現(xiàn)有技術(shù)

阿盧糖是己酮糖單糖甜味劑，其是D-果糖的C-3差向異構(gòu)體并且在自然界中很少被發(fā)現(xiàn)。它具有蔗糖的70％相對(duì)甜度但是0.3％能量，并且被建議為食物產(chǎn)品的理想蔗糖替代品。它示出了重要的生理機(jī)能，例如血糖抑制作用、活性氧種類清除活性、和神經(jīng)保護(hù)作用。在食品加工期間，它還改進(jìn)了膠凝行為并且產(chǎn)生良好風(fēng)味。

具有主要組分阿盧糖的非生齲的甜味劑已經(jīng)被報(bào)道于文獻(xiàn)中以提供與體重管理和肥胖相關(guān)的疾病(即，II型糖尿病、代謝障礙)相關(guān)的健康益處。

阿盧糖已經(jīng)被用作食品和飲料配制品中的甜味劑，(參見例如專利申請(qǐng)EP 2 156 751 A1、US 2012/076908 A1和US 2009/304891 A1)，但是不能以片劑的形式在現(xiàn)有技術(shù)發(fā)現(xiàn)。

然而，具有基于阿盧糖的片劑，即，包含大量阿盧糖的片劑用作在糖果產(chǎn)品以及營(yíng)養(yǎng)和膳食補(bǔ)充劑中的具有健康相關(guān)益處的甜味劑將存在很大優(yōu)勢(shì)。人類或獸醫(yī)藥物固體劑型(片劑)也能夠利用此種賦形劑。

在過(guò)去的百年里，片劑制造商已經(jīng)開發(fā)了可以在高速下并且以相對(duì)低的成本生產(chǎn)含有精確量的(活性)成分的壓縮片劑的材料和工藝。壓片領(lǐng)域中的專家意識(shí)到用通過(guò)三種眾所周知的方法(即，濕法造粒、碾壓和直接壓縮)壓片的基礎(chǔ)領(lǐng)域。

直接壓縮工藝的簡(jiǎn)單性從通過(guò)濕法造粒、碾壓和直接壓縮技術(shù)制造片劑中涉及的步驟的比較中是明顯的(對(duì)于評(píng)述，參見，G.K.Dokala等人，直接壓縮-綜述(Direct Compression–An Overview)，藥物與生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的國(guó)際期刊(International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences)，4(1):155-158,2013.)。

直接壓縮超過(guò)濕法造粒的主要優(yōu)點(diǎn)是經(jīng)濟(jì)性，因?yàn)橹苯訅嚎s要求較少的單元操作。這意味著較少的設(shè)備、較低的功率消耗、較小的空間、較少的時(shí)間以及較少的勞動(dòng)，導(dǎo)致片劑的降低的生產(chǎn)成本。

直接壓縮更適合于濕氣和熱敏感的活性成分，因?yàn)樗藵?rùn)濕和干燥步驟，并且通過(guò)減少有害作用增加了活性成分的穩(wěn)定性。

通過(guò)直接壓縮制備的片劑崩解成活性成分顆粒而不是顆粒劑，這些顆粒直接地與溶解流體相接觸并且展現(xiàn)了相對(duì)較快的溶解。

通過(guò)采用直接壓縮可以避免在通過(guò)重?fù)艋蚰雺荷a(chǎn)片劑中涉及的高壓實(shí)壓力。

最后，材料“在工藝中”持續(xù)較短的時(shí)間段，導(dǎo)致較少的污染或交叉污染的機(jī)會(huì)，并且使得更容易滿足當(dāng)前良好制造規(guī)范的要求。

不幸地，直接壓縮技術(shù)具有關(guān)于所使用的直接壓縮賦形劑的性質(zhì)和行為是極其敏感的缺點(diǎn)。

首先并且邏輯上，對(duì)于令人滿意的壓片要求壓縮性，即，一旦去除壓縮力，物質(zhì)必須以緊湊形式保持。因此，該可直接壓縮的組合物應(yīng)該允許獲得具有足夠硬度的片劑。

該可直接壓縮的組合物必須耐受顯著的壓縮力，同時(shí)在從片劑模具中噴出時(shí)保持其完整性。這意味著，在將沖頭施加到有待壓縮的粉末上之后所要求的推片力必須是盡可能低的。確實(shí)，施加到粉末上以形成緊湊體(compact)的力產(chǎn)生了此緊湊體與模具的金屬表面的粘附以及因此摩擦(當(dāng)該片劑從該模具中噴出時(shí))。這些摩擦可以產(chǎn)生劃痕、表面損傷、物質(zhì)的損失以及甚至片劑破裂。為了生產(chǎn)完整且良好的片劑，必要的是限制這些摩擦并且因此具有低的推片力。

此外，可直接壓縮的組合物應(yīng)該是自由流動(dòng)的、應(yīng)具有高的稀釋潛力、應(yīng)該能夠被重做而不損失流動(dòng)或硬度、應(yīng)該保持化學(xué)上和物理上不變、應(yīng)該具有可再現(xiàn)的粒徑分布、應(yīng)該與片劑中的其他成分相容并且應(yīng)該具有令人滿意的顏色和味道。

這些可直接壓縮的組合物包括各種成分，通常是：

-稀釋劑，還被稱為“直接壓縮賦形劑”，理由是它們是這些片劑中的主要化合物并且負(fù)責(zé)有待壓縮的粉末的流動(dòng)特性和壓縮性；

-(超級(jí))崩解劑，其目的是有助于水性介質(zhì)中的片劑崩解、促進(jìn)活性成分的釋放，例如，當(dāng)該片劑被攝取時(shí)；

-潤(rùn)滑劑，其作用是使基質(zhì)、新形成的片劑能夠噴出；

-助流劑，其作用是促進(jìn)粉末在設(shè)備內(nèi)的流動(dòng)；

-pH穩(wěn)定劑、著色劑、調(diào)味劑、表面活性劑。

常用的可直接壓縮的賦形劑是無(wú)水乳糖、纖維素和微晶纖維素(MCC)。直接壓縮賦形劑是這些組合物中的主要成分，因?yàn)樗鼈兊淖饔煤退鼈兊牧吭谶@些組合物中具有重要性。它們必須是處于大量以允許獲得固體劑型。

其結(jié)果是，僅少量的其他材料通?？梢员灰朐谄瑒┲?。這是為什么不能夠在現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)包含大量阿盧糖的片劑。

然而，諸位發(fā)明人成功獲得了可以包含大于按重量計(jì)30％的阿盧糖的片劑。

這樣做，諸位發(fā)明人制備了能夠充當(dāng)直接壓縮賦形劑，并且因此可以以顯著量被引入在片劑中的阿盧糖。根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖可以有利地滿足甜味劑和直接壓縮賦形劑兩種作用。

確實(shí)，阿盧糖不是天然可壓縮的；意味著通過(guò)在水中自然結(jié)晶獲得的阿盧糖不是可壓縮的。它缺乏對(duì)于通過(guò)直接壓縮生產(chǎn)片劑必要的流動(dòng)、凝聚性或潤(rùn)滑特性。

在現(xiàn)有技術(shù)中不存在暗示建議包含顯著量的阿盧糖的片劑。在現(xiàn)有技術(shù)中不存在暗示建議阿盧糖充當(dāng)直接壓縮賦形劑。

目的

因此，本發(fā)明的目的是提供包含顯著量的阿盧糖的可直接壓縮的組合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供基于阿盧糖的片劑，即展現(xiàn)了高量阿盧糖以及同時(shí)令人滿意的硬度的片劑。

發(fā)明簡(jiǎn)要說(shuō)明

在第一方面，本發(fā)明涉及阿盧糖作為可直接壓縮的組合物中的直接壓縮賦形劑的用途。

在第二方面，本發(fā)明提供了特別適合于此種用途的阿盧糖，該阿盧糖在唯一存在潤(rùn)滑劑下是可壓縮的，以形成片劑，該片劑具有13mm的直徑、800+/-5mg的重量、具有凸面的圓柱形狀，這些凸面具有13mm的曲率半徑，該片劑的硬度在至少一個(gè)在5至20kN范圍內(nèi)選擇的壓縮力下是大于50N，推片力是低于1200N。

在第三方面，本發(fā)明提供了一種包含阿盧糖的可直接壓縮的組合物，其中阿盧糖占所述可直接壓縮的組合物的至少30％，所述百分比是相對(duì)于所述可直接壓縮的組合物的總干重以干重表示的。

在第四方面，本發(fā)明提供了一種用于制造片劑的方法，該方法包括以下步驟：提供根據(jù)本發(fā)明的可直接壓縮的組合物；接著直接壓縮該組合物以形成該片劑。

在第五方面，本發(fā)明提供了一種包含阿盧糖的片劑，并且其中阿盧糖占所述片劑的至少30％，所述百分比是相對(duì)于所述片劑的總干重以干重表示的。

發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明

諸位發(fā)明人成功獲得了基于阿盧糖、適合于直接壓縮的組合物，如在實(shí)例1，第2)部分，圖1中證明的。當(dāng)在不需要超過(guò)20kN的令人滿意的壓縮力下被壓縮時(shí)，這些可直接壓縮的組合物允許形成具有大硬度(大于50N)的片劑，并且同時(shí)，測(cè)量了令人滿意的推片力。這些組合物具有高量的阿盧糖，并且不要求其他壓縮賦形劑來(lái)獲得這些結(jié)果。

因此諸位發(fā)明人使得可能獲得包含顯著量的阿盧糖的片劑，這些量可以是相對(duì)于該片劑的總重量大于按重量計(jì)30％、典型地在50％與99％之間。

阿盧糖可以有利地在這些組合物中發(fā)揮直接壓縮賦形劑和低卡路里甜味劑兩種作用。

在本發(fā)明之前這是不可能的，因?yàn)椴荒馨l(fā)現(xiàn)可壓縮的阿盧糖。如果那時(shí)使用高量的阿盧糖，則其獲得的組合物將是不可能壓縮的。

因此，本發(fā)明的第一目的是阿盧糖作為可直接壓縮的組合物中的直接壓縮賦形劑的用途。

在本發(fā)明中，“可直接壓縮的組合物”是指本身適合于通過(guò)直接壓縮制造片劑的粉狀組合物。此組合物總是包含直接壓縮賦形劑或直接壓縮賦形劑的混合物。此種組合物允許制造具有足夠硬度和令人滿意的外觀的片劑。

優(yōu)選地，本發(fā)明的阿盧糖進(jìn)一步被用作甜味劑，優(yōu)選地用作低卡路里甜味劑，即，用于制造具有低于5kcal/g、優(yōu)選地低于4kcal/g、優(yōu)選地低于3kcal/g、優(yōu)選地低于2kcal/g、甚至更優(yōu)選地低于1kcal/g的熱值的片劑。

它優(yōu)選地被用作甜味劑，該甜味劑具有與蔗糖相比在0.5與1.0之間、優(yōu)選地在0.6與0.8之間、典型地0.7的相對(duì)甜度。

優(yōu)選地，本發(fā)明的阿盧糖進(jìn)一步被用作健康成分，該健康成分具有生理機(jī)能，例如血糖抑制作用、活性氧種類清除活性、和/或神經(jīng)保護(hù)作用。

本發(fā)明的第二目的是提供特別適合于此種用途的阿盧糖。此阿盧糖在唯一存在潤(rùn)滑劑下是可壓縮的，以形成片劑，該片劑具有13mm的直徑、800+/-5mg的重量、具有凸面的圓柱形狀，這些凸面具有13mm的曲率半徑，該片劑的硬度在至少一個(gè)范圍從5至20kN的壓縮力下是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N、優(yōu)選地大于100N、優(yōu)選地大于110N、甚至更優(yōu)選地大于120N，推片力是低于1200N、優(yōu)選地低于1000N、優(yōu)選地低于600N、甚至更優(yōu)選地低于500N。

為了評(píng)估材料是否是可壓縮的并且是否可以允許形成具有符合本發(fā)明的硬度的片劑，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以適配所使用的滑潤(rùn)劑的性質(zhì)和量。該有待被壓縮的材料可以是例如由按重量計(jì)98.8％的所述材料和1.2％的潤(rùn)滑劑(通常硬脂酸鎂)組成的。

硬度可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員在硬度測(cè)試儀上評(píng)估。以牛頓給出的值通常對(duì)應(yīng)于來(lái)自10次測(cè)量的平均值。

“硬度”和“推片力”可以特別地根據(jù)以下在實(shí)例中披露的“程序1”測(cè)定。

在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在范圍從9至20kN的壓縮力下、優(yōu)選地在范圍從6至20kN的壓縮力下，硬度是大于50N。

在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在范圍從10至20kN的壓縮力下，硬度是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N。

在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在范圍從11至20kN的壓縮力下，硬度是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N。

在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在范圍從12至20kN或從13至20kN內(nèi)的壓縮力下，硬度是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N、優(yōu)選地大于100N。

在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在范圍從14至20kN、或從15至20kN、或從16至20kN的壓縮力下，硬度是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N、優(yōu)選地大于100N、優(yōu)選地大于110N。

在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在范圍從17至20kN、或從18至20kN、或從19至20kN的壓縮力下，硬度是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N、優(yōu)選地大于100N、優(yōu)選地大于110N、甚至更優(yōu)選地大于120N。

在本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在15kN的壓縮力下，硬度是大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N、優(yōu)選地大于100N、優(yōu)選地大于110N，總體上，該硬度是低于800N、甚至低于700N、甚至低于600N、甚至低于500N、甚至低于400N、甚至低于300N、甚至低于200N、甚至低于150N。

總體上，該推片力是大于50N、甚至大于100N、甚至大于200N、甚至大于300N。

根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖優(yōu)選地是結(jié)晶阿盧糖，優(yōu)選地通過(guò)在水中或者在乙醇和水的混合物中、優(yōu)選地在單獨(dú)的水中結(jié)晶獲得。

根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖優(yōu)選地具有大于45μm并且等于或低于310μm、優(yōu)選地等于或低于250μm、優(yōu)選地等于或低于200μm、優(yōu)選地等于或低于125μm的體積平均直徑D 4,3。

體積平均直徑D 3,4可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員在來(lái)自貝克曼-庫(kù)爾特(BECKMAN-COULTER)公司的配備有其粉末分散模塊(干法)的激光衍射粒度計(jì)類型LS 230上、按照制造商的技術(shù)手冊(cè)和說(shuō)明書來(lái)測(cè)定。激光衍射粒度計(jì)類型LS 230的測(cè)量范圍是從0.04μm至2000μm。分散通道的料斗螺桿速度以及振動(dòng)強(qiáng)度操作條件以這樣一種方式測(cè)定，即，使得光學(xué)濃度在4％和12％之間，理想地是8％。結(jié)果以按體積計(jì)的百分比計(jì)算，并以μm表示。

根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖優(yōu)選地具有在0.50至1.10g/mL之間、優(yōu)選地在0.60與1.00g/mL之間、優(yōu)選地在0.70與0.90g/mL之間、甚至更優(yōu)選地在0.80與0.90g/mL之間的堆密度。

根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖優(yōu)選地具有在0.60至1.20g/mL之間、優(yōu)選地在0.70與1.10g/mL之間、優(yōu)選地在0.80與1.00g/mL之間、甚至更優(yōu)選地在0.90與1.00g/mL之間的振實(shí)密度。

堆密度和振實(shí)密度可以特別地通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)刻度量筒方法(WHO文獻(xiàn)QAS/11.450FINAL，2012)測(cè)定。

根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖總體上具有等于或大于90.0％、更確切地范圍從90.0％至99.8％、更確切地等于或大于96.0％、更確切地等于或大于98.0％、典型地在98.0％與99.8％之間的純度。

純度可以特別地通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)使用具有鈣柱的HPLC方法來(lái)確定。

阿盧糖可以呈D-構(gòu)型或L-構(gòu)型，然而因?yàn)槿菀字圃?，D-阿盧糖在本發(fā)明中是優(yōu)選的。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含顯著量的阿盧糖的可直接壓縮的組合物，尤其不要求添加其他直接壓縮賦形劑。

在根據(jù)本發(fā)明的可直接壓縮的組合物中，阿盧糖占至少30％、優(yōu)選地至少40％、優(yōu)選地至少50％、優(yōu)選地至少60％、優(yōu)選地至少70％、優(yōu)選地至少80％、優(yōu)選地至少90％、典型地在90％與99％之間，所述百分比是相對(duì)于所述可直接壓縮的組合物的總干重以干重表示的。

優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的可直接壓縮的組合物包含不多于60％、優(yōu)選地不多于50％、優(yōu)選地不多于40％、優(yōu)選地不多于30％、優(yōu)選地不多于20％、優(yōu)選地不多于10％、優(yōu)選地不多于5％、更優(yōu)選地不多于2％、并且最優(yōu)選地0％的除了阿盧糖之外的直接壓縮賦形劑，所述百分比是相對(duì)于所述可直接壓縮的組合物的總干重以干重表示的。

優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的可直接壓縮的組合物的阿盧糖是例如之前描述的，具有所有其優(yōu)選的實(shí)施例。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于制造片劑的方法，該方法包括以下步驟：提供根據(jù)本發(fā)明的可直接壓縮的組合物；并且直接壓縮該組合物以形成該片劑。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含顯著量的阿盧糖的片劑，尤其不要求存在其他直接壓縮賦形劑。

在本發(fā)明中，“片劑”應(yīng)該是指通過(guò)直接壓縮獲得的任何固體可食用的制劑。這些片劑可以呈可吮吸片劑像薄荷糖的形式、或者呈軟或硬的可咀嚼片劑的形式。它們可以是正?；蛘叨鄬拥钠瑒Ｋ鼈兛梢员挥米鳡I(yíng)養(yǎng)或膳食補(bǔ)充劑、或者用作藥物，并且可以旨在用于人類、成人或兒童，或者用于動(dòng)物。

在根據(jù)本發(fā)明的片劑中，阿盧糖占至少30％、優(yōu)選地至少40％、優(yōu)選地至少50％、優(yōu)選地至少60％、優(yōu)選地至少70％、優(yōu)選地至少80％、優(yōu)選地至少90％、典型地在90％與99％之間，所述百分比是相對(duì)于所述片劑的總干重以干重表示的。

優(yōu)選地，該片劑包含不多于60％、優(yōu)選地不多于50％、優(yōu)選地不多于40％、優(yōu)選地不多于30％、優(yōu)選地不多于20％、優(yōu)選地不多于10％、優(yōu)選地不多于5％、更優(yōu)選地不多于2％、并且最優(yōu)選地0％的除了阿盧糖之外的壓縮賦形劑，所述百分比是相對(duì)于所述片劑的總干重以干重表示的。

優(yōu)選地，該片劑是具有低于5kcal/g、優(yōu)選地低于4kcal/g、優(yōu)選地低于3kcal/g、優(yōu)選地低于2kcal/g、甚至更優(yōu)選地低于1kcal/g的熱值的甜片劑。

它優(yōu)選地具有與蔗糖相比在0.5與1.0之間、優(yōu)選地在0.6與0.8之間、例如0.7的相對(duì)甜度。

優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的片劑具有大于50N、優(yōu)選地大于60N、優(yōu)選地大于70N、優(yōu)選地大于80N、優(yōu)選地大于90N、優(yōu)選地大于100N、優(yōu)選地大于110N、優(yōu)選地大于120N的硬度。

總體上，該片劑的硬度是低于800N、甚至低于700N、甚至低于600N、甚至低于500N、甚至低于400N、甚至低于300N、甚至低于200N、甚至低于150N。

優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的片劑的阿盧糖是例如之前定義的，具有所有其優(yōu)選的實(shí)施例。

根據(jù)本發(fā)明的片劑可以尤其通過(guò)將膜成形組合物定期噴霧干燥到片劑的移動(dòng)床上進(jìn)行包衣。該包衣層總體上不超過(guò)該包衣片劑的按重量計(jì)5％。這些片劑還可以使用“糖-包衣”工藝用糖或多元醇包衣以形成霜狀或軟或硬包衣(取決于粉末量或所使用的包衣工藝)。

在本發(fā)明中，可直接壓縮的組合物以及這些片劑，通常包含其它成分。此類“其他成分”可以是但不限于：

-除了阿盧糖之外的直接壓縮賦形劑，例如(ⅰ)可直接壓縮的糖醇像可直接壓縮的形式的山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇，(ii)可直接壓縮的糖像可直接壓縮的形式的蔗糖、右旋糖、葡萄糖結(jié)合劑、乳糖，(ⅲ)微晶纖維素，(iv)可直接壓縮的礦物質(zhì)；然而提醒的是，根據(jù)本發(fā)明的用于通過(guò)直接壓縮進(jìn)行壓片的組合物優(yōu)選地包含不多于60％、并且最優(yōu)選0％的除了阿盧糖之外的直接壓縮賦形劑；

-分散劑或崩解劑，例如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、化學(xué)改性的纖維素、淀粉；

-造粒劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、化學(xué)改性的纖維素、阿拉伯樹膠、右旋糖、葡萄糖漿、明膠、麥芽糖糊精、淀粉和淀粉衍生物、黃蓍膠以及類似物；

-潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、蔗糖酯；

-食品添加劑，例如調(diào)味劑，例如薄荷、蜂蜜，精油例如柑橘、薄荷或桉樹，水果調(diào)味劑，酸化劑如檸檬酸，酸度調(diào)節(jié)劑；

-著色劑，像礦物染料、顏料或可溶物著色劑；

-助流劑(例如二氧化硅)或抗粘著劑(例如滑石)；

-藥物，營(yíng)養(yǎng)食品或獸醫(yī)活性物質(zhì)；

-以及其混合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于制造根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖的工藝，該工藝包括：

-提供通過(guò)在水中或者在乙醇和水的混合物中、優(yōu)選地在單獨(dú)的水中結(jié)晶獲得的阿盧糖的步驟(a)；

-研磨步驟(a)中獲得的阿盧糖的步驟(b)；

-將步驟(b)中獲得的該阿盧糖篩分的步驟(c)，以便獲得具有大于45μm并且等于或低于310μm、優(yōu)選地等于或低于250μm、優(yōu)選地等于或低于200μm、優(yōu)選地等于或低于125μm的體積平均直徑D 4,3的阿盧糖；

-回收該步驟(c)中獲得的阿盧糖的步驟(d)。

對(duì)于提供通過(guò)在水中或者在乙醇和水的混合物中結(jié)晶獲得的阿盧糖的步驟(a)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將隨該有待在步驟(d)中回收的阿盧糖的體積平均直徑D4,3的變化適配所獲得的阿盧糖的體積平均直徑D 4,3。

優(yōu)選地，研磨阿盧糖的步驟(b)通過(guò)連續(xù)干燥機(jī)械研磨進(jìn)行。許多研磨機(jī)可用于此種研磨，例如配備有葉片或配備有轉(zhuǎn)子/定子的研磨機(jī)，鼠籠式研磨機(jī)，擺動(dòng)式、錐形或圓柱形篩磨機(jī)，錘磨機(jī)等等。

以下實(shí)例用于說(shuō)明本發(fā)明，并且決不應(yīng)該被解釋為限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)例

實(shí)例1-各種阿盧糖在用于通過(guò)直接壓縮進(jìn)行壓片的組合物中的評(píng)估

在以下實(shí)例中，制備根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖。

為了比較，還制備了用作甜味劑的其他碳水化合物、木糖醇和無(wú)水右旋糖。

然后作為可直接壓縮的賦形劑評(píng)估這些材料。

為此，在不同壓縮力下制備由該有待作為可直接壓縮的賦形劑測(cè)試的材料和潤(rùn)滑劑組成的片劑。根據(jù)以下描述的程序1測(cè)量了將這些片劑從它們的模具中噴出所要求的推片力以及由此獲得的片劑的硬度。

程序1-片劑制備以及硬度和推片力測(cè)量

首先制備組合物，這些組合物由按重量計(jì)98.8％的作為可直接壓縮的賦形劑有待測(cè)試的材料和按重量計(jì)1.2％的硬脂酸鎂組成。將該有待作為可直接壓縮的賦形劑測(cè)試的材料與硬脂酸鎂(Pharma Veg，作為用于制造片劑的潤(rùn)滑劑、由百爾羅赫公司(Baerlocher Gmbh)銷售的特定等級(jí)的硬脂酸鎂)在TURBULA T2C混合機(jī)中混合持續(xù)3分鐘。

使用從4至25kN變化的不同壓縮力借助于Korsch XP1(科爾施公司(Korsh)，柏林，德國(guó))單沖壓片機(jī)從這些組合物制備出片劑。

這些片劑具有13mm的直徑、800+/-5mg的重量、具有凸面的圓柱形狀，這些凸面具有13mm的曲率半徑。

通過(guò)金屬絲應(yīng)變計(jì)(在該壓機(jī)上安裝完整儀器包和PharmaResearch V1.0)測(cè)量推片力(即，在模具中形成的片劑上由下沖頭所施加的用于將該片劑噴出的力)。所以這個(gè)值是直接地通過(guò)在該壓機(jī)上安裝的PharmaResearch數(shù)據(jù)軟件給出的。

諸位本發(fā)明人然后在硬度測(cè)試儀(Dr.Schleuniger Pharmatron型號(hào)6)上測(cè)量了由此獲得的片劑的硬度。以牛頓給出的值對(duì)應(yīng)于來(lái)自10次測(cè)量的平均值。

1)制備阿盧糖和對(duì)比碳水化合物

a)制備根據(jù)本發(fā)明的阿盧糖

首先如下制備阿盧糖糖漿：將具有約99％純度的結(jié)晶果糖溶解于水中至約45％的干物質(zhì)。允許該糖漿與差向異構(gòu)化酶在55.0℃下反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH為7.0。在40小時(shí)的反應(yīng)之后，收集該糖漿樣品。所得糖漿具有25.2％的阿盧糖和74.8％的果糖(使用標(biāo)準(zhǔn)HPLC方法)。使這種糖漿通過(guò)微孔過(guò)濾以去除酶的不可溶的細(xì)胞物質(zhì)，然后碳過(guò)濾以去除顏色，并且然后在陽(yáng)離子和陰離子離子交換柱上去礦化以進(jìn)一步去除礦物質(zhì)及其他雜質(zhì)。然后使用常規(guī)蒸發(fā)器將該糖漿濃縮至約60％的干固體。使用以上步驟以25.2％濃縮的阿盧糖糖漿通過(guò)具有鈣形式樹脂的模擬移動(dòng)床色譜柱(SMB)。所得糖漿具有93％的阿盧糖含量。

使用常規(guī)蒸發(fā)器進(jìn)一步將從以上步驟獲得的阿盧糖糖漿濃縮至85％的干物質(zhì)。然后將其進(jìn)料至中試間歇冷卻結(jié)晶器中以產(chǎn)生結(jié)晶阿盧糖。結(jié)晶條件在結(jié)晶開始時(shí)是50℃并且是20℃持續(xù)90小時(shí)。

在1700rpm下離心來(lái)自結(jié)晶器的晶體。然后使用流化床用4小時(shí)的總時(shí)間從25℃升溫至90℃并且然后至25℃干燥所得的晶體。

將由此獲得的結(jié)晶阿盧糖使用Universal Mill M20(IKA，施陶芬(Staufen)，德國(guó))研磨并且然后以如下自下至上的篩順序進(jìn)行篩分：45μm、125μm、250μm和310μm。由此獲得了三個(gè)切段(cut)，具有范圍是在以下范圍內(nèi)的粒徑

-即，具有大于45μm并且等于或低于125μm的體積平均直徑D 4,3(阿盧糖[A1])；

-即，具有大于125μm并且等于或低于250μm的體積平均直徑D 4,3(阿盧糖[A2])；

-即，具有大于250μm并且等于或低于310μm的體積平均直徑D 4,3(阿盧糖[A3])；

使這三種阿盧糖成為片劑的形式，并且根據(jù)程序1評(píng)估硬度(H)和推片力(EF)。結(jié)果呈現(xiàn)于圖1中。

b)制備木糖醇

從羅蓋特商業(yè)生產(chǎn)公司(Roquette commercial production)獲得了具有500μm的平均粒徑的晶體木糖醇。將該晶體產(chǎn)品研磨并且以與對(duì)于阿盧糖相同的方式篩分。

由此獲得了分別具有與阿盧糖[A1]、[A2]和[A3]相同粒徑的三個(gè)切段[X1]、[X2]和[X3]。

使這三種木糖醇成為片劑的形式，并且根據(jù)程序1評(píng)估硬度(H)和推片力(EF)。結(jié)果呈現(xiàn)于圖2中。

c)制備無(wú)水右旋糖

從羅蓋特商業(yè)生產(chǎn)公司獲得了具有300μm的平均粒徑的晶體無(wú)水右旋糖。將該晶體產(chǎn)品研磨并且以與對(duì)于阿盧糖相同的方式篩分。

由此獲得了分別具有與阿盧糖[A1]、[A2]和[A3]相同粒徑的三個(gè)切段[D1]、[D2]和[D3]。

使這三種無(wú)水右旋糖成為片劑的形式，并且根據(jù)程序1評(píng)估硬度(H)和推片力(EF)。結(jié)果呈現(xiàn)于圖3中。

2)結(jié)果：對(duì)于通過(guò)直接壓縮進(jìn)行壓片的評(píng)估

在圖1至3中：

-“H”是指硬度；等于0的硬度意味著在壓縮過(guò)程中該片劑破裂。

-“EF”是指推片力。

不像其他甜味劑，并且盡管其就結(jié)晶形狀和密度而言存在相似性，發(fā)現(xiàn)阿盧糖以其結(jié)晶狀態(tài)是可直接壓縮的。

在使用具有在45與250μm之間的平均粒徑D 4,3的阿盧糖的情況下，獲得了很大的壓縮性和推片力。

在使用具有在45與125μm之間的平均粒徑D 4,3的阿盧糖的情況下，獲得了最好的壓縮性以及同時(shí)理想的推片力。

用其他碳水化合物不能夠獲得這些結(jié)果，如用使用木糖醇或無(wú)水右旋糖獲得的結(jié)果證明的。

結(jié)晶木糖醇甚至當(dāng)被研磨成較小的顆粒時(shí)不是可壓縮的。

諸位發(fā)明人還試圖在研磨步驟之前壓縮阿盧糖和現(xiàn)有技術(shù)的其他碳水化合物。在以上圖中沒(méi)有呈現(xiàn)這些結(jié)果，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)在研磨之前獲得的結(jié)晶碳水化合物都不是可壓縮的。