肽和蛋白如下肌聯(lián)蛋白(也稱為TTN橫紋肌肉瘤抗原MU-RMS 40)(例如，GenBank登錄號 Q8WZ42-2 (SEQ ID NO :1)) ；HBAl (例如，GenBank 登錄號 P69905 (SEQ ID NO :2))；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)(例如，GenBank登錄號P08069 (SEQ ID NO :3))；帶粘蛋白前體的同種型3 (例如，GenBank登錄號QOT493-1 (SEQ ID NO :4))；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白 4 (LTBP4)(例如，UniProt 登錄號 A6NCG8 (SEQ ID NO :5)) ；ASXLl (另外的性梳子樣 1) (例如，GenBank 登錄號 Q8IXJ9-1 (SEQ ID NO :6)) ； β 珠蛋白(HBB)(例如，GenBank 登錄號 P68871(SEQ ID NO 7)) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白(例如，GenBank 登錄號 NM_005448. 1 (另參見，UniProt登錄號095972) (SEQ ID NO :8)) ；TRIM49 (也稱作RNF18 ；含有三部分基序的 49)(例如，GenBank登錄號Q9NS80 (SEQ ID NO :9)) ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體(例如，GenBank登錄號Q9UBS4 (SEQ ID NO 10))；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 (也稱作 MDS027 hHBrkl HSPC300)(例如，GenBank 登錄號 Q9NZ47 (SEQ ID NO :11));未表征的蛋白ALB (例如，UniProt登錄號A6NBZ8 (SEQ ID NO 12))；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 (例如，GenBank登錄號Q8TER0-4 (SEQ ID NO :13))；外周蛋白的同種型2 (例如，GenBank登錄號P41219-2 (SEQ ID NO :14))；線粒體28S核糖體蛋白S22(例如，GenBank登錄號P^650 (SEQ ID NO :15))；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε (例如，GenBank 登錄號 Q13144 (SEQ ID NO 16))；雌二醇 17-β -脫氫酶 1 (例如，GenBank 登錄號 P14061(SEQ ID NO :17)) ；XRCC6BP1 (例如，GenBank 登錄號 Q8N4L5 (SEQ ID NO :18))； 腦特異性血管生成抑制劑1前體(例如，GenBank登錄號014514(SEQ ID NO :19))；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 (例如，GenBank登錄號Q9HBD1_2(SEQ ID NO 20))；血紅蛋白亞基β (例如，GenBank登錄號Ρ68871 (SEQ ID NO :21))；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 (例如，GenBank登錄號Q96AE4-1 (SEQ ID NO :22))；半乳糖凝集素-3(例如，GenBank登錄號P17931 (SEQ ID NO :23))；溶菌酶C前體(例如，GenBank登錄號P616^(SEQ ID NO :24))；肌動蛋白，α骨骼肌的(例如，GenBank登錄號Ρ68133 (SEQ ID NO 25))；丙酮酸激酶同工酶M1/M2的同種型M2(例如，GenBank登錄號P14618-1 (SEQ ID NO 26)) ；AGR2(例如，GenBank 登錄號 095994 (SEQ ID NO :27))；中性粒細胞防御素 1 前體(例如，GenBank登錄號P59665 (SEQ ID NO :28))；成髓細胞素前體(例如，GenBank 登錄號 P24158(SEQ ID NO :29))；未表征的蛋白 PSME2 (例如，GenBank 登錄號 Q9UL46 (SEQ ID NO 30))；微管蛋白 β _2C 鏈(例如，UniProt 登錄號 P6837I (SEQ ID NO 31))；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶(例如，GenBank登錄號Q16762(SEQ ID NO :32))；熱休克70kDa蛋白1 (例如，GenBank 登錄號 P08107 (SEQ ID NO :33)) ；IgK 鏈 V-III 區(qū) sie (例如，GenBank 登錄號P01620(SEQ ID NO :34))；巨噬細胞遷移抑制因子(例如，GenBank登錄號P14174(SEQ ID NO 35)) ；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的(例如，GenBank登錄號075947-1 (SEQ ID NO 36))；未表征的蛋白 ENSP00000374051(例如，GenBank 登錄號 A6NGM3 (SEQ ID NO: 37))；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP](例如，UniProt登錄號075874 (SEQ ID NO 38))； 血紅蛋白亞基S (例如，GenBank登錄號P02042 (SEQ ID NO :39))；剪接因子的同種型1， 富含精氨酸/絲氨酸的7 (例如，GenBank登錄號Q16629-1 (SEQ ID NO :40)) ；mRNA加帽酶的同種型1(例如，GenBank登錄號060942-1 (SEQ ID NO :41)) ；LON蛋白酶同源物，線粒體前體(例如，GenBank登錄號P36776 (SEQ ID NO :42))；信號識別顆粒MkDa蛋白(例如， GenBank登錄號P61011 (SEQ ID NO :43))；半乳糖凝集素_9的長同種型(例如，GenBank 登錄號000182-1 (SEQ ID NO :44))；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶(例如，GenBank登錄號 Q13418(SEQ ID NO :45))；雙功能氨酰-tRNA合成酶(例如，GenBank 登錄號 P07814 (SEQ ID NO 46))；鋅指蛋白 207 的同種型 1 (例如，GenBank 登錄號 043670-1 (SEQ ID NO :47))；無機焦磷酸酶(例如，GenBank登錄號Q15181 (SEQ ID NO :48))；調(diào)寧蛋白(calponin)-2 (例如，GenBank登錄號Q99439 (SEQ ID NO :49))；盲肌樣蛋白3的同種型1 (例如，GenBank登錄號Q9NUK0-1 (SEQ ID NO :50))；組織蛋白酶G前體(例如，GenBank登錄號P08311 (SEQ ID NO 51))；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 (例如，GenBank登錄號Q8NCN2 (SEQ ID NO: 52))；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(例如，GenBank登錄號P07741 (SEQ ID NO 53)) ；40S核糖體蛋白 S9(例如，GenBank 登錄號 P46781 (SEQ ID NO :54)) ；TALIN-I (例如，GenBank 登錄號QOT490(SEQ ID NO :55))；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 (例如，GenBank登錄號 Q96AG4 (SEQ ID NO :56)) ；ATP 合酶亞基 α，線粒體前體(例如，GenBank 登錄號 P25705 (SEQ ID NO :57))；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 (例如，GenBank登錄號094979-7 (SEQ ID NO 58)) ；二羥基丙酮激酶(例如，GenBank登錄號Q3LXA3 (SEQ ID NO 59))；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2 (HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白(例如，ENSEMBL登錄號 ENST0000;342709(另參見，GenBank 登錄號 NM_004500. 3 和 UNIPARC 登錄號 IPI00868835) (SEQ ID NO 60)) ；18kDa 的蛋白(例如，UNIPARC登錄號 IPI00796554(SEQ ID NO :61))；寒冷凝集素FS-I L-鏈(例如，GenBank登錄號A2NB45 (SEQ ID NO 62))；異質(zhì)核核糖核蛋白 d0 的同種型 1 (例如，UniProt 登錄號 Q14103-1 (SEQ ID NO :63)) ；DAZAP1/MEF2D 融合蛋白 (例如，GenBank 登錄號 Q5IRN2(SEQ ID NO :64))。 也鑒定了在II期癌性細胞中上調(diào)的蛋白及其同源多核苷酸。所述多核苷酸編碼以下多肽P0TE2 (也稱作ANKR擬6樣家族C，成員1A)(例如，GenBank登錄號 ΝΡ_001077007 (SEQ ID NO :65))；角蛋白 18 (KRT18)(例如，GenBank 登錄號 NP_000215 (SEQ ID NO 66))；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 (也稱作蛋白酶體macropain， 激活子亞基4)(例如，GenBank登錄號NP_055429 (SEQ ID NO :67))；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK33)(例如，GenBank登錄號NP_004626 (SEQ ID NO :68))；補體組分1, s亞組分(CIS)(例如，GenBank登錄號ΝΡ_001725 (SEQ ID NO :69))；溶菌酶C前體 (LYZ)(例如，GenBank 登錄號 NP_000230 (SEQ ID NO :70))；角蛋白型細胞骨架 20 (KRT20) (例如，GenBank 登錄號 NP_061883 (SEQ ID NO :71)) ；RNASE3 (也稱作 ECP RNS3，核糖體酶， RNase A家族3)(例如，GenBank登錄號NP_002926 (SEQ ID NO :72))；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1)(例如，GenBank 登錄號 NP_000683 (SEQ ID NO :73)) ；CDNAFLJ25506 fis, 克隆 CBR05185(例如，GenBank 登錄號 Q8N7I6 (SEQ ID NO :74)) ；fibulin-Ι 前體(FBLNl) 的同種型B(例如，GenBank登錄號P23142-2(SEQ ID NO :75))；核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)(例如，GenBank 登錄號 NP_006175 (SEQ ID NO 76))；組蛋白簇 2，H2ba(HIST2H2BA)(例如， GenBank 登錄號 NP_001019770 (SEQ ID NO 77))；含有三部分基序的觀(TRII\C8)(例如， GenBank登錄號NP_005753 (SEQ ID NO :78))；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶 (PECI)(例如，GenBank 登錄號 NP_006108 (SEQ ID NO :79))；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶 B (PPIB) (例如，GenBank登錄號NP_000933 (SEQ ID NO :80))；與40S核糖體蛋白S17類似的(例如，GenBank 登錄號 IP00743305 (SEQ ID NO :81))；真核翻譯延伸因子 1 Y (EEFlG)(例如， GenBank 登錄號 IPI00747497 (SEQ ID NO :82))；角蛋白 8 (KRT8)(例如，GenBank 登錄號 NP_002264 (SEQ ID NO :83)) ；Fibulin 2 (FBLN2)(例如，GenBank 登錄號 ΝΡ_001989 (SEQ ID NO 84)) ；VIM(例如，GenBank 登錄號 NP_003371 (SEQ ID NO :85))；纖維蛋白原 α 鏈(FGA) (例如，GenBank 登錄號 NP_000499 (SEQ ID NO :86))；膜聯(lián)蛋白 A2 (ANXA2)(例如，GenBank 登錄號 NP_0010(^858(SEQ ID NO :87)) ；H2A 組蛋白家族，成員 J(H2AFJ)(例如，GenBank登錄號NP_808760 (SEQ ID NO :88))；肌動蛋白α，心肌1 (ACTCl)(例如，GenBank登錄號 NP_005150(SEQ ID NO :89))；角蛋白 19 (KRT19)(例如，GenBank 登錄號 NP_002^7 (SEQ ID NO 90))；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)(例如，GenBank登錄號Q6PIQ7 (SEQ ID NO: 91))；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)(例如，GenBank登錄號Q8WUK1 (SEQ ID NO :92))； 含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白1 (EFEMPl)(例如，GenBank登錄號Q12805-3 (SEQ ID NO :93))；含有三部分基序的蛋白34 (例如，GenBank登錄號NP_067629 (SEQ ID NO: 94)) ；API-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 (例如，GenBank登錄號NP_542117 (SEQ ID NO 95)) ；Proflin-l(例如，GenBank 登錄號 NP_005013 (SEQ ID NO :96))；組蛋白 H4(例如，GenBank 登錄號 ΝΡ_001029249 (SEQ ID NO :97))；血紅蛋白亞基 α (例如，GenBank 登錄號NP_000549 (SEQ ID NO :98))；轉(zhuǎn)凝蛋白(也稱作TAGLN)(例如，GenBank登錄號 NP_001001522(SEQID NO :99))；基膜聚糖前體例如，GenBank 登錄號 NP_002336 (SEQ ID NO:
100))；血紅蛋白β (也稱作 HBD CDl 13t)(例如，GenBank 登錄號 NP_000509 (SEQ ID NO:
101))；纖維蛋白原β鏈前體(例如，GenBank登錄號NP_005132(SEQ ID NO :102))；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)(例如，GenBank登錄號Q6GMX8 (SEQ ID NO :103))；未表征的蛋白 ALB (也稱作白蛋白)(例如，GenBank 登錄號 Q56G89 (SEQ ID NO 104))。 在另一個實施例中，使用PCMAT鑒定在疾病狀態(tài)即IV期結(jié)腸直腸癌期間脫落進入體液的蛋白。見實施例1。該研究使用在雞中針對IV期人結(jié)腸癌組織的佐劑化勻漿物產(chǎn)生的YPAb (多克隆IgY抗體)。使用來自健康受試者的血清(結(jié)合在固體載體上)吸附從IV期腫瘤組織引發(fā)的YPAb。使用western和斑點印跡法確認不存在與健康血清中存在的抗原反應(yīng)的其余抗體之后，使剩余的未吸附的抗體結(jié)合至固體載體樹脂，以產(chǎn)生如上文所述的負載的柱子。使來自IV期結(jié)腸直腸癌患者的血清通過該柱子，通過洗滌除掉非特異性反應(yīng)的蛋白和肽。使用乙酸回收特異性結(jié)合的蛋白，如上文所述通過GeLC-MS/MS鑒定。按照相同的方式使用II期腫瘤組織以鑒定SEQ ID NO :108-157如下細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白β)(例如，GenBank登錄號ΝΡ_001092 (SEQ ID NO :108))；血紅蛋白β (例如，GenBank登錄號0卯408 (SEQ ID NO :109))；血紅蛋白亞基α (例如，GenBank登錄號 Ρ69905 (SEQ ID NO :110)) ；P0TE-2 α 肌動蛋白(例如，GenBank 登錄號 Α5Α3Ε0 (SEQ ID Ν0: 111)) ；SLC4A10 (例如，GenBank 登錄號 Q6U841(SEQ ID NO 112))；核糖核酸酶 P 蛋白亞基 P20(P0P7)(例如，GenBank 登錄號 075817 (SEQ ID NO 113))；核 RNA 輸出因子 1 (NXFl)(例如，GenBank登錄號Q59E96 (SEQ ID NO :114))；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA(例如，GenBank登錄號Q05DB3 (SEQ ID NO :115))；未表征的蛋白 C130RF27(例如，GenBank 登錄號 Q5JUR7 (SEQ ID NO 116))；含有 Sushi、巢蛋白和 EGF 樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 (例如，GenBank登錄號Q8TER0 (SEQ ID N0:117))；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAH10)(例如，GenBank登錄號Q8IVF4(SEQ ID NO 118))；間隙連接 α-l 蛋白(GJA1/Connexion 43)(例如，GenBank 登錄號 P17302 (SEQ ID NO 119))；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25(KIF25)的同種型1(例如，GenBank登錄號Q5SZU8 (SEQ ID NO 120)) ；GAPDH-甘油醛-3-磷酸脫氫酶(例如，GenBank 登錄號 P04406 (SEQ ID N0: 121))；未表征的蛋白ALB(例如，GenBank登錄號P02768 (SEQ ID NO 122))；半乳糖凝集素-3，LGALS3(例如，GenBank 登錄號 NP_002^7(SEQ ID NO :123))；與含有 NAC-α 結(jié)構(gòu)域的蛋白I(NACADA)類似的(例如，GenBank登錄號015069 (SEQ ID NO :124))；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl (例如，GenBank登錄號NP_000010 (SEQ ID NO :125)) ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2(例如，GenBank 登錄號 NP_003676 (SEQ ID NO :126)) ；Profilin 1 (PFNl) (例如，GenBank登錄號NP_005013 (SEQ ID NO 127))；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl (例如，GenBank 登錄號 ΝΡ_001279 (SEQ ID NO 128))；鋅指蛋白 831 (例如，GenBank 登錄號 NP_848552 (SEQ IDNO 129))；內(nèi)質(zhì)蛋白(例如，GenBank 登錄號 NP_003290 (SEQ ID NO: 130))；核糖體蛋白 SIO(RPSIO)(例如，GenBank 登錄號 P46783 (SEQ ID NO :131))；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3(例如，GenBank登錄號NP_003008(SEQ ID NO 132)) ； ACTA2 蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)(例如，GenBank登錄號Ρ62736 (SEQ ID NO 133))；鈉通道蛋白 8型亞基α的同種型1，SCN8A (例如，GenBank登錄號NP_055006SEQ ID NO 134))；半乳糖凝集素-9的長同種型(例如，GenBank登錄號NP_033665SEQ ID NO :135)) ；T-復(fù)合蛋白1 亞基ε，CCT5(例如，GenBank登錄號NP_036205 (SEQ ID NO :136))；肺特異性的α-烯醇酶 (例如，GenBank登錄號CAA47179 (SEQ ID NO :137))；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶 MOS(例如，GenBank 登錄號 NP_005363 (SEQ ID NO :138)) ； β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型 1 (例如，GenBank 登錄號 ΝΡ_001608 (SEQ ID NO :139))；載脂蛋白 E (APOE)(例如，GenBank 登錄號NP_000032SEQ ID NO :140))；泛素_4(UBQLN4) (ataxin_l泛素樣相互作用蛋白)(例如，GenBank 登錄號 NP_064516 (SEQ ID NO :141)) ;Sumo-綴合酶 UB21 (酵母中的 UBC9 同源物)(例如，GenBank 登錄號 NP_003336 (SEQ ID NO :142))；肌球蛋白-15 (MYH15)(例如， GenBank 登錄號 NP_055796 (SEQ ID NO :143)) ；FLJ93091，智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK) (例如，GenBank 登錄號 NP_057392 (SEQ ID NO :144)) ；Intelectin-I (ITLNl)(例如， GenBank 登錄號 NP_060095 (SEQ ID NO :145))；載脂蛋白 A-IV(AP0A4)(例如，GenBank 登錄號Q13784(SEQ ID NO :146))；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)(例如， GenBank登錄號Ρ08559 (SEQ ID NO :147))；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59 (LRRC59) (例如，GenBank 登錄號 NP_060979 (SEQ ID NO :148)) ；60S 核糖體蛋白 L37A(RPL37A)(例如，GenBank 登錄號 NP_000989 (SEQ ID NO :149))；尿苷-胞苷激酶 1_ 樣 1 (UCKLl)(例如， GenBank 登錄號 Q53HM1 (SEQ ID NO :150))；醛脫氫酶 9A1 (ALDH9A1)(例如，GenBank 登錄號NP_000687 (SEQ ID NO :151))；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)(例如，GenBank登錄號Q16881 (SEQ ID NO :152))；核受體亞家族2組E成員1 (NR2E1)(例如， GenBank登錄號NP_003^0 (SEQ ID NO :153))；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3 (CATSPER3)(例如，GenBank 登錄號 NP_821138 (SEQ ID NO :154))；含有跨膜 EMPM 結(jié)構(gòu)域的蛋白 1 (TMEDl) 例如，GenBank 登錄號 NP_006849 (SEQ ID NO :155))；蛋白 FAM154A (FAM154A)(例如， GenBank 登錄號 NP_714918 (SEQ ID NO :156))；轉(zhuǎn)錄阻遏子 NF-Xl (NFXl)的同種型 1(例如， GenBank 登錄號 NP_002495 (SEQ ID NO :157))。鑒定了在IV期癌性細胞中上調(diào)的脫落的變化介導(dǎo)的蛋白及其同源多核苷酸。所述多核苷酸編碼SEQ ID NO :105-107所示的多肽ApoAl (例如，GenBank登錄號P(^647 (SEQ ID NO 105)) ；C4A(例如，GenBank 登錄號 P0C0L4(SEQ ID NO 106))；和 C3 187kDa 蛋白 (例如，GenBank 登錄號 PO1024 (SEQ ID NO :107))。一般而言，PCMAT具有多個杰出的優(yōu)點，包括其速度(可以在6個月以內(nèi)完成項目的整個生物標志物發(fā)現(xiàn)部分)、成本劃算，以及，最重要的，其靈敏性。一般而言，雞被用作良好的宿主，其中產(chǎn)生高效價的、廣譜反應(yīng)性的抗體它們也能非常好地耐受非常強的佐劑，它們在系統(tǒng)發(fā)生上與人距離遠，這使其在癌癥研究中更容易針對人類免疫原作出響應(yīng)；它們具有非常大的免疫組庫(immune r印ertoire)，并且從它們的卵中可以容易地獲取數(shù)量巨大的純化的IgY(基本上與IgG相同)。強佐劑的使用輔助確保即使是低豐度的蛋白也會引發(fā)抗體應(yīng)答，并且將被回收。促進PCMAT的靈敏性的另一個方面是負載的柱子的大小和可以通過它的體液的數(shù)量可以很大(substantial)。這再次促成了發(fā)現(xiàn)低豐度蛋白的可能性。最后，減除步驟(其中來自健康受試者的體液用于除掉與背景蛋白反應(yīng)的抗體)產(chǎn)生顯著升高的信噪比。對如PCMAT所提供的靈敏性的需求無論怎么說都不會被夸大。脫落進入體液的癌性蛋白極有可能是相對低豐度的，因此會被目前使用的策略忽略掉。使用PCMAT 發(fā)現(xiàn)癌性的脫落蛋白提供了鑒定用于開發(fā)癌癥診斷劑的新靶標的獨特機會。所有這些多肽在本文中被稱作“本發(fā)明的多肽”或“與癌癥相關(guān)的抗原或多肽”。編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸在本文中被稱作“本發(fā)明的多核苷酸”或“與癌癥相關(guān)的多核苷酸”。多月太多肽是通過酰胺鍵共價連接的三個或更多個氨基酸的聚合物。多肽可以進行翻譯后修飾。純化的多肽是基本上不含細胞物質(zhì)、其它類型的多肽、用于合成該多肽的化學(xué)前體、化學(xué)品、或其組合的多肽制劑?；旧喜缓毎镔|(zhì)、培養(yǎng)基、用于合成多肽的化學(xué)前體和/或化學(xué)品的多肽制劑含有小于大約SO^JO^UO^j^U^或更少的其它多肽、培養(yǎng)基、用于合成的化學(xué)前體和/或其它化學(xué)品。因此，純化的多肽是大約70<%、80%、90%、 99%或更純。本發(fā)明的多肽可以包含至少1、2、3、4、5、10、25、100、500、1，000或更多個非天然
存在的氨基酸，其緊臨多肽的氨基和羧基末端之一或二者。本發(fā)明的多肽可以是全長多肽或蛋白或多肽或蛋白的片段。例如，本發(fā)明的多肽的片段可以包含本發(fā)明的多肽的大約5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、250、500、 750、1，000,2, 000,3, 000,4, 000,5, 000或更多個連續(xù)氨基酸，或5至5，000之間的任意數(shù)
值或范圍。本發(fā)明的多肽的實例包括SEQ ID NO :1-157所示的那些。變體多肽與SEQ ID NO :1-157所示的多肽序列具有至少大約80%，或大約85%、90%、91%、92%、93%、94%、 95%,96%,97%,98%,99%或更高的同一性。變體多肽具有一個或多個保守性氨基酸變異或其它小修飾，并且保留生物活性，即，其是生物學(xué)功能等同物。與對應(yīng)的野生型多肽相比， 生物活性等同物具有基本上等同的功能。序列同一性百分率在本領(lǐng)域具有已知含義，有多種方法可以測定兩個多肽或多核苷酸序列之間的同一'性。參見,例如 Lesk，Ed.，Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, (1988) ；Smith, Ed. , Biocomputing Informatics And Genome Projects, Academic Press, New York, (1993) ；Griffin & Griffin, Eds., Computer Analysis Of Sequence Data, Part I, Humana Press, New Jersey, (1994)； von Heinje, Sequence Analysis In Molecular Biology, Academic Press, (1987)；禾口 Gribskov & Devereux, Eds., Sequence Analysis Primer,M Stockton Press, New York, (1991)。用于比對多核苷酸或多肽的方法編撰于計算機程序中，包括GCG程序包(Devereux 等人·，Nuc. Acids Res. 12 :387 (1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA (Atschul 等人·，J. Molec. Biol. 215 :403 (1990)),禾口Bestfit禾呈序(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version8 for Unix,Genetics Computer Group,University Research Park,575 Science Drive, Madison, WI 53711)，其使用 Smith 和 Waterman (Adv. App. Math.，2 :482-489(1981))的局部同源性算法。例如，可以使用計算機程序ALIGN，其應(yīng)用FASTA算法，具有仿射空隙搜索 (affine gap search)，其中空隙開放罰分為-12，空隙延伸罰分為_2。當(dāng)使用任何序列比對程序來確定特定序列是否與參考序列具有例如大約95%的同一性時，將參數(shù)設(shè)定為在參考多核苷酸的全長上計算同一性百分率，并且允許參考多核苷酸中總核苷酸數(shù)目的至多5%的同一性中的空隙。變體一般可以這樣鑒定修飾本發(fā)明的一種多肽序列，并評估經(jīng)修飾的多肽的性質(zhì)以確定其是否為生物學(xué)上等同的。如果在測定(例如免疫組化測定、酶聯(lián)免疫吸附測定 (ELISA)、放射免疫測定(RIA)、免疫酶測定或western印跡測定)中，變體的反應(yīng)基本上與本發(fā)明的多肽相同，例如具有原始多肽的90% -110%的活性，則該變體是生物學(xué)上等同的。在一個實施方式中，所述測定是競爭性測定，其中生物學(xué)上等同的多肽能夠?qū)⒈景l(fā)明的多肽與相應(yīng)的有反應(yīng)活性的抗原或抗體的結(jié)合減少大約80^^95^^99%或100%。特異性結(jié)合相應(yīng)的野生型多肽的抗體也特異性結(jié)合變體多肽。本發(fā)明的變體多肽可以包括大約1、 2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70、80、100、200或更多個保守性氨基酸替換或大約1至大約 200之間的任意數(shù)值或范圍的替換。保守性替換是指這樣的替換，其中一個氨基酸被替換為另一個具有相似性質(zhì)的氨基酸，以致于肽化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員將會預(yù)期多肽的二級結(jié)構(gòu)和親水疏水性(hydropathic nature)基本上不會改變。保守性替換包括氨基酸組內(nèi)的交換，例如脂肪族或疏水性氨基酸Ala、Val, Leu和Ile的替換；帶羥基的殘基Ser和Ilir的替換；酸性殘基Asp和Glu的替換；酰胺殘基Asn和Gln的替換；堿性殘基Lys、Arg和His的替換；芳香族殘基Phe、Tyr 和Trp的替換；以及小氨基酸Ala、Ser, Thr, Met和Gly的替換。本發(fā)明的多肽還可以包含信號(或前導(dǎo))序列，其共翻譯地或翻譯后地指導(dǎo)蛋白的轉(zhuǎn)移。多肽還可以包含連接子或其它序列，以簡化多肽的合成、純化或鑒定(例如多聚組氨酸)，或為了增強多肽與固體載體的結(jié)合。本發(fā)明的多肽還可以包含信號(或前導(dǎo))序列，其共翻譯地或翻譯后地指導(dǎo)蛋白的轉(zhuǎn)移。多肽還可以包含連接子或其它序列，以簡化多肽的合成、純化或鑒定(例如多聚組氨酸)，或為了增強多肽與固體載體的結(jié)合。例如，多肽可以綴合至免疫球蛋白的Fc區(qū)或牛血清白蛋白。多肽可以共價或非共價地連接至在天然狀態(tài)下通常不與所述多肽結(jié)合的氨基酸序列。多肽還可以共價或非共價地連接至氨基酸之外的化合物或分子。例如，多肽可以連接至指示劑、氨基酸間隔子、氨基酸連接子、信號序列、終止轉(zhuǎn)移序列、跨膜結(jié)構(gòu)域、蛋白純化配體，或其組合。在本發(fā)明的一個實施方式中，蛋白純化配體可以是一個或多個氨基酸殘基，例如，本發(fā)明的多肽的氨基末端或羧基末端。氨基酸間隔子是在天然狀態(tài)下通常不與本發(fā)明的多肽結(jié)合的氨基酸序列。氨基酸間隔子可以包含大約1、5、10、20、100、500、1，000或更多個氨基酸。如果需要，多肽可以是融合蛋白，其還可以包含其它氨基酸序列，例如氨基酸連接子、氨基酸間隔子、信號序列、TMR終止轉(zhuǎn)移序列、跨膜結(jié)構(gòu)域、以及用于蛋白純化的配體，例如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、組氨酸標簽和葡萄球菌蛋白A，或其組合。融合蛋白中可以存在一種以上的本發(fā)明的多肽。本發(fā)明的多肽的片段可以存在于本發(fā)明的融合蛋白中。本發(fā)明的融合蛋白可以包括SEQ ID NO :1-157中的一個或多個，其片段，或其組合。本發(fā)明的多肽可以是多聚體形式。即，多肽可以包含SEQ ID N0:l_157的一個或多個拷貝，或其組合。多聚體多肽可以是多抗原肽(MAP)。參見，例如，Tam，J. Immunol. Methods,196 :17-32(1996)。本發(fā)明的多肽可以包含被抗體識別的抗原。所述抗原可以包含一個或多個表位 (即抗原決定簇)。表位可以是線性表位、連續(xù)表位或構(gòu)象表位?？梢酝ㄟ^數(shù)種方法鑒定本發(fā)明的多肽內(nèi)的表位。參見，例如美國專利號4，554，101 Jameson & Wolf, CABIOS 4 181-186(1988)。例如，可以分離并篩選本發(fā)明的多肽?？梢酝ㄟ^蛋白水解切割制備一系列短肽，其聯(lián)合在一起跨越整個多肽序列。從例如100聚體的多肽片段開始，可以在ELISA中測定每個片段中被識別的表位的存在。例如，在ELISA測定中，將多肽例如100聚體的多肽片段附著至固體載體，例如塑料多孔板的孔。標記抗體群體，加入至固體載體中，并使其在封閉了非特異性吸附的條件下與未標記的抗原結(jié)合，洗掉任何未結(jié)合的抗體和其它蛋白。 通過例如將無顏色的底物轉(zhuǎn)化為有顏色的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)來檢測抗體結(jié)合情況。然后可以從所鑒定的100聚體中逐漸測定更小的和重疊的片段，以定位目標表位?？梢灾亟M地產(chǎn)生本發(fā)明的多肽?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟知的技術(shù)，將編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸導(dǎo)入可以在合適的表達宿主細胞系統(tǒng)中表達的重組表達載體。本領(lǐng)域有多種細菌、酵母、植物、哺乳動物和昆蟲表達系統(tǒng)，可以使用任意此類表達系統(tǒng)。任選地，可以在無細胞翻譯系統(tǒng)中翻譯編碼多肽的多核苷酸。還可以化學(xué)合成或從癌性細胞中獲得多肽。本發(fā)明的免疫原性多肽可以包含SEQ ID NO 1_157所示的氨基酸序列。免疫原性多肽可以引發(fā)識別具有SEQ ID NO :1-157的多肽的表位的抗體或其它免疫應(yīng)答(例如免疫系統(tǒng)的T-細胞應(yīng)答)。本發(fā)明的免疫原性多肽還可以是具有SEQ ID NO :1-157所示的氨基酸序列的多肽的片段。本發(fā)明的免疫原性多肽片段的長度可以是大約5、10、15、20、30、40、 50、60、70、80、90、100、250、500、750、1，000,2, 000,3, 000,4, 000,5, 000 或更多個氨基酸，或大約5至大約5，000之間的任意數(shù)值或范圍。多核苷酸本發(fā)明的多核苷酸包含小于整個基因組，可以是單鏈或雙鏈的核酸。多核苷酸可以是RNA、mRNA、DNA、cDNA、基因組DNA、化學(xué)合成的RNA或DNA或其組合。多核苷酸可以是純化的，不含其它成分，例如蛋白、脂類和其它多核苷酸。例如，多核苷酸可以是50%、75%、 90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%純化的。本發(fā)明的多核苷酸編碼如上文所述的多肽。在本發(fā)明的一個實施方式中，多核苷酸編碼本發(fā)明的多肽和SEQ ID NO :1-157所示的多肽，其互補物，或其組合。本發(fā)明的多核苷酸可以包含其它核苷酸序列，例如編碼連接子、信號序列、TMR終止轉(zhuǎn)移序列、跨膜結(jié)構(gòu)域、或用于蛋白純化的配體例如谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、組氨酸標簽和葡萄球菌蛋白A的序列。本發(fā)明的多核苷酸可以是分離的。分離的多核苷酸是指這樣的多核苷酸，其不與 5’和3’側(cè)翼基因組序列(天然狀態(tài)下與之結(jié)合)之一或二者緊臨。分離的多核苷酸可以是例如，任意長度的重組DNA分子，只要在天然存在的基因組中天然發(fā)現(xiàn)的緊臨重組DNA分子側(cè)翼的核酸序列被除掉或不存在。分離的多核苷酸還包括非天然存在的核酸分子。存在于例如cDNA或基因組文庫或含有基因組DNA限制性消化物的凝膠切片內(nèi)的數(shù)百至數(shù)百萬的其它核酸分子中的核酸分子不被認為是分離的或純化的多核苷酸。
本發(fā)明的多核苷酸還可以包括編碼免疫原性多肽的片段。本發(fā)明的多核苷酸可以編碼全長多肽或蛋白、多肽片段、變體或融合多肽。編碼本發(fā)明的多肽的簡并核苷酸序列，以及與本發(fā)明的多核苷酸序列具有至少大約80%、或大約85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的同源核苷酸序列及其互補物也是本發(fā)明的多核苷酸?？梢园凑铡岸嚯摹辈糠值拿枋鲇嬎阈蛄型恍园俜致?。 簡并核苷酸序列是編碼本發(fā)明的多肽或其片段的多核苷酸，但由于遺傳密碼的簡并性而與野生型多核苷酸序列的核酸序列不同。編碼本發(fā)明的生物功能多肽的互補性DNA(cDNA)分子、物種同源物和多核苷酸變體也是本發(fā)明的多核苷酸。本發(fā)明的多核苷酸可以分離自存在于例如來自個體患者的生物樣品，例如血液、血清、唾液、或組織中的核酸序列。多核苷酸還可以在實驗室中合成，例如使用自動化合成器。可以使用擴增方法例如PCR從基因組DNA 或編碼多肽的cDNA擴增多核苷酸。本發(fā)明的多核苷酸可以包括天然存在的多肽的編碼序列或者可以編碼天然不存在的改變的序列。如果需要，可以將多核苷酸克隆進入包含表達控制元件的表達載體，所述控制元件包括例如，復(fù)制起始子、啟動子、增強子、或驅(qū)動本發(fā)明的多核苷酸在宿主細胞中表達的其它調(diào)控元件。表達載體可以是例如質(zhì)粒，例如PBR322、pUC或ColEl，或腺病毒載體，例如腺病毒2型載體或5型載體。任選地，可以使用其它載體，包括但不限于，Sindbis 病毒、SV40、甲病毒載體、痘病毒載體和巨細胞病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，例如鼠肉瘤病毒、小鼠乳腺腫瘤病毒、莫洛尼氏鼠白血病病毒和Rous肉瘤病毒。也可以使用微染色體，例如MC 和MC1，細菌噬菌體、噬菌粒、酵母人工染色體、細菌人工染色體、病毒顆粒、病毒樣顆粒、粘粒(其中插入了噬菌體λ COS位點的質(zhì)粒)和復(fù)制子(能夠在細胞中在其自身控制下復(fù)制的遺傳元件)。制備與表達控制序列可操作地連接的多核苷酸并使其在宿主細胞中表達的方法是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如美國專利號4，366，2460當(dāng)置于緊臨或靠近一個或多個指導(dǎo)多核苷酸轉(zhuǎn)錄和/或翻譯的表達控制元件時，本發(fā)明的多核苷酸是可操作地連接的。本發(fā)明的多核苷酸可以用作例如探針或引物，例如PCR引物，以檢測樣品例如生物樣品中多核苷酸的存在。此類探針和引物與本發(fā)明的多核苷酸特異性結(jié)合的能力使其能夠用于檢測給定樣品中互補序列的存在。本發(fā)明的多核苷酸探針和引物可以雜交至樣品例如生物樣品(包括唾液、痰、血液、尿、糞便、胸腔積液、羊水、傷口流出物或組織)中的互補序列。來自樣品的多核苷酸可以，例如，進行凝膠電泳或其它基于大小的分離技術(shù)，或者可以不進行基于大小的分離而被固定。可以標記多核苷酸探針或引物。用于標記探針和引物的適當(dāng)?shù)臉擞浳锖头椒ㄊ潜绢I(lǐng)域已知的，包括例如，通過切割翻譯或通過激酶摻入的放射活性標記物、生物素標記物、熒光標記物、化學(xué)發(fā)光標記物、生物發(fā)光標記物、金屬螯合劑標記物和酶標記物。在合適的嚴格性的雜交條件下使來自樣品的多核苷酸與探針或引物接觸。取決于應(yīng)用情況，可以使用不同的雜交條件以達到探針或引物針對靶序列的不同程度的選擇性。對于需要高選擇性的應(yīng)用，可以使用相對嚴格的條件，例如低鹽和/或高溫度的條件，例如大約0. 02M至大約0. 15M鹽的鹽濃度，或大約0. 02M至大約0. 15M鹽之間的任何數(shù)值或范圍，溫度為大約50°C至大約70°C，或大約50°C至大約70°C之間的任意數(shù)值或范圍。對于需要低選擇性的應(yīng)用，可以使用較低嚴格性的雜交條件，例如大約0. 14M至大約0. 9M鹽的鹽濃度，或大約0. 14M至大約0. 9M鹽之間的任何數(shù)值或范圍，溫度為大約20°C至大約55°C，或大約20°C至大約55°C之間的任意數(shù)值或范圍。包含探針或引物和來自測試樣品的互補性多核苷酸的雜交復(fù)合物的存在可以指示樣品中癌癥的存在?？贵w本發(fā)明的抗體是特異性且穩(wěn)定地結(jié)合本發(fā)明的多肽或其片段的抗體分子。本發(fā)明的抗體可以是多克隆抗體、單克隆抗體、單鏈抗體(scFv)、單特異性單鏈抗體、雙特異性單鏈抗體、二價單鏈抗體、四價單鏈抗體、嵌合抗體、人源化抗體或抗體的抗原結(jié)合片段?？贵w的抗原結(jié)合片段是完整抗體的一部分，其包含完整抗體的抗原結(jié)合位點或可變區(qū)，其中所述部分不含完整抗體的Fc區(qū)的重鏈恒定結(jié)構(gòu)域。抗原結(jié)合抗體片段的實例包括Fab、Fab’、 Fab，_SH、F(ab，)2和 Fv 片段。分離的抗體實質(zhì)上是從其天然環(huán)境分離的。例如，分離的抗體實質(zhì)上是從其所源自的生物來源分離的。純化的抗體基本上不含在天然環(huán)境中與該抗體結(jié)合的其它物質(zhì)。例如，純化的抗體基本上不含有來自其所源自的細胞或組織的細胞物質(zhì)或其它蛋白或抗體。 該術(shù)語指這樣的制備物，其中分離的抗體是至少大約70%至80% (w/w)純的，更優(yōu)選為，至少大約80%至90% (w/w)純的，更優(yōu)選為，大約90%至95% (w/w)純的，最優(yōu)選為，至少大約 95%、96%、97%、98%、99%或 100% (w/w)純的。本發(fā)明的抗體可以是任意抗體類別和任意亞型，包括例如，IgG(IgGl、IgG2、 IgG4)、IgM、IgA、IgD、IgE*IgY?？贵w或其抗原結(jié)合片段與本發(fā)明的多肽的表位結(jié)合。可以在體內(nèi)在合適的實驗動物中制備抗體，或者在體外使用重組DNA技術(shù)制備。制備并表征抗體的方法是本領(lǐng)域熟知的。參見，例如，Dean，Methods Mol. Biol. 80 :23-37(1998) ；Dean, Methods Mol.Biol. 32 :361-79(1994) ；Baileg, Methods Mol.Biol. 32 :381-88(1994)； Gullick, Methods Mol. Biol. 32 :389-99(1994) ；Drenckhahn 等人.Methods Cell. Biol. 37 :7-56(1993) ；Morrison,Ann. Rev. Immunol. 10 :239-65(1992) ；Wright 等人，Crit. Rev. Immunol. 12 :125-68 (1992)。例如，可以通過將本發(fā)明的多肽給予至動物例如人或其它靈長類、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、山羊、豬、狗、牛、綿羊、驢、雞或馬來制備多克隆抗體。收集來自經(jīng)免疫的動物的血清，并通過例如硫酸銨沉淀、然后通過色譜法例如親和色譜從血漿中純化抗體。用于制備和處理多克隆抗體的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的?！疤禺愋越Y(jié)合”或“特異于”意思是第一抗原例如本發(fā)明的多肽識別并以大于其它非特異性分子的親和力結(jié)合本發(fā)明的抗體。非特異性分子是與第一抗原無共同表位的抗原。在這種情況下，本發(fā)明的多肽一般不是用于非特異性對照分子的理想選擇。例如，針對第一抗原(例如多肽)產(chǎn)生的抗體，所述抗體與所述第一抗原的結(jié)合效率高于所述抗體與非特異性抗原的結(jié)合，則所述抗體可以被描述為特異性結(jié)合所述第一抗原。在優(yōu)選的實施方式中，當(dāng)抗體或其抗原結(jié)合部分以IO7Vmol或更高的結(jié)合親和Ka結(jié)合本發(fā)明的多肽，例如SEQ ID NO :1-157或其片段時，其為特異性結(jié)合?？梢允褂帽绢I(lǐng)域熟知的方法，通過例如酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、放射免疫測定(RIA)或western印跡測定法檢測特異性結(jié)合。另外，也可以容易地制備針對存在于本發(fā)明的多肽上的表位的單克隆抗體。例如， 可以使來自哺乳動物(例如小鼠，其經(jīng)過本發(fā)明的多肽免疫)的正常B細胞與例如HAT敏感性小鼠骨髓瘤細胞融合以產(chǎn)生雜交瘤。可以使用RIA或ELISA鑒定產(chǎn)生抗體的雜交瘤， 并通過克隆進入半固體瓊脂或通過有限稀釋法來分離。通過另一輪篩選分離產(chǎn)生多肽特異性抗體的克隆?？梢允褂脴藴始夹g(shù)就特異性來篩選單克隆抗體，例如通過使本發(fā)明的多肽與微量滴定板結(jié)合并通過ELISA測定法測定單克隆抗體的結(jié)合。用于產(chǎn)生和處理單克隆抗體的技術(shù)是本領(lǐng)域已知的。參見，例如Kohler & Milstein，Nature，256 :495 (1975)。可以直接制備單克隆抗體的特定同種型，例如，通過從最初的融合體中選擇；或者，通過使用近親選擇技術(shù)以分離類轉(zhuǎn)換變體，從而從分泌不同同種型的單克隆抗體的親本雜交瘤間接制備。參見，St印Iewski 等人，P. N. A. S. U. S. A. 82 :8653 1985 ；Spria et al.，J. Immunolog. Meth. 74 :307,1984.本發(fā)明的單克隆抗體還可以是重組單克隆抗體。參見，例如美國專利號4，474，893;美國專利號4，816，567。本發(fā)明的抗體還可以是化學(xué)構(gòu)建的。參見，例如美國專利號4，676，980。本發(fā)明的抗體可以是嵌合的(參見，例如美國專利號5，482，856)、人源化的(參見，例如 Jones 等人.，Nature 321:522(1986) ；Reichmann 等人.，Nature 332:323(1988)； Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2 :593 (1992))，或人抗體?？梢酝ㄟ^例如直接永生化、噬菌體展示、轉(zhuǎn)基因小鼠、或iTrimera技術(shù)制備人抗體，參見，例如Reisener等人.，Trends Biotechnol. 16 :242-246(1998)。特異性結(jié)合抗原(例如本發(fā)明的多肽)的抗體對于檢測樣品例如來自懷疑患有癌癥的動物例如人的血清、血液、尿、組織或唾液樣品中與癌癥相關(guān)的抗原的存在是特別有用的。用于與癌癥相關(guān)的抗原的免疫測定可以利用一種抗體或數(shù)種抗體。用于與癌癥相關(guān)的抗原的免疫測定可以使用例如，針對本發(fā)明的多肽的一個表位的單克隆抗體，針對本發(fā)明的一種多肽的表位的單克隆抗體、針對本發(fā)明的不同多肽的表位的單克隆抗體、針對本發(fā)明的多肽的相同抗原的多克隆抗體、針對不同抗原的多克隆抗體的組合，或單克隆與多克隆抗體的組合。免疫測定程序可以基于例如，競爭性、直接反應(yīng)、或夾心式測定，使用例如標記的抗體。本發(fā)明的抗體可以通過本領(lǐng)域已知的任意類型的標記物標記，包括，例如熒光、 化學(xué)發(fā)光、放射活性、酶、膠體金屬、放射性同位素和生物發(fā)光標記物。本發(fā)明的抗體包括抗體及其抗原結(jié)合片段，其(a)與參考抗體競爭與本發(fā)明的多肽例如SEQ ID NO :1-157或其抗原結(jié)合片段的結(jié)合；(b)與參考抗體結(jié)合本發(fā)明的多肽例如SEQ ID NO :1-157或其抗原結(jié)合片段的相同的表位；(c)與參考抗體以基本上相同的Kd 結(jié)合本發(fā)明的多肽例如SEQ ID NO :1-157或其抗原結(jié)合片段；和/或(d)與參考抗體以基本上相同的解離速率結(jié)合本發(fā)明的多肽例如SEQ ID NO :1-157或其片段，其中所述參考抗體是以IO7Vmol或更高的結(jié)合親和力特異性結(jié)合本發(fā)明的多肽例如SEQ ID NO :1-157或其抗原結(jié)合片段的抗體或其抗原結(jié)合片段。本發(fā)明的抗體或其抗原結(jié)合片段可以結(jié)合至載體，并用于檢測與癌癥相關(guān)的抗原的存在。所述載體包括，例如，玻璃、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、葡聚糖、尼龍、淀粉酶、天然和修飾的纖維素、聚丙烯酰胺、瓊脂糖和磁鐵礦。本發(fā)明的抗體還可以用于通過免疫親和柱分離與癌癥相關(guān)的抗原。抗體可以通過例如吸附或通過共價鍵結(jié)合至固體載體，從而抗體保留其免疫選擇活性。任選地，可以包括間隔基團，從而抗體的抗原結(jié)合位點保持可以靠近。然后固定的抗體可以用于結(jié)合來自樣品例如生物樣品(包括唾液、血清、痰、血液、尿、糞便、胸腔積液、羊水、傷口流出物或組織) 的與癌癥相關(guān)的抗原。通過例如PH的變化從柱基質(zhì)中回收結(jié)合的與癌癥相關(guān)的抗原。本發(fā)明的抗體還可以用于免疫定位研究以分析本發(fā)明的多肽在多個細胞事件或生理狀況過程中的存在和分布情況?？贵w還可用于鑒定參與被動免疫的分子，并用于鑒定參與非蛋白抗原的生物合成的分子。此類分子的鑒定對于疫苗開發(fā)是有用的。本發(fā)明的抗體，包括例如單克隆抗體和單鏈抗體，可用于監(jiān)視癌癥的改善進程。本發(fā)明的IV期多核苷酸(即編碼SEQ ID NO :65-107的多核苷酸)在該方法中是特別有用的，但是，I期(即編碼SEQ ID NO 1-64的多核苷酸)和II期(即編碼SEQ ID NO =108-157的多核苷酸)也可用于該方法。通過測定針對來自動物的測試樣品中的與癌癥相關(guān)的抗原的抗體的增加或減少，可以測定旨在緩解癌癥的特定治療方案是否有效?？梢允褂美缰苯咏Y(jié)合測定法例如 RIA、ELISA或western印跡測定法來檢測和/或定量抗體。檢測癌癥的方法本文提供了檢測受試者中的癌癥、患上癌癥的傾向性或患上癌癥的易感性的方法。對癌癥的傾向性意思是受試者對癌癥例如結(jié)腸直腸癌易感，或者比正常個體或正常個體的群體患上癌癥的可能性更大。受試者可以是哺乳動物例如人、非人靈長類、小鼠、大鼠、 狗、貓、綿羊、豬、馬或牛。鑒定了在結(jié)腸癌組織中特異性表達的107種多肽(即，所述多肽在癌性組織中表達，但是在健康組織中不表達或以低水平表達)。這些多肽是與癌癥相關(guān)的多肽并且由與癌癥相關(guān)的多核苷酸編碼。I期多肽和多核苷酸對于早期診斷是特別有用的?？梢詼y定來自受試者的生物樣品中的編碼本發(fā)明的多肽的一種或多種與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達水平，其中，所述與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達水平相對于多核苷酸的正常對照表達水平的升高指示該受試者患有癌癥或具有患上癌癥的風(fēng)險。與正常對照表達水平的比較不是必需的，因為本發(fā)明的多核苷酸在健康細胞和組織中不表達或者以低水平表達。一般而言，PCMAT可用于多種癌癥。癌癥可以是結(jié)腸癌(也稱作，并且在本文中也被稱為結(jié)腸直腸癌或大腸癌)、腺癌、癌(carcinoma)、肉瘤、淋巴瘤、白血病、前列腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、黑素瘤、胰腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、肛門癌、皮膚癌、骨肉瘤、腦腫瘤、胃腸癌、食道癌、膽管癌、眼癌、膽囊癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、頭頸癌、肝癌、腎癌、喉癌、唇癌及口癌、間皮瘤、小腸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌、或其任意組合或子集。生物樣品可以是例如，粘膜細胞、腫瘤細胞、癌細胞、活組織檢查樣品、灌洗樣品、痰樣品、血清樣品、胃分泌樣品、血漿樣品、血液樣品、糞便樣品、淋巴結(jié)樣品、骨髓樣品、尿樣品、組織樣品、結(jié)腸直腸組織樣品、胸腔積液樣品、細胞、細胞提取物、體液、基本上不含細胞的體液(例如，少于大約1%、5%或10%的細胞)、眼淚、乳汁、精液、前列腺液、肺灌洗液或唾液。可以通過檢測與癌癥相關(guān)的多核苷酸編碼的多肽來測定與癌癥相關(guān)的蛋白或多肽的表達水平?？梢允褂妹庖邷y定法例如ELISA、免疫組化測定法、免疫細胞化學(xué)測定法以及抗體標記的細胞的流式細胞術(shù)測定法來測定多肽的表達水平。可以通過例如使用特異性結(jié)合多肽的抗體來測定多肽的表達水平。還可以通過測定與癌癥相關(guān)的多核苷酸編碼的多肽的生物活性來測定與癌癥相關(guān)的蛋白和多肽的表達水平。檢測多肽的生物活性的方法是本領(lǐng)域熟知的?？梢酝ㄟ^測定與癌癥相關(guān)的多核苷酸的mRNA的表達水平來測定本發(fā)明的多核苷酸(即“與癌癥相關(guān)的多核苷酸”)的表達水平?？梢酝ㄟ^測定與癌癥相關(guān)的多核苷酸探針與源自患者的生物樣品的多核苷酸轉(zhuǎn)錄物的雜交來測定與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達水平?？梢允褂美缍嗪塑账彡嚵衼頊y定雜交。例如，用于檢測對應(yīng)于本發(fā)明的與癌癥相關(guān)的多核苷酸的RNA序列的探針可用于例如northern印跡雜交測定中?；蛘?，本發(fā)明的多核苷酸可用于構(gòu)建在例如基于擴增的檢測方法中特異性擴增多核苷酸序列的引物，所述方法例如基于逆轉(zhuǎn)錄的聚合酶鏈式反應(yīng)(RT-PCR)、聚合酶鏈式反應(yīng)擴增(PCR)、連接酶鏈式反應(yīng)擴增(LCR)、鏈置換擴增(SDA)和基于核酸序列的擴增(NASBA)?？梢詫y試樣品中的一種或多種本發(fā)明的與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達水平與對照樣品中的與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達水平進行比較。所述對照樣品可以是例如癌樣品或非癌樣品(例如健康組織，例如健康的結(jié)腸直腸組織)。當(dāng)所述對照樣品是非癌的時，測試樣品與對照樣品中的相似的蛋白或多核苷酸表達水平指示該測試樣品是非癌的。測試樣品可以與多個對照樣品進行比較。因此，測試樣品可以與含有例如癌性細胞的第二對照樣品進行比較，以及與含有例如非癌性細胞的第二對照進行比較。本發(fā)明的蛋白、多肽和多核苷酸可用于在來自特定受試者的測試樣品中測定假設(shè)的治療性或預(yù)防性抗癌劑，例如抗結(jié)腸直腸癌試劑，以確定該試劑是否是適合于該特定受試者的抗癌劑。為了鑒定某抗癌劑適合于某特定受試者，從該受試者獲得測試樣品，例如癌性細胞或腫瘤樣品，并將其暴露于抗癌劑。測定一種或多種本發(fā)明的多核苷酸的表達?？梢詼y定測試樣品的與癌癥相關(guān)的多核苷酸的表達樣式并與一種或多種對照譜例如結(jié)腸直腸癌參考表達譜或非結(jié)腸直腸癌參考表達譜相比較。優(yōu)選地，在離體條件下將細胞群體與試劑或抗癌劑的活性形式接觸。然后，將測試樣品中與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達與對照樣品中與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達進行比較。對照樣品可以是細胞，其癌癥狀態(tài)是已知的。如果對照樣品是非癌的，則測試樣品與對照樣品之間的相似的基因表達譜指示該抗癌劑適合于治療該受試者中的癌癥。測試樣品與對照樣品之間的多肽或多核苷酸表達上的表達差異指示該抗癌劑不適合于治療該受試者中的癌癥。測試樣品中一種或多種與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達相對于來自癌性組織的對照樣品的降低指示該試劑是治療性的。本發(fā)明的多肽或多核苷酸還可用于鑒定用于治療癌癥例如結(jié)腸直腸癌的候選治療劑。篩選候選治療劑以確定其是否將特異于癌癥狀態(tài)例如結(jié)腸直腸癌狀態(tài)的與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達譜轉(zhuǎn)變?yōu)橹甘痉前顟B(tài)的樣式。將癌樣品暴露于測試試劑或測試試劑的組合(依次或同時)，并測定樣品中一種或多種與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達。將測試樣品中的與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達與未暴露于測試試劑的對照樣品中的與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達水平進行比較。治療性測試試劑將降低在癌細胞中被上調(diào)的與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達。對照樣品可以是癌性細胞，例如癌性結(jié)腸直腸癌細胞。相對于不存在測試試劑的情況下對照樣品的表達譜而言，在存在測試試劑的情況下與癌癥相關(guān)的多肽或多核苷酸的表達的降低指示該測試試劑是治療癌癥例如結(jié)腸直腸癌的候選治療劑。還提供了通過將測試樣品中的一種或多種本發(fā)明的多肽或多核苷酸的表達與來源于疾病階段范圍內(nèi)的患者的對照樣品中的多肽或多核苷酸的表達相比較來測定患有癌癥例如結(jié)腸直腸癌的受試者的預(yù)后的方法。通過比較測試樣品與對照樣品中一種或多種本發(fā)明的多肽或多核苷酸的多肽或多核苷酸表達，或者通過比較來源于受試者的多肽或多核苷酸隨時間的表達樣式，可以測定受試者的預(yù)后。一種或多種IV期多肽或多核苷酸(即多肽或編碼SEQ ID NO :65-107的多核苷酸)的表達將指示較差的預(yù)后。排除掉一種或多種 IV期多核苷酸的表達，一種或多種I期多肽或多核苷酸(即多肽或編碼SEQ ID NO :1-64的多核苷酸)的表達將指示較好的預(yù)后。對照樣品可以是健康樣品或癌性樣品，例如結(jié)腸直腸癌樣品。或者，對照樣品可以是癌表達譜，例如結(jié)腸直腸癌表達譜。當(dāng)對照樣品是癌性的時，一種或多種本發(fā)明的多肽的表達的升高指示較為不利的預(yù)后。本發(fā)明的多肽或多肽表達的降低指示對于受試者較為有利的預(yù)后。或者，當(dāng)對照樣品是健康樣品時，一種或多種本發(fā)明的多肽或多肽的表達的升高指示受試者的較為不利的預(yù)后，而降低的或相似的表達指示較為有利的預(yù)后。本發(fā)明還提供了結(jié)腸直腸癌參考表達譜，其包含兩種或更多種本發(fā)明的多肽或多核苷酸任選地隨著疾病進程的多肽或多核苷酸表達樣式。該表達譜作為結(jié)腸直腸癌診斷或作為患上疾病的傾向性的對照，監(jiān)測治療進程并測定患有疾病的受試者的預(yù)后。本發(fā)明還提供了用于預(yù)測癌癥的高度或低度轉(zhuǎn)移性擴散的傾向性的方法。可以檢測和/或定量癌樣品中的多肽或多核苷酸表達產(chǎn)物的存在和/或水平，并與腫瘤轉(zhuǎn)移的傾向性關(guān)聯(lián)。一種或多種IV期多肽或多核苷酸(即多肽或編碼SEQ ID NO :65-107的多核苷酸)的表達將指示癌癥的較高程度的轉(zhuǎn)移性擴散。排除掉一種或多種IV期多核苷酸的表達，一種或多種I期多核苷酸(即多肽或編碼SEQ ID N0:l-64的多核苷酸)的表達將指示癌癥的較低程度的轉(zhuǎn)移性擴散。本發(fā)明的多肽和多核苷酸還可用于監(jiān)視癌癥例如結(jié)腸直腸癌的治療進程。獲得來自于正經(jīng)歷癌癥例如結(jié)腸直腸癌治療進程的受試者的測試樣品?？梢栽谥委熤?、之中或之后的不同時間點從該受試者獲得測試樣品。測定所述測試樣品中的一種或多種本發(fā)明的多肽或多核苷酸的表達，并與包含具有已知癌癥狀態(tài)的細胞的對照樣品進行比較。優(yōu)選地， 對照樣品未曾進行治療。本發(fā)明的IV期多肽或多核苷酸(即SEQ ID NO :65-107的多肽或編碼SEQ ID NO :65-107的多核苷酸)在該方法中是特別有用的，但是I期(即SEQ ID NO 1-64的多肽或編碼SEQ ID NO :1_64的多核苷酸)和II期(即SEQ ID NO =108-157的多肽或編碼SEQ ID NO :108-157的多核苷酸)也可用于該方法。當(dāng)對照樣品包含非癌細胞時，測試樣品與對照樣品之間的本發(fā)明的多肽或多核苷酸的表達的相似性指示治療是有效的。但是，與對照樣品相比，測試樣品中的本發(fā)明的多肽或多核苷酸的表達的升高指示治療是無效的。有效意味著處理引起受試者中的癌癥例如結(jié)腸直腸癌的大小、普遍性或轉(zhuǎn)移潛力的降低。當(dāng)以預(yù)防性的方式進行處理時，有效意味著延緩、減慢或阻止癌癥例如結(jié)腸直腸癌的形成?？梢月?lián)合用于診斷或治療癌癥例如結(jié)腸直腸癌的任意已知方法來測定有效性。當(dāng)對照樣品是癌性的時，例如對照樣品包含在診斷時但是開始治療之前從受試者獲取的癌細胞，則測試樣品與對照樣品之間的表達樣式的相似性指示該處理是無效的。測試樣品與對照樣品之間多肽或多核苷酸的表達的差異(即，測試樣品中表達的降低)指示該處理是有效的。當(dāng)對照樣品包含非癌細胞時，與對照樣品相比，測試樣品中一種或多種本發(fā)明的多肽或多核苷酸的表達的降低指示該處理是有效的。治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了治療受試者中的癌癥例如結(jié)腸直腸癌或在受試者中刺激免疫應(yīng)答的方法，其包括，例如，(a)向受試者給予藥學(xué)上有效量的本發(fā)明的多肽；(b)向受試者給予藥學(xué)上有效量的編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸；或(c)向受試者給予藥學(xué)上有效量的特異性結(jié)合本發(fā)明的多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段。本發(fā)明還提供了在受試者中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫力的方法，其包括，例如，將本發(fā)明的多肽與抗原呈遞細胞接觸，或者將編碼多肽的多核苷酸或包含多核苷酸的載體導(dǎo)入抗原呈遞細胞，然后將所述抗原呈遞細胞給予受試者。可以預(yù)防性地或治療性地向受試者給予治療劑，所述受試者具有患上與差別化表達的本發(fā)明的多核苷酸相關(guān)的病癥的風(fēng)險(或?qū)υ摬“Y易感)或患有所述病癥?？梢越档鸵环N或多種本發(fā)明的多核苷酸的表達產(chǎn)物的表達、功能或表達與功能，以預(yù)防性地或治療性地處理受試者?？梢酝ㄟ^向受試者給予多核苷酸例如抑制或降低本發(fā)明的多核苷酸的表達的反義分子或siRNA分子來抑制或降低表達。對應(yīng)于本發(fā)明的多核苷酸的反義分子和SiRNA分子對于癌癥例如結(jié)腸直腸癌的治療是有用的。反義分子和siRNA分子可以與靶序列完全互補，或者可以具有一個或多個核苷酸的錯配，只要所述反義分子和siRNA分子能夠與靶序列特異性雜交。例如，反義分子或siRNA分子包括在跨越至少15個連續(xù)核苷酸上與本發(fā)明的多核苷酸或其互補物具有至少80%或更高的、更優(yōu)選90%或更高、更優(yōu)選95%或更高的同源性的多核苷酸。可以使用本領(lǐng)域已知的算法來測定同源性。可以通過標準載體和/或基因遞送系統(tǒng)將反義分子、siRNA分子和本發(fā)明的多核苷酸遞送至受試者。合適的基因遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)體、受體介導(dǎo)的遞送系統(tǒng)、切割的DNA和病毒載體，例如皰疹病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒和腺相關(guān)病毒等。反義分子或siRNA分子抑制本發(fā)明的多核苷酸的表達，因此可用于阻抑本發(fā)明的多肽的生物活性。因此，包含靶向本發(fā)明的多核苷酸的反義分子或siRNA分子的組合物可用于治療癌癥，例如結(jié)腸直腸癌。在本發(fā)明的另一個實施方式中，可以通過給予結(jié)合表達產(chǎn)物或抑制其功能的化合物來抑制一種或多種本發(fā)明的多核苷酸的表達產(chǎn)物的功能。所述化合物可以是例如，特異性結(jié)合本發(fā)明的多核苷酸的表達產(chǎn)物的抗體?？梢岳玫闹委熜曰衔锇ɡ?i)SEQ ID NO 1-157的多肽或其片段；(ii) 特異性結(jié)合SEQ ID NO :1-157的抗體或其特異性結(jié)合片段；(iii)編碼SEQ ID NO :1-157 的多核苷酸或其片段；(iv)特異于編碼SEQ ID NO :1-157的多核苷酸(或其互補物)或其片段的反義分子；(ν)特異于編碼SEQ ID NO :1-157的多核苷酸(或其互補物)或其片段的siRNA分子；和(vi)調(diào)節(jié)劑(即，改變本發(fā)明的多肽與其結(jié)合伴侶之間的相互作用的抑制劑、激動劑和拮抗劑)?？梢栽诩膊』虿“Y的特征性癥狀發(fā)作之前給予預(yù)防性的藥物組合物，以便阻止疾病或病癥，或延遲其進展。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防受試者中的癌癥例如結(jié)腸直腸癌的方法，包括向所述受試者給予免疫組合物(即，能夠在受試者中誘導(dǎo)抗體和其它免疫應(yīng)答的組合物)，所述組合物包含由本發(fā)明的多核苷酸編碼的多肽或所述多肽的免疫學(xué)活性片段，或編碼所述多肽或其片段的多核苷酸。給予多肽可以在受試者中誘導(dǎo)抗腫瘤免疫力。在一個實施方式中，可以以結(jié)合T細胞受體(TCR)的形式或由抗原呈遞細胞(APC)例如巨噬細胞、樹突細胞(DC) 或B-細胞呈遞的形式來給予本發(fā)明的多肽或其片段。在本發(fā)明中，針對癌癥例如結(jié)腸直腸癌的免疫組合物在接種到受試者之后可發(fā)揮作用以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫力。本發(fā)明的多肽可以誘導(dǎo)強烈的和特異性的針對癌癥例如結(jié)腸直腸癌的免疫應(yīng)答。一般而言，抗腫瘤免疫力包括免疫應(yīng)答，例如誘導(dǎo)針對腫瘤的細胞毒性淋巴細胞，誘導(dǎo)識別腫瘤的抗體，和誘導(dǎo)抗腫瘤細胞因子的產(chǎn)生。通過給予本發(fā)明的免疫組合物來誘導(dǎo)抗腫瘤免疫力，抗腫瘤免疫力的誘導(dǎo)能夠治療和預(yù)防癌癥例如結(jié)腸直腸癌。具有免疫學(xué)活性的本發(fā)明的多肽或編碼多肽的載體可以與佐劑聯(lián)合。當(dāng)與具有免疫學(xué)活性的多肽一起(或連續(xù))給藥時，佐劑能夠增強針對多肽的免疫應(yīng)答。免疫組合物的給藥方式為全身性或局部?？梢酝ㄟ^單次給藥進行免疫組合物的給藥，或通過多次給藥來加強。在另一個方面，本發(fā)明包括藥物組合物或治療性組合物，其包含一種或多種本文描述的治療性化合物。藥物制劑可以包括適合于口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、 陰道或非腸道(包括肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、腫瘤內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥，或通過吸入或吹入法給藥。如果合適，制劑可以方便地配制為離散的劑量單元，并且可以通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法來制備。所有此類制藥方法包括使活性化合物與液體載體或精細粉碎的固體載體或二者(視需要)接觸的步驟，然后，如果需要，將產(chǎn)物塑形為需要的制劑。適合于口服給藥的藥物制劑可以方便地配制為離散單元，例如膠囊、扁膠囊或藥片，每個含有預(yù)定數(shù)量的活性成分；作為粉末或顆粒；或作為溶液、懸浮液或作為乳液。藥片或膠囊任選可以配制為提供其中的活性成分的緩釋或控釋?；钚猿煞忠部梢耘渲茷榇笸杷幪莿┗蚝齽?，并且是純的形式，即不含載體。口服液體制劑可以是以下形式，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或西也劑，或者可以配制為干燥產(chǎn)品，在使用前以水或其它合適介質(zhì)復(fù)原。此類液體制劑可以包含常規(guī)添加劑，例如懸浮劑、乳化劑、非水性介質(zhì)(其可以包括食用油)或防腐劑。用于非腸道給藥的制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑、 緩沖液、抑菌劑和使該制劑與想要給藥的受體的血液等滲的溶質(zhì)；以及水性和非水性無菌懸浮液，其可以包含懸浮劑和增稠劑。制劑可以配制為單元劑量或多劑容器，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以儲存在冷凍干燥(凍干)的條件下，只需要在臨使用前添加無菌液體載體，例如，鹽水、用于注射的水?；蛘?，制劑可以配制為用于持續(xù)輸注?？梢詮纳衔乃龇N類的無菌粉末、顆粒和藥片制備即用型注射溶液和懸浮液。用于直腸給藥的制劑可以配制為栓劑，其具有常規(guī)的載體，例如可可油或聚乙二醇。用于口例如口腔或舌下局部給藥的制劑包括錠劑(lozenge)，其包含處于有益的基底例如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠中的活性成分；以及錠劑(pastille)，其包含處于基底例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的活性成分。對于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物可以用作液體噴霧劑或可分散的粉末或是滴液的形式。滴液可以使用水性或非水性基底來配制，所述基底還包含一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。從加壓瓶中方便地遞送液體噴霧劑。對于通過吸入給藥，從吹藥器、噴霧器、加壓瓶或其它方便的遞送氣霧噴霧劑的方式方便地遞送化合物。加壓瓶可以包含合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過提供閥來確定劑量單元，以遞送計量的數(shù)量?；蛘?，對于通過吸入或吹入法給藥，化合物可以是干燥粉末組合物的形式，例如化合物與合適的粉末基底例如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末組合物可以配制為單元劑量形式，例如膠囊、藥筒、明膠或罩板包裝，從中可以通過吸入器或吹入器的輔助施用粉末。如果需要，可以應(yīng)用適于提供活性成分的延釋的上述制劑。藥物組合物還可以包含其它活性成分，例如抗微生物劑、免疫抑制劑或防腐劑。對于上述每種狀況，可以經(jīng)口服或通過注射來給予組合物，其劑量為大約0. 1至大約250mg/kg/天。用于成年人的劑量范圍一般是大約5mg至大約17. 5g/天，優(yōu)選大約5mg 至大約IOg/天，最優(yōu)選大約IOOmg至大約3g/天。以離散單元提供的藥品或其它單元劑量的呈現(xiàn)形式可以方便地包含在此等劑量有效的數(shù)量，或作為多個相同的例如含有大約5mg 至大約500mg，通常是大約IOOmg至大約500mg的單元。所用的劑量將取決于多個因素，包括受試者的年齡和性別，待治療的具體病癥及其嚴重性。給藥途徑同樣也可以取決于病況及其嚴重性。篩選抗癌化合物的方法本發(fā)明提供了篩選抗癌化合物例如抗結(jié)腸直腸癌化合物的方法。例如，可以通過將存在測試化合物的情況下第一生物樣品(例如癌樣品)中的多肽或多核苷酸表達產(chǎn)物的水平與不存在所述測試化合物的情況下第二生物樣品(例如癌樣品)中的多肽或多核苷酸表達產(chǎn)物的水平進行比較，來鑒定抗癌化合物；其中所述多肽或多核苷酸表達產(chǎn)物包括例如選自SEQ ID NO :1-157的多肽或編碼所述多肽的mRNA。使第一生物樣品中的多肽或多核苷酸表達產(chǎn)物的水平相對于第二生物樣品降低的測試化合物被鑒定為抗癌劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，測試化合物使第一生物樣品中的多肽或多核苷酸表達產(chǎn)物的水平相對于第二生物樣品中的表達產(chǎn)物的水平降低至少大約10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、 80%,90% (或大約10%至大約90%之間的任意數(shù)值或范圍)。在本發(fā)明的一個實施方式中，篩選抗癌化合物例如抗結(jié)腸直腸癌化合物，可以包括將存在測試化合物的情況下第一生物樣品中的本發(fā)明的多肽的生物活性的水平與不存在所述測試化合物的情況下第二生物樣品中的生物活性的水平進行比較；其中使第一生物樣品中的生物活性的水平相對于第二生物樣品降低的測試化合物被鑒定為抗癌劑。在本發(fā)明的一個實施方式中，篩選抗癌化合物例如抗結(jié)腸直腸癌化合物，可以包括a)將測試化合物與本發(fā)明的多肽接觸；b)檢測所述多肽與所述測試化合物之間的結(jié)合活性；和c)選擇與所述多肽結(jié)合的化合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，篩選抗癌化合物例如抗結(jié)腸直腸癌化合物，可以包括a)將候選化合物與表達一種或多種本發(fā)明的多肽的測試細胞接觸；和b)選擇降低所述一種或多種本發(fā)明的多肽的表達水平的化合物。所述測試細胞可以包括結(jié)腸直腸癌細胞。在本發(fā)明的一個實施方式中，篩選抗癌化合物例如抗結(jié)腸直腸癌化合物，可以包括a)將候選化合物與其中導(dǎo)入了載體的細胞接觸，所述載體包含一種或多種標志物基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)和報告基因，所述報告基因在所述轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)的控制下表達，其中所述一種或多種標志物基因選自編碼SEQ ID NO :1-157的多核苷酸；b)測定所述報告基因的活性； 和c)選擇使報告基因的表達水平相對于對照降低的化合物。
本發(fā)明提供了用于例如診斷方法的試劑盒。所述試劑盒的成分可以包括例如化合物、試劑、容器和/或設(shè)備。例如，試劑盒內(nèi)的一個容器可以包含特異性結(jié)合本發(fā)明的多肽的單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段。所述抗體或其抗原結(jié)合片段可以例如附著至載體材料。 一個或多個另外的容器可以包含用于測定中的元件，例如試劑或緩沖液。試劑盒還可以或者可替代地包含檢測試劑，其含有適合于直接或間接檢測特異性抗體結(jié)合的報告基團?；蛘撸噭┖锌捎糜跈z測例如生物樣品中的編碼本發(fā)明的多肽的mRNA的水平。此類試劑盒可以包含至少一種、兩種或更多種與編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸(或其互補物)雜交的多核苷酸探針或引物。此類多核苷酸可用于例如擴增測定(例如RT-PCR)或雜交測定中?？梢源嬖谟诖祟愒噭┖兄械钠渌煞职ǖ诙嗪塑账岷?或診斷試劑或容器，以促進編碼本發(fā)明的多肽的多核苷酸的檢測?？梢栽诓淮嬖谀切┪丛诒疚闹刑禺愋怨_的任何元件、限制的情況下適宜地實施由本文詮釋性地描述的發(fā)明。因此，例如，在本文的各個情況下，術(shù)語“包含”、“基本上由……組成”和“由……組成”中的任一個術(shù)語可以替換為其它兩個術(shù)語中的任一個，而不改變這些術(shù)語的通常含義。所用的術(shù)語和表述用作描述性術(shù)語而非限制性術(shù)語，并且此類術(shù)語和表述的使用不是旨在排除任何所顯示和所描述的特征的任意等同物或其部分，相反應(yīng)認識到，在要求保護的本發(fā)明的范圍內(nèi)可以有多種修飾。因此，應(yīng)該理解，雖然通過優(yōu)選的實施方式具體公開了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采納本文公開的任選的特征、概念的修飾和變體，并且此類修飾和變體被認為是落在由說明書和隨附的權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，當(dāng)以馬庫什組或其它替代性組的形式來描述本發(fā)明的特征或方面時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到，同樣也以馬庫什組或其它組的任意單個成員或成員的子集來描述本發(fā)明。本公開物中引用的所有參考文獻通過引用整體并入本文。此外，本文列舉的所有的GenBank、ENSEMBL、UNIPARC和UniProt的登錄號(以及與其相關(guān)的數(shù)據(jù))的內(nèi)容(在本發(fā)明的申請日之時)皆通過引用整體并入本文。肌聯(lián)蛋白(也稱為TTN橫紋肌肉瘤抗原 MU-RMS 40)(例如，GenBank 登錄號 Q8WZ42-2 (SEQ ID NO :1))；1mttqaptftqplqsvvvlegstatfeahisgfpvpevswfrdgqviststlpgvqisfsd
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權(quán)利要求
1.檢測受試者中的癌癥或患上癌癥的傾向性的方法，所述方法包括，測定來自受試者的生物樣品中的選自下列的與癌癥相關(guān)的蛋白、多肽或多核苷酸的表達水平成髓細胞素前體(例如SEQ ID NO 29)；肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β 珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子 EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白 i3-2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ;IgK鏈V_ III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7; mRNA加帽酶的同種型1 ;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207 的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2 (HNRNPC1/HNRNP C2)同種型4 的蛋白；18kDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18 (KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK33)； 補體組分1，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ； 酸脫氫酶 X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 fis，克隆 CBR05185 ;fibulin-1 前體 (FBLNl)的同種型B;核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba (HIST2H2BA)；含有三部分基序的^(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶 B(PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8)； Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGLi 蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)； 含有三部分基序的蛋白34;AP1-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4; 血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白)；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白 1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20(Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3;動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接 α-l蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB;半乳糖凝集素-3，11^1^3;與含有嫩(-0結(jié)構(gòu)域的蛋白I(NACADA)類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白， FUBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)； 鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A;半乳糖凝集素-9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1 亞基￡，CCT5;肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4_LN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15 (MYH15) ；FLJ93091, 智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白 A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺)α I(PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59)； 60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)； 細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1 (NR2E1)； 陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白 FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合；其中與對照樣品相比，所述生物樣品中的與癌癥相關(guān)的蛋白、多肽或多核苷酸的表達水平的升高指示該受試者患有癌癥或具有患上癌癥的傾向性。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述蛋白或多肽包含如SEQID NO :1-157所示的氨基酸序列。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法進一步包括，測定兩種或更多種與癌癥相關(guān)的蛋白、多肽或多核苷酸的表達水平。
5.權(quán)利要求1的方法，其中通過選自下列的方法測定與癌癥相關(guān)的多核苷酸、多肽或蛋白的表達水平(a)檢測所述多肽、蛋白或多核苷酸的存在；(b)檢測與癌癥相關(guān)的多核苷酸的mRNAjn (c)檢測與癌癥相關(guān)的多核苷酸編碼的蛋白或多肽的生物活性。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述生物樣品包括細胞、細胞提取物、組織、體液、基本上不含細胞的體液、血清、尿、眼淚、乳汁、精液、前列腺液、肺灌洗液、唾液、粘膜細胞、腫瘤細胞、 癌細胞、活組織檢查樣品、灌洗樣品、痰樣品、血清樣品、血漿樣品、血液樣品、糞便樣品、淋巴結(jié)樣品、骨髓樣品、尿樣品、組織樣品、結(jié)腸直腸組織樣品或胸腔積液樣品。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述與癌癥相關(guān)的蛋白或多肽的表達水平這樣測定使用特異性結(jié)合多肽的抗體檢測樣品中的多肽表達的水平。
8.特異性結(jié)合選自下列的蛋白或多肽的分離的抗體或其抗原結(jié)合片段肌聯(lián)蛋白； HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β 結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白； TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB;含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ； XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶 C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ;AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白i3_2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白l;IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D 的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]； 血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1 ； LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型； 整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白；34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分l，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型 B ； 核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8 (KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4;血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ；ApoAl ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC-α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素_4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21 (酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15 (MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α I(PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白4L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合。
9.權(quán)利要求8的分離的抗體，其中所述蛋白或多肽包含SEQID N0:l-157所示的氨基酸序列。
10.權(quán)利要求8的分離的抗體，其中所述抗體是單克隆抗體、多克隆抗體、單鏈抗體、單特異性單鏈抗體、雙特異性單鏈抗體、二價單鏈抗體、四價單鏈抗體、嵌合抗體、抗體的抗原結(jié)合片段、或人源化抗體。
11.篩選抗癌化合物的方法，所述方法包括，將存在測試化合物的情況下第一生物樣品中的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物的水平與不存在該測試化合物的情況下第二生物樣品中的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物的水平進行比較；其中所述變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物包括選自下列的多肽肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) 珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF 樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3;溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的； 丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體； 未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ;Ig κ 鏈V- III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7 ;mRNA加帽酶的同種型1 ；LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基 α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；18kDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號 IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D 融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型B ；核結(jié)合蛋白 1 (NUCBl)； 組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子IY (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白A2(ANXA2) ；H2A組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)； 角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)； 含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ；APl-亞基Y結(jié)合蛋白1的同種型3 ；Proflin-I ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白 ALB ； ApoAl ； C4A ； C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；ΡΟΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α-l蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25(KIF25)的同種型1 ；GAPDH-甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白 ALB ；半乳糖凝集素_3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA)類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型 1，SCN8A ；半乳糖凝集素-9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α -烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β -內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4_LN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21 (酵母中的 UBC9 同源物)；肌球蛋白 _15(MYH15) ；FLJ93091，智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK)； Intelectin-I(ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺) α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59 (LRRC59) ；60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)； 尿苷-胞苷激酶1-樣I(UCKLl)；醛脫氫酶9A1(ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶 1的同種型3(TXNRD1)；核受體亞家族2組E成員1 (NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白 3 (CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合；或編碼多肽的mRNA或其任意組合，并且其中使第一生物樣品中的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物的水平相對于第二生物樣品降低的測試化合物被鑒定為抗癌劑。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述變化介導(dǎo)的蛋白或多肽表達產(chǎn)物包括SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
13.篩選治療或預(yù)防癌癥的化合物的方法，所述方法包括(a)將候選化合物與表達選自下列的蛋白或多肽的細胞接觸肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF 樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1;半乳糖凝集素-3;溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的； 丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ;Ig κ 鏈V- III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7 ；mRNA加帽酶的同種型1 ；LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基 α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；18kDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號 IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D 融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ;fibulin-l 前體(FBLNl)的同種型 B;核結(jié)合蛋白 1 (NUCBl)； 組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子IY (EEFlG)；角蛋白8 (KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM ；纖維蛋白原α鏈 (FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2(ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)； 角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)； 含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ；APl-亞基Y結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Pr0flin-l ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白 ALB ； ApoAl ； C4A ； C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α-l蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25(KIF25)的同種型1 ；GAPDH-甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白 ALB ；半乳糖凝集素_3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA)類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型 1，SCN8A ；半乳糖凝集素-9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α -烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶MOS ； β -內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21 (酵母中的 UBC9 同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93O9I,智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK)； Intelectin-I(ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺) α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59 (LRRC59) ；60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1-樣I(UCKLl)；醛脫氫酶9A1(ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶 1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白 3 (CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAMl54A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合；和(b)選擇降低所述蛋白或多肽的表達水平的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
15.用于檢測哺乳動物中的癌癥的試劑盒，所述試劑盒包含(a)抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段特異性結(jié)合選自下列的蛋白或多肽的表位肌聯(lián)蛋白； HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β 結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白； TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ； XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶 C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ;AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白i3_2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白l;IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D 的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]； 血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1 ； LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型； 整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白；34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-IL-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分l，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型 B ； 核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2(FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA;未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素_4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH 15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合；和(b)用于檢測所述抗體與所述多肽之間的結(jié)合反應(yīng)的一種或多種試劑。
16.權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
17.用于檢測生物樣品中的癌細胞的試劑盒，其包含至少一種多核苷酸引物或探針，其中所述多核苷酸引物或探針對于編碼選自下列的蛋白或多肽的多核苷酸是特異性的肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ;AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ；IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D 的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]； 血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1; LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白；34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-IL-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分l，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型B ； 核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ;AP1-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 Jroflin-I ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶MOS 內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素_4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1 ；或其互補物，或其任意組合。
18.權(quán)利要求17的試劑盒，其中所述蛋白或多肽包含SEQ ID NO 1-157所示的氨基酸序列。
19.權(quán)利要求17的用于檢測癌細胞的試劑盒，其中所述試劑盒包含特異于編碼選自下列的蛋白或多肽的多核苷酸的至少兩種多核苷酸引物肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4)； ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有 sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S 核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17_β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克 70kDa蛋白1 ;IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基S ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1 ;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ； 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白 59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的 PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分 (CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 f is，克隆 CBR05185 ;f ibulin-Ι 前體(FBLNl)的同種型 B; 核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α "I^iU(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL0蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ;AP1-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 froflin-l ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA;未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin1(PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S;i3-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1 ；或其互補物或其任意組合。
20.融合蛋白，其包含至少兩種選自下列的蛋白或多肽肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白 4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ； DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ； XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶 C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ;AGR2沖性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白i3_2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白l;IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D 的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]； 血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1 ； LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型； 整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白；34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白dO的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分l，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型 B ；核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ;AP1-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 Jroflin-I ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA;未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素_4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α I(PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合。
21.權(quán)利要求20的融合蛋白，其中所述至少兩種蛋白或多肽選自SEQID N0:l_157所示的氨基酸序列。
22.組合物，其包含第一組分和第二組分，所述第一組分選自生理上可接受的載體和免疫刺激劑，所述第二組分選自(a)選自下列的蛋白或多肽肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4)； ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有 sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S 核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克 70kDa蛋白1 ;IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基S ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶； 調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白；34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白 (例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-IL-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的 PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分 (CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 f is，克隆 CBR05185 ;f ibulin-Ι 前體(FBLNl)的同種型 B; 核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α "I^iU(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL0蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ;AP1-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 froflin-l ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA;未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素_4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21 (酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15 (MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1 ;(b)編碼(a)的蛋白或多肽的多核苷酸；(c)根據(jù)權(quán)利要求8的抗體；和(d)根據(jù)權(quán)利要求20的融合蛋白，或它們的任意組合。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述多肽包含SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
24.結(jié)腸直腸癌參考表達譜，其包括兩種或更多種選自下列的蛋白或多肽的蛋白或多肽表達樣式肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型 3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB)； BMP 15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3;外周蛋白的同種型2;線粒體^S核糖體蛋白S22;翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17- β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3;溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白 β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ；Ig鏈V- III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7; mRNA加帽酶的同種型1 ;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207 的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP C1/HNRNPC2)同種型4 的蛋白；18kDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK33)； 補體組分1，s亞組分(ClQ ；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ； 酸脫氫酶 X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNAFLJ25506 fis,克隆 CBR05185 ；fibulin-Ι 前體 (FBLNl)的同種型B;核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba (HIST2H2BA)；含有三部分基序的^(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶 B(PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8)； Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM ；纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGLi 蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)； 含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3;1^0打^1-1;組蛋白！14; 血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白 1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20(Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3;動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接 α-l蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB;半乳糖凝集素-3，11^1^3;與含有嫩(-0結(jié)構(gòu)域的蛋白I(NACADA)類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白， FUBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)； 鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1 亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α -烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶MOS ； β -內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4_LN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15 (MYH15) ；FLJ93091, 智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白 A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59)； 60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)； 細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1 (NR2E1)； 陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白 FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合。
25.結(jié)腸直腸癌參考表達譜，其包括編碼選自下列的蛋白或多肽的兩種或更多種多核苷酸的多核苷酸表達樣式肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1)； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體； 未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22;翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2;血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1;半乳糖凝集素-3;溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2;微管蛋白i3_2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1; IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7 ；mRNA加帽酶的同種型1 ；LON蛋白酶同源物， 線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ； 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP C1/HNRNPC2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的 PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分 (CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNAFLJ25506fis，克隆 CBR05185 ;fibulin-l 前體(FBLNl)的同種型 B;核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8 (KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4;血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ；ApoAl ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC-α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S; β-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素_4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α I(PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NEXl)的同種型1，或其任意組合。
26.權(quán)利要求對或25的結(jié)腸直腸癌參考表達譜，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
27.包含兩種或更多種多核苷酸的陣列，所述多核苷酸與編碼選自下列的多肽的兩種或更多種多核苷酸特異性雜交肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF 樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1;半乳糖凝集素-3;溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的； 丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體； 未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ;Ig κ 鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7 ；mRNA加帽酶的同種型1 ；LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶； 雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；WkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-IL-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D 融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分(CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ;fibulin-l 前體(FBLNl)的同種型 B;核結(jié)合蛋白 1 (NUCBl)； 組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM;纖維蛋白原α鏈 (FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2(ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌1 (ACTCl)； 角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)； 含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白34 ；APl-亞基Y結(jié)合蛋白1的同種型3 ；Proflin-I ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白 ALB ； ApoAl ； C4A ； C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α-l蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25(KIF25)的同種型1 ；GAPDH-甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白 ALB ；半乳糖凝集素_3，LGALS3 ；與含有NAC- α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA)類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型 1，SCN8A ；半乳糖凝集素-9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α -烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶MOS ； β -內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4_LN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21 (酵母中的 UBC9 同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93O9I,智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK)； Intelectin-I(ITLNl)；載脂蛋白A_IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺) α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59 (LRRC59) ；60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)； 尿苷-胞苷激酶1-樣I(UCKLl)；醛脫氫酶9A1(ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶 1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白 3 (CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAMl54A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合；或者所述多核苷酸與編碼選自下列的兩種或更多種蛋白或多肽的兩種或更多種多核苷酸特異性雜交肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4)； ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有 sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S 核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克 70kDa蛋白l;Ig κ鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1， 線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基S ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7 ;mRNA加帽酶的同種型1 ;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ； 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白 59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白dO的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的 PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分 (CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型 B ；核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA;未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC-α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S;i3-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合。
28.權(quán)利要求27的陣列，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
29.用于治療癌癥的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的特異性結(jié)合選自下列的蛋白或多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體 (IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3;潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族 B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α 骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa 蛋白1 ；IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7 ;mRNA加帽酶的同種型1 ；LON蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ； 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白 59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的 PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分 (CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ；fibulin-1 前體(FBLNl)的同種型 B ；核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4 ；血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA;未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC-α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S;i3-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白_15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1，或其任意組合。
30.權(quán)利要求四的組合物，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO :1-157所示的氨基酸序列。
31.用于治療癌癥的組合物，所述組合物包含藥學(xué)上有效量的選自下列的蛋白或多肽 肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4) ；ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白 MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ； 外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇 17- β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ； AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β-2C 鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克70kDa蛋白1 ；IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子； ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基δ ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA 加帽酶的同種型1 ;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ；腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7;二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4 的蛋白；18kDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-IL-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK33)； 補體組分1，s亞組分(ClQ ；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ； 酸脫氫酶 X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506fis，克隆 CBR05185 ;fibulin-1 前體 (FBLNl)的同種型B;核結(jié)合蛋白1 (NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba (HIST2H2BA)；含有三部分基序的^(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶 B(PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8(KRT8)； Fibulin 2 (FBLN2) ；VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J(H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGLi 蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)； 含有三部分基序的蛋白34;AP1-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4; 血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定(IGKC)；未表征的蛋白ALB ;ΑροΑ1 ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白 1(肌動蛋白β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基Ρ20(Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子I(NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3;動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接 α -1蛋白(GJA1/Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ；GAPDH-甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB;半乳糖凝集素-3，11^1^3;與含有嫩(-0結(jié)構(gòu)域的蛋白I(NACADA)類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白， FUBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)；剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)； 鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1 亞基e，CCT5;肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S;i3-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4_LN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15 (MYH15) ；FLJ93091, 智人 UMP-CMP 激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白 A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶(硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59)； 60S核糖體蛋白L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)； 細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1 (NR2E1)； 陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白 FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1 ；或編碼所述多肽的多核苷酸； 或其任意組合。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO 1-157所示的氨基酸序列。
33.治療受試者中的癌癥或刺激受試者中的免疫應(yīng)答的方法，所述方法包括(a)向所述受試者給予藥學(xué)上有效量的選自下列的蛋白或多肽肌聯(lián)蛋白；HBAl ；胰島素樣生長因子1受體(IGFlR)；帶粘蛋白前體的同種型3 ；潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白4(LTBP4)； ASXLl (另外的性梳子樣1) ； β珠蛋白(HBB) ；ΒΜΡ15-骨形態(tài)發(fā)生蛋白；TRIM49 ；DNAJ同源物亞家族B成員11前體；未表征的造血干/祖細胞蛋白MDS027 ；未表征的蛋白ALB ；含有 sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；外周蛋白的同種型2 ；線粒體28S 核糖體蛋白S22 ；翻譯起始因子EIF-2B亞基ε ；雌二醇17-β -脫氫酶1 ；XRCC6BP1 ；腦特異性血管生成抑制劑1前體；含有無名指和CCCH-型鋅指結(jié)構(gòu)域的蛋白2的同種型2 ；血紅蛋白亞基β ；遠上游元件結(jié)合蛋白1的同種型1 ；半乳糖凝集素-3 ；溶菌酶C前體；肌動蛋白，α骨骼肌的；丙酮酸激酶同工酶Μ1/Μ2的同種型Μ2 ；AGR2 ；中性粒細胞防御素1前體；成髓細胞素前體；未表征的蛋白PSME2 ；微管蛋白β -2C鏈；硫代硫酸鹽轉(zhuǎn)硫酶；熱休克 70kDa蛋白1 ;IgK鏈V-III區(qū)sie ；巨噬細胞遷移抑制因子；ATP合酶亞基D的同種型1，線粒體的；未表征的蛋白ENSP00000374051 ；細胞質(zhì)的異檸檬酸脫氫酶[NADP]；血紅蛋白亞基S ；剪接因子的同種型1，富含精氨酸/絲氨酸的7;mRNA加帽酶的同種型1 ;L0N蛋白酶同源物，線粒體前體；信號識別顆粒MkDa蛋白；半乳糖凝集素-9的長同種型；整聯(lián)蛋白連接的蛋白激酶；雙功能氨酰-tRNA合成酶；鋅指蛋白207的同種型1 ；無機焦磷酸酶；調(diào)寧蛋白-2 ；盲肌樣蛋白3的同種型1 ；組織蛋白酶G前體；含有鋅指和BTB結(jié)構(gòu)域的蛋白34 ； 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶；40S核糖體蛋白S9 ；TALIN-I ；含有富含亮氨酸的重復(fù)序列的蛋白 59 ；ATP合酶亞基α，線粒體前體；蛋白轉(zhuǎn)運蛋白SEC31A的同種型7 ；二羥基丙酮激酶；類似于異質(zhì)核核糖核蛋白C1/C2(HNRNP Cl/HNRNP C2)同種型4的蛋白；ISkDa的蛋白(例如，UNIPARC登錄號IPI00796554)；寒冷凝集素FS-I L-鏈；異質(zhì)核核糖核蛋白d0的同種型1 ；DAZAP1/MEF2D融合蛋白；P0TE2 ；角蛋白18(KRT18)；蛋白酶體激活子復(fù)合體亞基的 PSME4同種型1 ；絲裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶(MAPKAPK3;3)；補體組分1，s亞組分 (CIS)；溶菌酶C前體(LYZ)；角蛋白型細胞骨架20(KRT20) ；RNASE3 ；醛脫氫酶X，線粒體前體(ALDH1B1) ；CDNA FLJ25506 f is，克隆 CBR05185 ;f ibulin-Ι 前體(FBLNl)的同種型 B; 核結(jié)合蛋白I(NUCBl)；組蛋白簇2，H2ba(HIST2H2BA)；含有三部分基序的觀(TRIM28)；過氧化物酶體D3，D2-烯脂酰輔酶A異構(gòu)酶(PECI)；肽酰脯氨酰異構(gòu)酶B (PPIB)；與40S核糖體蛋白S17類似的；真核翻譯延伸因子1 Y (EEFlG)；角蛋白8 (KRT8) ；Fibulin 2 (FBLN2)； VIM;纖維蛋白原α鏈(FGA)；膜聯(lián)蛋白Α2 (ΑΝΧΑ2) ；Η2Α組蛋白家族，成員J (H2AFJ)；肌動蛋白α，心肌I(ACTCl)；角蛋白19(KRT19)；免疫球蛋白λ基因座(IGL@蛋白)；免疫球蛋白重鏈恒定μ (IGHM)；含有EGF的fibulin樣細胞外基質(zhì)蛋白I(EFEMPl)；含有三部分基序的蛋白；34 ；APl-亞基γ結(jié)合蛋白1的同種型3 ;Proflin-l ；組蛋白H4;血紅蛋白亞基α ；轉(zhuǎn)凝蛋白；基膜聚糖前體；血紅蛋白β ；纖維蛋白原β鏈前體；免疫球蛋白κ恒定 (IGKC)；未表征的蛋白ALB ；ApoAl ；C4A ；C3 187kDa蛋白；細胞質(zhì)的肌動蛋白1(肌動蛋白 β)；血紅蛋白β ；血紅蛋白亞基α ；Ρ0ΤΕ-2 α肌動蛋白；SLC4A10 ；核糖核酸酶P蛋白亞基 Ρ20 (Ρ0Ρ7)；核RNA輸出因子1 (NXFl)；具有卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域和錨定蛋白重復(fù)序列的UVEAL 自身抗原，UACA ；未表征的蛋白C130RF27 ；含有Sushi、巢蛋白和EGF樣結(jié)構(gòu)域的蛋白1前體的同種型3 ；動力蛋白重鏈10的同種型1，纖毛軸的(DNAHlO)；間隙連接α -1蛋白(GJA1/ Connexion 43)；驅(qū)動蛋白樣蛋白KIF25 (KIF25)的同種型1 ;GAPDH_甘油醛-3-磷酸脫氫酶；未表征的蛋白ALB ；半乳糖凝集素-3，LGALS3 ；與含有NAC-α結(jié)構(gòu)域的蛋白1 (NACADA) 類似的；線粒體的乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶，ACATl ；KH型剪接調(diào)控蛋白，F(xiàn)UBP2 ；Profilin 1 (PFNl)；細胞內(nèi)氯通道蛋白1，CLICl ；鋅指蛋白831 ；內(nèi)質(zhì)蛋白；核糖體蛋白SIO(RPSIO)； 剪接因子，富含精氨酸/絲氨酸的3;ACTA2蛋白(α肌動蛋白，平滑肌)；鈉通道蛋白8型亞基α的同種型1，SCN8A ；半乳糖凝集素_9的長同種型；T-復(fù)合蛋白1亞基ε，CCT5 ；肺特異性的α-烯醇酶；原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶M0S;i3-內(nèi)收蛋白(ADD2)的同種型1 ；載脂蛋白E(APOE)；泛素-4(UBQLN4) (ataxin-1泛素樣相互作用蛋白)；Sumo-綴合酶UB21(酵母中的UBC9同源物)；肌球蛋白-15(MYH15) ；FLJ93091，智人UMP-CMP激酶(UMP-CMPK) ；Intelectin-I (ITLNl)；載脂蛋白A-IV(AP0A4)；線粒體的丙酮酸脫氫酶 (硫辛酰胺)α 1 (PDHAl)；含有富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白59(LRRC59) ；60S核糖體蛋白 L37A(RPL37A)；尿苷-胞苷激酶1_樣1 (UCKLl)；醛脫氫酶9A1 (ALDH9A1)；細胞質(zhì)的硫氧還蛋白還原酶1的同種型3 (TXNRDl)；核受體亞家族2組E成員1(NR2E1)；陽離子通道精子相關(guān)蛋白3(CATSPER3)；含有跨膜EMPM結(jié)構(gòu)域的蛋白I(TMEDl)；蛋白FAM154A(FAM154A)和轉(zhuǎn)錄阻遏子NF-Xl (NFXl)的同種型1 ；或其片段或其任意組合；(b)向所述受試者給予藥學(xué)上有效量的編碼所述蛋白或多肽或其任意組合的多核苷酸或其片段；或(c)向所述受試者給予藥學(xué)上有效量的特異性結(jié)合所述蛋白或多肽的抗體或其抗原結(jié)合片段。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述蛋白或多肽包含SEQID NO :1-157所示的氨基酸序列。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸直腸癌。
36.權(quán)利要求33的方法，其中所述免疫力是抗腫瘤免疫力。
37.分離由宿主在第一環(huán)境狀況下表達但不在第二環(huán)境狀況下表達的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽及其同源基因或多核苷酸的方法，所述方法包括以下步驟(a)在第一環(huán)境狀況下從第一宿主獲得細胞、組織或體液樣品；(b)使用(a)中的樣品免疫動物；(c)從經(jīng)免疫的動物中收集抗體；(d)使用來自第二環(huán)境狀況下的第二宿主動物的組織的勻漿物或體液吸附所述抗體；(e)分離未吸附的抗體；和(f)使用未吸附的抗體分離由第一宿主在所述第一環(huán)境狀況下表達但在所述第二環(huán)境狀況下不表達的變化介導(dǎo)的蛋白或多肽或其同源基因或多核苷酸。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述第一環(huán)境狀況是疾病、癌癥或自身免疫疾病。
39.權(quán)利要求37的方法，其中所述第二環(huán)境狀況是正常狀況、健康狀況、非疾病狀況或不同于所述第一環(huán)境狀況的環(huán)境狀況。
40.權(quán)利要求37的方法，其中所述體液是尿、眼淚、血漿、乳汁、灌洗液、前列腺液、精液、唾液、血清、痰和胸腔積液、細胞提取物、韌皮部提取物或木質(zhì)部提取物。
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述體液基本上不含細胞。
42.權(quán)利要求37的方法，其中使用獲自不同于第一宿主的第二宿主的組織或體液吸附針對來自第一宿主的細胞、細胞提取物、組織或體液而產(chǎn)生的抗體。
43.權(quán)利要求37的方法，其中使用獲自不同于第一宿主但與其是同一物種的第二宿主的細胞、細胞提取物、組織或體液吸附針對來自第一宿主的細胞、細胞提取物、組織或體液而產(chǎn)生的抗體。
44.權(quán)利要求37的方法，其中所述經(jīng)免疫的動物選自人、狒狒、黑猩猩、獼猴、牛、綿羊、豬、馬、山羊、狗、貓、兔、豚鼠、大鼠、小鼠、雞、鴨和魚。
45.權(quán)利要求37的方法，其中在第一環(huán)境狀況下從第一宿主獲取細胞、組織或體液樣品之后立即將其冷凍。
46.一種方法，該方法確認權(quán)利要求36的分離的蛋白、多肽或多核苷酸是由第一宿主響應(yīng)于第一環(huán)境狀況而表達的，所述方法包括(a)從權(quán)利要求36的分離的多核苷酸表達并純化多肽，或分離權(quán)利要求36的蛋白或多肽；(b)制備針對所述蛋白或多肽的抗體；和(c)使用(b)的抗體在第一環(huán)境狀況下探測第一宿主或另一宿主的細胞、細胞提取物、 體液或組織，其中，如果所述抗體特異性結(jié)合所述細胞、細胞提取物、體液或組織，則鑒定的多核苷酸、蛋白或多肽被確認為由第一宿主響應(yīng)于第一環(huán)境狀況而表達。
47.權(quán)利要求37的方法，其中經(jīng)免疫的動物在系統(tǒng)發(fā)生上與第一宿主距離遠。
48.權(quán)利要求37的方法，其中在免疫動物之前向(a)的樣品中添加佐劑。
49.權(quán)利要求37的方法，其中通過如下分離變化介導(dǎo)的蛋白或多肽將(e)的未吸附的抗體固定在固體載體上，添加第一環(huán)境狀況下的第一宿主的細胞、細胞提取物、組織或體液，并回收結(jié)合至所述固體載體的蛋白或多肽。
50.權(quán)利要求49的方法，其中通過質(zhì)譜法鑒定結(jié)合至固體載體的蛋白或多肽。
全文摘要
本發(fā)明提供了鑒定由細胞在第一環(huán)境狀況下表達但在第二環(huán)境狀況下不表達的蛋白和多肽及其同源多核苷酸的方法。本發(fā)明還提供了用于治療和檢測癌癥包括結(jié)腸直腸癌的組合物。
文檔編號C12Q1/68GK102165075SQ200980136726
公開日2011年8月24日 申請日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日
發(fā)明者J·D·希爾曼, M·約翰 申請人:奧潔克公司