專利名稱：二苯并[1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮衍生物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及7H-二苯并[1，5]-二氧雜環(huán)辛烷-5-酮類化合物，及它們的藥物用途和制備方法，尤其是將它們用作作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物。
在“四面體通訊”(TetrahedronLetters)第45卷，P.3941-3942(1974)中，作者用結構式提及了一種名為青霉菌內(nèi)酯(penicillice)的天燃物質，并且認為該物質的單甲醚具有抑制中國卷心菜(ChineseCabbage)發(fā)芽的作用。作為制備方法，作者給出了由青霉菌屬真菌菌絲體中提取的過程，但對真菌未作清楚的分類描述。鑒于該出版物未完全公開，該制備方法是不可重復的，因此，該天然物質是公眾不可得到的。
本發(fā)明首次公開了可重復制備這些化合物的方法，同時，首次對它們的藥物用途提出專利申請。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物及其生理上可以接受的鹽，式(Ⅰ)為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，并分別
-代表氫或-代表各自含有多至12個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，烷基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括鹵素，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，氰基，含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或被含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，所述雜原子選自氮，硫和氧，或被含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基取代，這些芳基或芳氧基又可以被下述相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基包括鹵素，硝基，苯基，苯氧基，氰基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或是支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者被下式基團取代
或者由下式基團之一取代-NR9R10，-COR11或-OR12，式中R9和R10彼此相同或不同，并且各自代表氫，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或含有6至10個碳原子的芳基，或者是式-S(O)PR13基團，R11代表氫，羥基，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，苯氧基，含有6至10個碳原子的芳基或-NR9R10基團，式中R9和R10的定義同前，R12代表氫，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，甲?；?，含有多至8個碳原子的酰基，四氫吡喃基，三氟甲氧基或式-S(O)PR13基團，式中p代表1或2，R13代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者是-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前，或R12代表含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被下述基團取代羥基，鹵素，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，含有多至8個碳原子的烷氧基或烷氧羰基，或含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可依次被下述基團取代鹵素，羥基，各自含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或硝基或氰基;
或者由含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，所述雜原子選自硫氧或氮，或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12取代，式中R9，R10，R11和R12的定義同前，或者由下式基團之一取代
或者R12代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被鹵素，羥基，硝基或氰基取代，或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，并且各自-代表鹵素，氰基，羥基或硝基，-代表含有多至4個雜原子的3至7元雜環(huán)，所述雜原子選自硫，基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或羥基，或-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烯基，-代表式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，式中R9，R10，R11和R12的定義如前，或者，R1與R2，R2與R3，R3與R4，R5與R6，R6與R7，或R7與R8一道各自形成飽和或不飽和5至7元碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地由下述基團取代硝基，氰基，羥基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，R14和R15彼此相同或不同，分別-代表氫，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被下述基團取代鹵素，硝基，氰基，羥基或式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，式中R9，R10，R11和R12的定義同前，-代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被下述基團取代硝基，氰基，鹵素，含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者由式-NR9R10基團取代，式中R9和R10的定義如前，或R14與R15一道形成5至7元飽和或不飽和碳環(huán)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抗高血壓作用，并強烈地刺激ANP的釋放，因此，可用于防治高血壓和洋地黃中毒，也可用于治療心機能不全，心律不齊和水腫。
本文新申請中的優(yōu)選化合物還包括通式(Ⅰ)化合物的生理上可以接受的酸成鹽、外消旋體、對映體和非對映體混合物。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上可以接受的鹽，即式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，分別-代表氫或-代表各自含多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，烷基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述相同或不同的基團單取代至三取代氟，氯，溴，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，氰基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或被吡咯基，嗎啉基，哌啶基，環(huán)氧乙烷基，或苯基取代，這些基團又可以被下述相同或不同的取代基單至三取代，所述取代基包括氟，氯，溴，碘，硝基，苯基，苯氧基，氰基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基;或由下式基團取代
或者由下式基團之一取代-NR9R10，-COR11或-OR12，式中R9和R10彼此相同或不同，各自代表氫，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，或式-S(O)P-R13基團，
R11代表氫，羥基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，苯氧基，苯基或-NR9R10，式中R9和R10的定義如前，R12代表氫，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，甲?；?，含有多至6個碳原子的?；?，四氫吡喃基，三氟甲氧基或式-S(O)P-R13基團，式中P代表數(shù)字1或2，R13代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前，或R12代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地由下述相同或同取代基單至四取代，所述取代基包括羥基，氟，氯，溴，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，含多至6個碳原子的烷氧基或烷氧羰基或苯基，該苯基2可以被下述基團取代氟，氯，溴，羥基，各自含有多至6個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，硝基或氰基;或者由環(huán)氧乙烷基，嘧啶基，吡啶基取代;或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，式中R9，R10，R11和R12的定義如前，或者由下式基團之一取代
或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，各自-代表氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，碘甲基吡啶基或呋喃基，2，3-二氫呋喃基，吡啶基，噻吩基，二氫吡喃基或噻唑基，環(huán)氧乙烷基或苯基，它們可任意地由下述基團取代氟，氯，溴，苯基，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或羥基，或-代表式-NR9R10，-OCR11或OR12基團之一，-代表環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基或環(huán)己烷基，式中R9，R10，R11和R12的定義如前，或R1與R2，R2與R3，R3與R4，R5與R6，R6與R7或R7與R8共同代表苯基，環(huán)戊基或環(huán)己基，R14和R15彼此相同或不同，各自-代表氫，或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地由下述基團取代氟，氯，溴，氰基，羥基或式-NR9R10，-OCR11或-OR12基團之一，式中R9，R10，R11和R13的定義如前，或-代表由下述基團任意取代的苯基，所述基團包括硝基氰基，氟，氯，溴，含有多至6個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或式-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前，
特別值得推薦的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上可以接受的鹽，即R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，它們各自-代表氫，-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，烷基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述彼此相同或不同的基團單至四取代，所述基團是氟，氯，溴，碘，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基;或者由嗎啉基，哌啶基，吡咯基，環(huán)氧乙烷基或苯基取代，而這些基團又可以被下述相同或不同的取代基單至三取代，所述取代基包括氟，氯，苯基，苯氧基;或者由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;
或由下式基團取代
或由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，式中R9和R10彼此相同或不同，各自代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基或式-S(O)P-R13基團，R11代表氫，羥基，三氟甲基，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，苯氧基，苯基或-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前，R12代表氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，甲?；卸嘀?個碳原子的?；?，四氫吡喃基，三氟甲氧基或式-S(O)P-R13基團，式中P代表數(shù)字1或2，R13代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R12代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被下述相同或不同的基團單至三取代，這些基團包括羥基，氟，氯，溴，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，含有多至4個碳原子的烷氧基或烷氧羰基，或由苯基取代，而該苯基又可以被氟，氯，羥基或含多至4個碳原子的烷氧基取代，或者被環(huán)氧乙烷基，或被式-NR9R10，-COR11或-OR12取代，式中R9，R10，R11和R12的定義同前，或者由下式基團之一取代
或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，各自-代表氟，氯，溴，碘，羥基，硝基或碘甲基吡啶基，或者-代表苯基，呋喃基，2，3-二氫呋喃基，吡啶基，噻吩基，二氫吡喃基，噻唑基或環(huán)氧乙烷基，這些基團又可以被氟，氯，甲基，異丙基，苯基或乙氧基取代，-代表式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，式中，R9，R10，R11和R12的定義如前，
R14和R15彼此相同或不同，并代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基。
本發(fā)明特別涉及通式(Ⅰa)所示新化合物
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，各自-代表氫，或-代表各含有多至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷硫基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括鹵素，疊氮基，亞氨基，羥基取代亞氨基，羥基，氰基，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基;或被含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，所述雜原子包括氮，硫或氧;或被含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基取代，該芳基或芳氧基又可以被下述相同或不同的取代基單至三取代，所述取代基包括鹵素，硝基，苯基，苯氧基，氰基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基;或者由下式基團取代
或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，式中R9和R10彼此相同或不同，各自代表氫含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或含有6至10個碳原子的芳基或式-S(O)P-R13基團，R11代表氫，羥基，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，苯氧基，含有6至10個碳原子的芳基或-NR9R10基團，R9和R10的定義如前，R12代表氫，含多至3至8個碳原子的環(huán)烷基，甲酰基，含有多至8個碳原子的?；?，四氫吡喃基，三氟甲氧基或式-S(O)PR13基團，式中p代表數(shù)字1或2，R13代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前;或R12代表含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括羥基，鹵素，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，含有多至8個碳原子的烷氧基或烷氧羰基;或者由含有6至10個碳原子的芳基取代，而該芳基又可以被下述基團取代鹵素，羥基，各自含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，硝基或氰基;
或者由含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，所述雜原子包括硫，氧或氮;或者由式-NR9R10，-COR11和-OR12基團之一取代，式中R9，R10，R11和R12的定義同前，或者由下式基團之一取代
或者R代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被鹵素，羥基，硝基或氰基取代，或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，-代表鹵素，氰基，羥基，硝基;或-代表含有多至4個雜原子的3至7元雜環(huán)基，所述雜原子包括硫，氧或氮，或碘甲基吡啶基;或含有6至10個碳原子的芳基，該芳基又可以被下述基團取代鹵素，氰基，苯基，硝基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或羥基;或-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烯基，-代表式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，式中R9，R10，R11和R12的定義如前，或者R1與R2，R2與R3，R3與R4，R5與R6，R6與R7，R7與R8分別形成5至7元飽和或不飽和的碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地被下述基團取代硝基，氰基，羥基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，R14和R15彼此相同或不同，各自-代表氫，多至10個碳原子的烷基，該烷基可任意地由鹵素，硝基，氰基，-NR9R10，-COR11或-OR12取代，式中R9，R10，R11和R12的定義如前，或者代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被下述基團取代硝基，氰基，鹵素，含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基，烷氧羰基，或者是-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前，或者R14和R15一道形成5至7元飽和或不飽和碳環(huán)，其前提是(a)如果R1代表甲氧基，R3，R4，R5，R7，R14和R15代表氫，R6代表甲基，以及R2代表下式基團
則R8不能是羥基，甲氧基或乙?；?或(b)如果R1代表甲氧基，R3，R4，R14和R15代表氫，R6代表甲基以及R2代表下式基團
則R5和R7不能是溴，R8不能是羥基;或(c)如果R1代表甲氧基，R3，R4，R5，R7，R14和R15代表氫，R6代表甲基以及R2代表下式基團
則R8不能是甲氧基;或(d)如果R3，R4，R5，R6，R14和R15代表氫，R2代表下式基團
則R1不能是甲氧基。
本發(fā)明的式(Ⅰ)及式(Ⅰa)新化合物呈現(xiàn)出出乎意料的有價值的藥理作用。它們影響ANP的釋放，心臟收縮，平滑肌緊張度，水與電解質平衡，另外，它們既可部分地也可完全地起到洋地黃激動劑或拮抗劑的作用。
因此，可將它們用作治療病理性血壓改變、尤其是抗高血壓的藥物，和用作治療心臟機能不全，冠心病和洋地黃中毒的藥物。
此外，還可將它們用于治療心律不齊，腎功能不全，肝硬化，腹水，肺水腫，懷孕水腫或青光眼。
本發(fā)明的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物存在有立體化學異構體，它們既可以表現(xiàn)為互為鏡像體(對映異構體)，也可表現(xiàn)為互為非鏡像體(非對映異構體)。本發(fā)明既涉及對映體，也涉及外消旋體以及非對映異構體的混合物。如非對映體混合物一樣，采用已知的方法，可以將外消旋體混物分離成立體異構純的單一成分[參見E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962]。
生理上可以接受的鹽是本發(fā)明通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物與無機或有機酸形成的鹽，這些酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸或硫酸;或者是所述化合物與有機羧酸或磺酸形成的鹽，這些酸的例子有乙酸，馬來酸，甲酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸或甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸或萘磺酸。
通過下述方法可以制得本發(fā)明通式(Ⅰ)或(Ⅰa)化合物[A]在惰性溶劑中，將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物縮合，或者將通式(Ⅱa)化合物與通式(Ⅲa)化合物縮合，消除鹵氫酸(如溴氫酸)，得到通式(Ⅳ)化合物，通式(Ⅱ)為
式中R1，R2，R3和R4的定義如前，X代表氟，氯，溴或碘，Y代表C1-6烷氧基或含有6至10個碳原子的芳氧基，式(Ⅲ)為
式中R5，R6，R7，R8，R14和R15的定義如前，并且Z-代表典型的羥基保護基，例如，四氫吡喃基，式(Ⅱa)為
式中R1，R2，R3，R4和Y的定義如前，式(Ⅲa)為
式中R5，R6，R7，R8，R14，R15，X和Z的定義如前，式中(Ⅳ)為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R14，R15，Y和Z的定義如前，然后采用慣用方法使羥基去保護，并使該化合物脫水環(huán)合;無論是在縮合前，還是在環(huán)合成通式(Ⅳ)化合物后，采用下述已知方法，可以在通式(Ⅱ)，(Ⅱa)，(Ⅲ)，和(Ⅲa)化合物中引入取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R14和R15，所述已知方法包括烷化，?；?，取代，加成，消除，重排，氧化，游離基反應或還原反應，然后根據(jù)需要將它們轉化為其他官能團;或者[B]，從式(Ⅰb)天然物質開始，采用方法[A]所提到的慣用方法和下文實施例所引用的方法，引入取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R14和R15，所述方法包括在惰性溶劑中進行重排，烷化，?；映?，消除，氧化，游離基反應或還原，根據(jù)需要，可加入其他輔劑，例如，堿，酸，催化劑或活化劑，并且，也可以將式(Ⅰb)中的R1′，R2′，R6′和R8′轉化為其他官能團，式(Ⅰb)為
(Ⅰb)(稱之為“penicillide”)式中R1′代表甲氧基，R2′代表下式基團
R6′代表甲基，和R8′代表羥基。
作為適宜的慣用方法，可以例舉出下述反應a)在惰性溶劑中，根據(jù)需要，在諸如堿，酸或催化劑的存在下，使式(Ⅰb)天然物質或按方法[A]所述方法制得的適宜衍生物與通式(Ⅴ)化合物反應一次或多次，通式(Ⅴ)為
式中R是上述R1-R15取代基之一所限定的范圍，但不能是氫，D代表離去基團，例如，氯，溴，碘，-SO2-CH3或-SO2-(C6H5)-p-CH3或b)在惰性溶劑中，根據(jù)需要，加入諸如堿或催化劑之類的輔劑，使式(Ⅰb)化合物或適宜的衍生物與下述化合物反應胺，疊氮酸，偶氮二羧酸二乙酯，乙酸，乙酸酐，四氫吡喃，亞硫酰氯，甲磺酰氯，2-吡咯烷酮-5-羧酸或羥胺;或者c)在惰性溶劑中與通式(Ⅵ)的格氏試劑反應，式(Ⅵ)為
式中R的定義如前，或d)在惰性溶劑中用通式(Ⅶ)化合物使之鹵化，式(Ⅶ)為
式中
Hal代表氟，氯，溴或碘，和E代表前文引述的含有氟，氯，溴或碘的R1-R15中的某一取代基，或代表-CH2-NO2，然后根據(jù)需要，或者按照已知方法通過消除反應引入雙鍵，進行環(huán)氧化，或采用慣用方法進行還原，氧化或水解，由此將取代基R1-R15引入通式(Ⅰb)化合物和適宜的衍生物中，或者將取代基R1′，R2′，R6′和R8′轉化為其他官能團。
根據(jù)所采用的原料類型，下列反應式可以代表本發(fā)明化合物的合成過程
方法[A]-[B]在方法[A]和[B]中可以采用的溶劑是慣用的在反應條件下不發(fā)生改變的有機溶劑，這些溶劑最好包括醇類;例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇;或醚類，例如，乙醚，二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚，或丁基甲基醚;或酮類，例如，丙酮或丁酮;或酰胺類，例如，二甲基甲酰胺或六甲基磷酸酰胺;或羧酸類，例如，乙酸或丙酸;或二甲亞砜;乙腈;乙酸乙酯;或鹵代烴基，例如，二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，或吡啶，甲基吡啶，或N-甲基哌啶。也可采用上述溶劑的混合物。
在所有方法中，反應溫度可以在相對寬的范圍內(nèi)改變，一般是在-20℃至+200℃之間，最好是在-20℃與+100℃之間，更常用的是各溶劑的沸點溫度。
該反應可在常壓下進行，但也可以在高壓或減壓下進行，一般是在常壓下進行。
在實施本發(fā)明方法A和B具體步驟時，參于該反應的各物質之間的比例可以是任意的。但是，一般采用等摩爾量的反應物進行該反應。最好采用下述方法分離純化本發(fā)明所述物質即，采用減壓蒸餾除去溶劑，并將殘留物(只有經(jīng)冰冷卻后才可得到其結晶)用適宜的溶劑重結晶。在某些情況下，必須采用色譜法純化本發(fā)明化合物。
適宜的堿是慣用的無機堿或有機堿，它們最好包括堿金屬氫氧化物，例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰或氫氧化鉀，或者是堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或堿金屬醇鹽，例如，甲醇鈉或甲醇鉀，或乙醇鈉或乙醇鉀，或者是有機胺，例如，三乙胺，甲基吡啶或N-甲基哌啶，或2-氯-N-甲基吡啶/碘，或者是氨基化物，例如，氨基鈉，氨基鋰，二異丙基氨基鋰，或者是有機金屬化合物，例如，丁基鋰或苯基鋰。
用于各具體方法的催化劑是銅鹽或其氧化物，最好是氧化銅或乙酸銅(Ⅱ)，或者是堿金屬碘化物，例如，碘化鈉或碘化鉀，在反應混合物中所加入的催化劑的量是0.5至150摩爾，最好是5至50摩爾。
可加入的致活劑是偶氮二羧酸或三苯膦，其用量為等摩爾或過量。
在前文所述的某種惰性溶劑中，在堿的作用下進行方法[A]所述縮合反應，該反應最好在吡啶中，在碳酸鉀的作用下進行，而環(huán)合反應則最好采用乙腈，三乙胺和2-氯-N-甲基吡啶/碘化物。
所采用的輔劑最好是縮合劑，當羧基被活化為酸酐時尤其要使用縮合劑。在本發(fā)明中采用的優(yōu)選慣用縮合劑是，例如，碳化二亞胺，如N，N′-二乙基-，N，N-二丙基-，N，N-二異丙基或N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺，N-(3-二甲基氨基異丙基)-N′-乙基碳化亞胺鹽酸鹽或2-氯-N-甲基吡啶/碘化物。
采用已知的方法引入或除去羥基保護基，[見Th.Greene，“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，lst.EditionJ.Wiley&Sons，NewYork，1981]。例如，通過酸性水解或堿性水解，或通過氫解，可以除去該保護基。
在碳酸鉀存在下，在某種上述惰性溶劑中，最好是在二甲基甲酰胺中，進行烷化反應。
進行還原反應的一般條件是采用金屬氫化物或硼氫化物，最好以硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉作氫化劑，在惰性溶劑(例如醚)中，最好是在四氫呋喃，二乙醚或二噁烷中，以-20℃至+100℃，最好是0℃至+50℃的反應溫度，在常壓下進行該還原反應。
另外，也可以在惰性溶劑中，在貴金屬催化劑存在下，通過氫化法也可完成該還原反應，所述惰性溶劑包括醇類，例如，甲醇，乙醇，丙醇或異丙醇，所述催化劑包括載于骨炭上的鉑，鈀，以及阮尼鎳。該反應溫度為0℃至150℃，最好是室溫至+100℃，反應壓力是常壓或高壓。
將羰基還原為烴的一般方法是在上述溶劑中，最好是在諸如四氫呋喃或乙醚之類的醚中，采用還原劑或采用水合肼和堿進行反應，所述還原劑包括鋅汞齊和酸(如鹽酸);所述堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。將醛肟或酮肪還原為相應胺的一般方法是采用上述金屬氫化物，最好是采用氫化鋁鋰，或者采用鋅和乙酸，氫硼酸，醇鈉進行反應，或者采用前述催化氫化法進行反應。
將烷氧羰基還原為醇的一般方法是在惰性溶劑中采用氫化物進行還原，所述氫化物最好是氫化鋁鋰;所述溶劑是醚類，烷烴類或鹵代烷烴基或它們的混合物，但最好是醚，例如，乙醚，四氫呋喃或二噁烷;該反應溫度是0℃至+150℃，最好是+20℃至+100℃，反應壓力是常壓。
將醇氧化為醛和酮的一般方法是在常壓下，在-20℃至+100℃，最好是在0℃至50℃的范圍內(nèi)，在前述溶劑中，采用下述氧化劑進行反應，所述氧化劑包括重鉻酸鹽，高錳酸鉀，溴，二氧化錳，二吡啶-鉻(Ⅵ)氧化物，重鉻酸吡啶，二甲基吡唑-三氧化鉻復合物，載于硅藻土上的碳酸銀，亞碘酰苯，四乙酸鉛-吡啶，氯鉻酸吡啶/或瓊氏試劑，其中最好是采用氯鉻酸吡啶/。
進行維悌希(Witlig)反應的一般方法是在惰性溶劑中，在堿存在下，采用四烷基-或芳基取代鏻鹵化物，最好是采用三苯基甲基溴化鏻進行反應;所述溶劑包括醚類，最好是四氫呋喃;所述堿最好是氨基鋰;該反應溫度是-10℃至+100℃，最好是室溫;反應壓力是常壓。
進行取代反應的一般方法是在前述惰性溶劑中，或者是在水中，最好是在水，甲酸，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或它們的混合物中，根據(jù)需要在某一前述堿或催化劑存在下進行反應，反應溫度為-60℃至+200℃，最好是0℃至+100℃，反應壓力為常壓。
在前述的某一惰性溶劑中，最好在二甲基甲酰胺中，在-10℃至+150℃，最好是在+25℃至+80℃，于常壓下進行鹵化反應。
對于前文未加詳細描述的引入取代基R′-R的反應，例如，酰化，親核或親電取代，游離基反應，消除和重排反應，可參照下述文獻所述已知方法實施參見[例如C.Ferri，ReaktionenderorganischenSynthese(ReactionsofOrganicSynthesis)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1978andJ.March，AdvancedOrganicChemistry，secondedition，McGrawHillBookCompany].
通式(Ⅱ)，(Ⅱa)，(Ⅲ)，(Ⅲa)和(Ⅳ)化合物本身是已知化合物，或者可由下述慣用方法制得，參見[TietzeandEicher，ReaktionenundSynthesenimOrganischchemischenPraktikum(ReactionsandSynthesesinOrganicChemicalPractice)，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart，NewYork，1981;W.Fuerer，H.W.Gschwend，J.Org.Chem.44，1133-1136(1979);F.W.Vierhapper，E.Trengler，K.Kratzl，MonatsheftefürChemie，106，1191-1201(1975);JohnA.ElixandVilasJayanthi，Aust，J.Chem.1987，401841-1850].
按照“TetrahedronLetters，45，pp.3941-3947(1974)”上公開的方法不能制得式(Ⅰb)化合物。但是，采用慣用方法，借助于PenicilliumfuniculosumThom新菌株可分離得到這類化合物，參見BodencoaschtechinkzurIsohierungvonBoden-undRhizospharenpilzen，MethodendesmykologischenLaboratoriums(從土壤中分離真菌和孢子體的土壤洗滌技術-真菌學實驗室方法)，H.Kreisel，F(xiàn).Schauer，GustavFischerVerlag，Stuttgart，NewYork，1987]。該菌株的培養(yǎng)物于1989年3月8日存放于Braunschweig的德國微生物保藏中心，其登記號為DSM5249。
通式(Ⅴ)，(Ⅵ)，和(Ⅶ)是已知化合物，或者可由已知方法制得參見J.March，“高等有機化學”第二版。
新的和已知的式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物均呈現(xiàn)出令人意外的，有用的藥理作用。它們影響ANP的釋放，心臟收縮，平滑肌緊張度，水與電解質平衡，既可以部分、也可以全部地起到洋地黃激動劑或洋地黃拮抗劑的作用。
因此，可將它們用于治療病理性血壓改變或心功能不全，并且用于治療冠心病或用于治療洋地黃中毒。
此外，還可將它們用于治療心律不齊，腎功能不全，肝硬化，腹水，肺水腫，腦水腫，懷孕水腫或表光眼。
本發(fā)明者研究了3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g]-[1，5]-二氧雜環(huán)辛烷-5-酮對患“腎縮型”高血壓(“Teducedrenalmass”hypertonia)大鼠之降壓作用。按vonHvart等(1983)所述方法，切除動物腎臟5/6，同時以服用0.5%鹽水溶液代替飲水，制得了“腎縮型”高血壓的動物模型。
實施例39化合物作用于這種類型的高血壓時，口服ED(降低間接測得的非麻醉大鼠的收縮壓20%)是100毫克/公斤體重。
在離體大鼠心房中測得，實施例12，34，74，和76化合物刺激ANP釋放的百分率分別是292%，265%，196%，和192%。采用放射免疫法測得了溶液中的ANP濃度[J.P.Stasch，H.Grote，S，Kazda，C，Hirth，DynorphinStimulatesthereleaseofANPfromtheisolatedratatria，Eur.J.Pharmacol.159，101(1989)]。
采用已知方法，用惰性的、無毒的適宜于制藥的賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉化成慣用的制劑，例如，片劑，包衣片劑，小丸劑，顆粒劑，氣霧劑，糖漿，乳化劑，混懸液和溶液。為此，在每種制劑中，具有治療作用的化合物應占全部混合物的約0.5-90%(重量)，即，其含量應達到所要求的劑量范圍。
用溶劑和/或賦形劑稀釋活性化合物即可制得上述制劑，如有必要，還可采用乳化劑和/或分散劑，例如，在用水作稀釋劑時，根據(jù)需要，可采用有機溶劑作為輔助溶劑。
值得推薦的助劑包括水，非毒性有機溶劑，例如，石蠟類(如礦物油餾份)，植物油(例如，花生/芝麻油)，醇類(如乙醇，甘油)，賦形劑類，例如天然礦物粉末(如高嶺山，礬土，滑石粉，白堊)，人工礦物粉(如高分散氧化硅，硅酸鹽)，糖類(例如，蔗糖，乳糖和葡萄糖)，乳化劑(例如，聚乙二醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪醇醚，烷基磺酸鹽，芳基磺酸鹽)，表面活性劑(例如，木素亞磺酸鹽廢液，甲基纖維素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)，潤滑劑(例如，硬脂酸鎂，滑石粉，硬脂酸和月桂基硫酸鈉)。
按一般方法用藥，最好是口報或非胃腸道給藥，特別是經(jīng)舌或靜脈給藥。就口服給藥而言，除上述賦形劑外，在片劑中當然也可以含有其他成份，例如，與各種添加劑(如淀粉，最好是土豆淀粉，明膠等)一起加入的檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸二鈣。此外，還可加入用于制片的潤滑劑，例如，硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石粉。就含水混懸液而言，除加入上述添加劑外，還可以在活性化合物中加入各種調味劑或著色劑。
就胃腸道外給藥而言，可采用適宜的液體賦形劑制成活性化合物的溶液。
經(jīng)證實，靜脈給藥時，產(chǎn)生藥效的一般給藥劑量是約0.001至1毫克/公斤，最好是約0.01至0.5毫克/公斤體重，而在口服給藥中，劑量約為0.01至20毫克/公斤，最好是0.1至10毫克/公斤體重。
盡管如此，根據(jù)下述具體情況，也可以偏離上述劑量范圍，即，要考慮到體重或給藥途徑，個體對藥物的表現(xiàn)，制劑類型，用藥時間或給藥的間隔。因此，在某些情況下，低于前述劑量的下限即足以取得療效，而在另一些情況下，則必須超出前述劑量的上限。大劑量給藥時，最好在一天當中分多次給藥。
起始化合物的制備實施例15-甲酰基-2-[2-甲氧基-6-(2-四氫吡喃氧基甲基)]-苯氧基苯甲酸甲酯
將10g(34.6mmol)2-溴-5-二甲氧基甲基苯甲酸甲酯溶于25ml無水吡啶中，在該溶液中加入8.2g(34.6mmol)2-甲氧基-6-(2-四氫吡喃基氧基甲基)苯酚，5.3g(38mmol)碳酸鉀，和3.0g(38mmol)氧化銅。將該混合物加熱至130℃，3小時后補加3.0g(38mmol)氧化銅。在反應時間達12小時后，蒸餾除去溶劑，將殘余物移至二氯甲烷中，并用稀鹽酸抽提該混合物，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，采用硅膠柱層析純化殘余物，用石油醚/醚(1∶1)洗脫。
得量6.5g(收率48%)MS(EI)400，315，300，255，239SFC22H24O7(400)。
實施例25-甲?；?2-[2-甲氧基-4-甲基-6-(2-四氫吡喃氧基甲基)]-3-苯氧基苯甲酸甲酯
按照類似于實施例1的方法制得了題目化合物。
收率78%MS(EI)414，314，269，135SFC23H26O7(414)。
實施例3
5-甲?；?2-(6-羥甲基-2-甲氧基)苯氧基苯甲酸甲酯
將100mg(0.25mmol)實施例1化合物溶解在由2ml乙酸，1ml四氫呋喃和0.5ml水組成的混合物中，將該混合物在50℃加熱4小時，于室溫下再反應12小時后，將該混合物減壓濃縮，殘余物與甲苯共蒸餾三次，硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。
得量60.5mg(收率76%)MS(EI)316，255，180，148，136SFC17H16O6(316)。
按照類似于實施例3的方法，制得了表Ⅰ列出的化合物
實施例115-甲?；?2-(6-羥甲基-2-甲氧基)苯氧基苯甲酸
將300g(0.95mmol)實施例3化合物溶解在15ml四氫呋喃中，加入7.3ml0.2N氫氧化鋰的水溶液，在6℃反應16小時，在該溶液中加入6ml32%濃鹽酸。析出結晶，2小時后，抽濾收集沉淀，用少許水洗滌殘余物，用五氧化二磷干燥。
得量192mg(收率67%)MS(EI)302，166，148，136SFC16H14O6按照類似于實施例11的方法，制得了下列表2化合物
表2
實施例195-(1-羥基-3-甲基丁基)-2-[2-甲氧基-4-甲基-6-(2-四氫呋喃氧基甲基)]苯氧基苯甲酸甲酯
按照類似于實施例140的方法，制得了題目化合物。
收率50%MS(EI)472，327，315，285，253SFC27H36O7(472)按照類似于實施例140的方法制得了下列表2a化合物。
按類似于實施例1的方法制得了表2b化合物
表2b
按類似于實施例3的方法，制得了表2C化合物
表2d
實施例375-(1-羥基-3-甲基丁基)-2-(6-羥甲基-2-甲氧基)苯氧基-6-甲氧基苯甲酸
將105mg(0.26mmol)實施例30化合物溶解在2ml甲醇中，加入145mg(2.6mmol)KOH，于室溫下反應12小時后，減壓濃縮，將殘留物移至水中，用稀鹽酸酸化該混合物，用二氯甲烷提取水相，合并有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，所得產(chǎn)生未作進一步的定性分析。
按類似于實施例37的方法制得了表2e化合物
實施例13-甲?；?11-甲氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]-二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將180mg(0.6mmol)實施例11化合物和663μl(4.8mmol)三乙胺溶于40ml無水乙腈中，然后，在80℃滴加溶于40ml無水乙腈中的609mg(2.4mmol)2-氯-1-甲基吡啶/碘化物，滴加時間是6小時。在80℃反應1小時后，減壓濃縮該混合物，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥，濃縮，采用硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，在分離過程中將洗脫劑變?yōu)槭?乙酸乙酯(1∶2)。
得量73mg(收率43%)MSEI284，239，136SFC16H12O5(284)按照類似于實施例1的方法制得了下列表3化合物
實施例93-(1-羥基-3-甲基丁基)-11-(1-甲基乙氧基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在25℃，充氬下，將200mg(0.54mmol)青霉菌內(nèi)酯(penicillide)[Ⅰb]在2ml二甲基甲酰胺中與碘代異丙烷(0.5ml，50mmol)及無水碳酸鉀(160mg，1.14mmol)一道攪拌12小時，減壓蒸發(fā)后，將殘余物移至1N的鹽酸水溶液中，用乙醚徹底提取該混合物，干燥有機層，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用石油醚/醚(1∶1)洗脫，經(jīng)薄層層析純化洗脫液，合并之，蒸發(fā)。
得量169mg(收率72%)無色固體。
MS(EI)414，357，315，297，269，243，219SFC24H30O6(414)按照類似于實施例9的方法制得了下述表4，5，6和7所示化合物
Fab＊高速原子轟擊表5
表7
實施例643-(1-乙酰氧基-3-甲基丁基)-11-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在無水條件下，于25℃，將100mg(0.27mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)在2ml吡啶及1ml乙酸酐中攪拌14小時，減壓蒸發(fā)該反應混合物，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用己烷/乙醚洗脫。
得量61mg(收率50%)無色固體MS(EI)456，414，354，315，298，285，269，219SFC25H28O8(456)實施例6511-羥基-4-甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基丁烷-1-酮基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
于25℃，充氬下，將800mg(2.2mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)在15ml二氯甲烷中與880mg(4.1mmol)氯鉻酸吡啶/一道攪拌3小時，加入200ml乙醚后，該混合物經(jīng)硅膠Si60過濾，將濾液蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析純化，用石油醚/乙醚(1∶1)洗脫。
得量363mg(收率45%)無色固體MS(EI)370，313，177SFC21H22O6(370)按類似于實施例65的方法制得了表9化合物
實施例7011-羥基-4-甲氧基-9-甲基-3-(1-(四氫吡喃-2-氧基)-3-甲基丁基)7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在25℃，將100mg(0.27mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)在1ml無水二氯甲烷中與72μl(0.8mmol)二氫吡喃和催化量的對甲苯磺酸一道攪拌12小時。加入10ml二氯甲烷后，用碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，直到中性為止，干燥，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠Si60層析，用石油/醚(2∶1)進行分步洗脫，得到65mg(收率53%)無色固體。
MS(EI)456，372，354，315，269SFC26H32O7(456)實施例714，11-二甲氧基-9-甲基-3-(1-羥基亞氨基-3-甲基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在25℃，將100mg(0.26mmol)4，11-二甲氧基-9-甲基-3-(1-氧-3-(1-氧-3-甲基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮在由3ml冰乙酸，36mg(0.52mmol)鹽酸羥胺和43mg(0.52mmol)乙酸鈉組成的混合物中攪拌60小時，經(jīng)高真空蒸餾后，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠Si60層析純化，用醚/石油醚(2∶1)洗脫。
得量40mg(收率39%)無色固體MS(EI)399，367，325SFC22H25NO6(399)實施例723-(1-疊氮-3-甲基丁基)-11-羥基-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將4.6g(17.6mmol)三苯膦和29.3ml新鮮制備的0.6N疊氮酸甲苯溶液加到溶有6g(16.1mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)的100ml四氫呋喃溶液中。在0℃，充氬下，向該混合物中滴入2.7ml(17.6mmol)偶氮二羧酸二乙酯，然后將該混合物在25℃攪拌12小時。經(jīng)用二氯甲烷稀釋后，用碳酸氫鹽水溶液洗滌該混合物，干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠Si60層折純化，用乙醚/石油醚(2∶1)洗脫。
得量5.6g(收率88%)無色固體MS(EI)397，355，299，176，163SFC21H23N3O5(397)實施例733-(1-疊氮-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例72所述方法，制得了題目化合物MS(EI)411，369，314，383，163SFC22H25N3O5(411)實施例743-(1-氨基-3-甲基丁基)-11-羥基-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將20g硼酸和20g二氯化鎳六水合物溶于500ml乙醇中，取63.3ml該溶液加到5.63g(14mmol)實施例72化合物中，將溶有1.1g(28.4mmol)硼氫化鈉的20ml乙醇溶液迅速地滴加到該混合物中。于25℃攪拌12小時后，減壓蒸發(fā)該混合物，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，經(jīng)干燥和蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)硅膠Si60層析純化，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(200∶10∶1)洗脫。
得量3.9g(收率76%)無色固體MS(DCI)372，355SFC21H25NO5(371)實施例753-(1-氨基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按照類似于實施例74的方法制得了該化合物。
MS(FAB)386，369，355
SFC22H27NO5(385)實施例7611-(4-二乙基氨基丁氧基)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在70℃，充氬下，將118mg(0.23mmol)實施例10化合物與1ml二甲基甲酰胺，48μl(0.46mmol)二乙胺及催化量的碘化鈉一道攪拌12小時。經(jīng)高真空蒸餾后，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠Si60層析純化，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水洗脫。
得量86mg(收率74%)無色固體MS(DCI)500，484SFC29H41NO6(499)實施例773-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-11-甲磺酰氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在0℃，充氬下，將0.14ml(1.0mmol)三乙胺和86μl(1.1mmol)甲磺酰氯加到溶有150mg(0.4mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)的3ml二氯甲烷中，將該混合物在25℃攪拌12小時，酸化至pH2，用二氯甲烷提取，洗滌，干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠Si60層析純化，用醚/石油醚(2∶1)洗脫，得到75mg(收率41%)無色固體MS(EI)450，393，365，347SFC22H26O8S(450)實施例784，11-二甲氧基-3-(1-羥丙基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在0℃，充氬下，將0.7ml(1.4mmol)2M的乙基鎂溴化物的四氫呋喃溶液，加到溶有53mg(0.15mmol)實施例101化合物的4ml無水四氫呋喃溶液中，并將該混合物在25℃攪拌1小時。加入2ml1N的鹽酸后，用二氯甲烷稀釋該混合物，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠Si60層析純化后(用石油醚/乙醚梯度洗脫)，得到36mg(收率62%)無色固體狀的主要產(chǎn)物。
MS(EI)358，329，311，299，283，242SFC25H32NO8(358)按類似于實施例78的方法制得了表10化合物
實施例943-(1-氯-3-甲基丁基)-11-羥基-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將200mg(0.54mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)在1ml二！烷和0.38ml(5.2mmol)亞硫酰氯中加熱回流5小時(無水條件下)。減壓蒸發(fā)后，將殘留物移至二氯甲烷中，用碳酸氫鹽水溶液洗滌該溶液，然后用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，經(jīng)硅膠Si60層析純化，用醚/石油醚(2∶1)洗脫，得到187mg(收率93%)無色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.63(1H，d);6.91(1H，d);6.87(1H，d);6.40(1H，d);6.09(1H，s);5.40(1H，mc);5.09(1H，mc);4.03(3H，s);2.26(3H，s);2.05(1H，mc);1.75(2H，mc);0.95(6H，d).
SFC21H23ClO5(390.4)實施例953-(1-氯-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例94的方法制得了題目化合物。
MS(EI)406，404，313，163SFC22H25ClO5(404.4)實施例964，11-二甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例97的方法制得了題目化合物。
MS(EI)370，342，325，313，299SFC22H26O5(370)實施例9711-羥基-4-甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將131mg(0.3mmol)實施例94化合物在2.5ml甲苯和200μl(0.74mmol)三丁基錫氫化物中加熱回流。加入29mg(0.18mmol)2，2′-偶氮二異丁腈，將該混合物再加熱回流2小時，減壓蒸餾，殘留物經(jīng)硅膠Si60-層析純化，采用石油醚/醚(5∶1)洗脫。
得量128mg(收率90%)無色固體(用乙醚結晶)MS(EI)＝356，299，220，163SFC21H24O5(356)實施例984，11-二甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基-1-丁烯基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在氬氣氛下，于80℃，將1.1g(3.0mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺的實施例95化合物，2.2ml(15.3mmol)7-甲基-1，5，7-三氮雜雙環(huán)[4，4，0]癸-5-烯和0.65g氧化銅(Ⅰ)攪拌12小時。經(jīng)過濾后，將該混合減壓蒸發(fā)，將殘留物移至二氯甲烷中，加入1N的鹽酸水溶液，然后用水洗滌該混合物，干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠(Si60)層析純化，用石油醚/醚(3∶1)洗脫，得到730mg(收率65%)玻璃纖維狀固體。
MS(EI)368，353，335，323，218，203SFC22H25O5(368)實施例9911-羥基-4-甲氧基-9-甲基-3-(1-N-[(S)-2-吡咯烷酮-5-?；坊?-3-甲基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在55℃、充氬下，將85μl(0.49mmol)二異丙基乙胺的二甲基甲酰胺(1ml)溶液加到63mg(0.49mmol)(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酸中。加入38μl(0.54mmol)甲磺酰氯后，將混合物于-55℃攪拌30分鐘。將166μl(1.2mmol)三乙胺和0.2g(0.54mmol)實施例74制備的化合物溶于1ml二甲基甲酰胺中，然后將該溶液滴入上述混合物中，于25℃下攪拌30分鐘，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(pH3-4)，干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠(Si60)層析純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到92mg(收率35%)無色固體。
MS(DCI)483，425，220，186SFC26H30N2O7(482)實施例1004，11-二甲氧基-3-(1，2-環(huán)氧基-3-甲基丁基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將43mg(0.12mmol)實施例98化合物在2ml二氯甲烷中與過量的間氯過苯甲酸一道在25℃攪拌反應3小時。經(jīng)用碳酸氫鹽水溶液洗滌后，干燥，蒸發(fā)，殘留物在硅膠Si60上進行層析，用石油醚/醚(1∶1)洗脫，在主要的洗脫液中得到了12mg(收率27%)無色固體產(chǎn)物。
MS(EI)384，267，239，234，219，191SFC22H24O6(384)實施例1014，11-二甲氧基-9-甲基-3-甲?；?7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在標準裝置中，將臭氧/氧混合物在-60℃通入溶有5.6g實施例98化合物的100ml二氯甲烷及10ml甲醇的混合物中，直到飽和為止[Organikum，9th，edition，page，298ff，VEBDeutscherVerlagderWissenschaften]。加入19ml三丁基膦后，攪拌下將該混合物溫熱至25℃，用乙烷洗滌，并在硅膠Si60上進行層析，用石油醚/醚(1∶1)洗脫。
得量2.0g(收率40%)無色晶體MS(EI)328，300，299，283，269SFC18H16O6(328)實施例1023-(1，4-二羥基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將按實施例101所述方法，由100mg(0.26mmol)實施例98化合物制得的臭氧化物粗品用過量的硼氫化鈉還原即得。
MS(EI)388SFC21H24O7(388)實施例1033-甲基-11-甲氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將溶有100mg(0.32mmol)2-(2-甲氧基-6-氯甲基)-5-甲基苯氧基苯甲酸的2毫升無水二甲基甲酰胺溶液與54mg(0.48mmol)1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烷-7-烯一道，在充氬下，于80℃，攪拌12小時。經(jīng)高真空蒸餾后，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠Si60層析純化，得至17mg(收率20%)無色固體。
MS(EI)270，255，241，225SFC16H14O4(270)實施例10411-羧甲基氧基-3-(1-甲酰氧基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在2ml甲酸中，將100mg(0.2mmol)實施例11化合物在25℃攪拌2小時，經(jīng)高真空蒸餾后，得到90mg(收率96%)無色固體。
SFC24H26O9(458)1H-NMR(δ ppm)8.08(1H，s);7.48(1H，d);7.05(1H，d);6.70(1H，s);6.55(1H，s);6.28(1H，mc);5.7(1H，broad);5.60(2H，mc);4.8(2H，s);4.02(3H，s);2.38(3H，s);1.81(1H，mc);1.65(1H，mc);1.51(1H，mc);0.95(6H，d).
實施例1053-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-11-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在含1%硫酸的甲酸溶液中，將100mg(0.23mmol)實施例24化合物在25℃攪拌2.5小時，用二氯甲烷稀釋后，用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物，經(jīng)干燥，蒸發(fā)后，在Si60硅膠上層析，用乙醚洗脫，得到22mg(收率20%)無色固體。
MS(EI)460，389SFC25H32O8(460)實施例10611-(2，3-二羥基-丙氧基)-3-(1-羥基-3-甲氧基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]-二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在2ml四氧呋喃和0.5ml1%的過氯酸水溶液中，于25℃，將100mg(0.23mmol)實施例24化合物攪拌12小時。加入二氯甲烷后，用水和碳酸氫鹽水溶液洗滌該混合物，干燥，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠Si60層析純化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得到12mg(收率11%)無色固體。
MS(EI)446，389，359，353，269，179SFC24H30O8(446)實施例107和實施例10810-溴-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮(實施例108)和8-溴-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮(實施例107)
在90℃，充氬下，將1g(2.7mmol)青霉菌內(nèi)酯(Ⅰb)與0.8g(5.7mmol)碳酸鉀及2ml(25mmol)溴代硝基甲烷在6ml二甲基甲酰胺中攪拌23小時。經(jīng)高真空蒸餾后，將殘留物移至1N的鹽酸水溶液中，用乙醚反復提取，經(jīng)干燥，蒸發(fā)后，殘留物經(jīng)硅膠Si60層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)分離得到兩種洗脫物，將它們減壓蒸餾后，分別在RP8硅膠上進行層析，用乙腈/水(68∶32)洗脫，除起始原料外，得到層析純的產(chǎn)物。
實施例107得量457mg(收率37%)無色固體MS(EI)452，450，395，393，349，347，179SFC21H23O6Br(451)實施例108得量36mg(收率2.9%)無色固體MS(EI)452，450，395，393，349，347，179SFC21H23O6Br(451)此外，在制備實施例107和108的過程中，還生成了288mg(收率20%)實施例107a化合物，即，8，10二溴-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮[“四面體通訊”45，3941，(1974)]。
實施例1094-羥基-11-甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基-1-丁?；?-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
充氮下，于-70℃，將10.8ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液滴加到溶有6.2g(16.1mmol)3-(3-甲基-1-丁?；?-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮的160ml二氯甲烷溶液中。反應1.5小時后，加入6ml甲醇，再反應40分鐘后，使該溶液溫熱至室溫。用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。
得量4.0g(收率67%)MS(EI)M+＝370SFC21H22O6
實施例1134-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-11-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將2.2g(5.9mmol)實施例109化合物溶解在40ml四氧呋喃中，加入7ml冰乙酸和0.96g(15mmol)氰基硼氫化鈉，于室溫下反應14小時后，將該混合物減壓濃縮，將殘留物移至二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液和水洗滌上述溶液，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，采用硅膠柱層析進行純化，用二氯甲烷/甲醇(150∶1)洗脫。
得量1.3g(收率39%)MS(EI)M+＝372SFC21H24O6按類似于實施例113的方法，制得了表12和13中所示的化合物表12
表13
實施例1213-[1-(R，S)-羥基-3-甲基丁基]-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將158mg(0.41mmol)3-(3-甲基-1-丁酰基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮溶解在2ml四氫呋喃和0.1ml水中，在該溶液中加入23mg(0.01mmol)硼氫化鈉，將該混合物在室溫下攪拌過夜，加入幾滴乙酸破壞掉過量的硼氫化鈉，將該混合物減壓濃縮，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥有機相，濃縮，用硅膠柱層析進行純化，用石油醚/乙醚(1∶1)洗脫。
得量收率為73%)MS(EI)M+＝386SFC22H26O6實施例1224，11-二甲氧基-3-羥甲基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例121的制備方法，制得了題目化合物。
得量MS(EI)330，180，150SFC18H18O6(330)按類似于實施例121的方法制得了表14所示化合物
表14
實施例1393-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-(2，3-二羥基丙氧基)-11-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將100mg(0.21mmol)實施例134化合物溶解在5ml80%的濃乙酸中，于室溫下反應5小時后，將該溶液減壓濃縮，殘留物與甲苯共蒸餾2次，經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氧甲烷/甲醇(25∶1)洗脫。
得量53mg(收率58%)MS(EI)446，239，151SFC24H30O8(446)實施例1403-(1-羥基-1，3-二甲基丁基)-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
充氬下，將100mg(0.26mmol)4，11-二甲氧基-9-甲基-3-(3-甲氧基丁烷-1-酮基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮溶解在5ml無水四氧呋喃中，于室溫下加入0.2ml(0.6mmol)3M的甲基溴化鎂乙醚溶液，反應4小時后，加入0.2ml氯化銨溶液中止反應，將該混合物減壓濃縮，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥有機層，然后濃縮之，通過硅膠柱層析純化殘留物，用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脫，得量52mg(收率50%)MS(EI)400，343，283SFC23H28O6(400)實施例1414-對-氯苯基-3-(1-對-氯苯基-1-羥基-3-甲基丁基)-11-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例140的方法，制得了題目化合物。
得量收率為40%MS(EI)578，576，519，478，363SFC33H30Cl2O5按類似于實施例140的方法，制得了下表16和17所示化合物表16
表17
實施例14811-乙氧基-4-甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基-1-甲叉基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮 將100mg(0.25mmol)實施例66化合物溶解在4ml無水四氫呋喃中，充氬下，將其滴加到150mg(0.36mmol)甲基三苯基＊溴化物和氨基鈉的混懸液中(形成內(nèi)/鹽)，于室溫下反應14小時后，加入一些丙酮，分離出固體成分，并將該溶液減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。
得量28mg(收率28%)MS(EI)396，232，190SFC24H28O5(396)實施例14911-乙氧基-3-(1-羥甲基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在充氬下，將2ml(1mmol)0.5M的9-硼代雙環(huán)-3，3，1-壬烷的己烷溶液，滴加到溶有130mg(0.33mmol)實施例148化合物的4ml無水四氫呋喃中，于室溫下反應14小時后，加入幾滴乙醇，2ml2N的氫氧化鈉溶液，和0.5ml30%的過氧化氫溶液，將該混合物猛烈攪拌3小時，然后小心濃縮，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥有機層，濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。
得量29mg(收率20%)MS(EI)414，327，163SFC24H30O6(414)實施例15011-羥基-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-10-丙-2-烯基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將100mg(0.25mmol)實施例20化合物溶解在2ml二甲基甲酰胺中，充氬下，于160℃加熱14小時。然后將該溶液濃縮，將殘留物移至二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，在濃縮二氯甲烷相后，將殘留物用硅酸柱層析純化，用石油醚/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。
得量14mg(收率14%)MS(EI)412，355，325，309SFC24H28O6(412)實施例15111-羥基-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-10-(1-苯基-丙-1-烯基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例150的方法，由實施例25化合物制得了題目化合物。
MS(EI)488，431，385，150
SFC30H32O6(448)實施例1524-對-氯苯基-3-(3-甲基-1-丁?；?-11-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例140的方法，由4，11-二甲氧基-9-甲基-3-(3-甲基-丁-1-酮基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮制得了題目化合物。
MS(EI)464，407SFC27H25ClO5(464)實施例1534-對-氯苯基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-11-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似實施例121的方法，制得了題目化合物。
MS(EI)466，409，279，363，322SFC27H27ClO5(466)按類似于實施例1的方法，制得了表18所示化合物
表18
實施例1584，11-二甲氧基-8，9-二甲基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將3.3mmol氯化鋅(1M的乙醚溶液)在惰性氣體中加到3mmol甲基溴化鎂(3M的乙醚溶液)中，將該混合物在25℃攪拌10分鐘，然后加入溶有0.15mmol實施例39化合物的3ml無水四氫呋喃/6ml二甲亞砜溶液，加入5mg雙-(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)，并將該混合物在50℃下攪拌過夜。采用0.05ml5N鹽酸使之水解，并移至水/醚中，將該溶液用醚洗滌3次，用水洗滌有機相，干燥(NaSO)，硅膠柱層析(乙腈/水5∶6)，得到10.1mg油狀產(chǎn)物(收率16.3%)MS(EI)400，343，297，256SFC23H28O6(400)實施例1594，11-二甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-8，9，10-三甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例158的方法，由實施例41化合物開始，制得了題目化合物。
得量收率65%MS(EI)414，357，339，311，270，179SFC24H30O6(414)實施例16010-溴-11-甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-乙烯基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例65，78，和121的方法，由實施例39化合物制得了題目化合物。
MS(EI)462，460，405，381，359SFC23H25BrO6(461)實施例1618-溴-4，11-二甲氧基-3-(1-羥基-1-乙烯基-3-甲基丁基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
由實施例39化合物開始，先按類似于實施例65的方法，然后再按類似于實施例78的方法，制得了題目化合物。
MS(EI)492，490，435，433，363，361SFC24H27BrO6(491)實施例1628-乙烯基-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在惰性氣體中，將溶于7ml甲苯的170mg(0.38mmol)實施例108化合物與18mg(0.015mmol)四(三苯膦)鈀和0.2ml(0.75mmol)三丁基乙烯基錫一道加熱回流22小時。將該混懸液吸附在硅膠上，用石油醚/乙醚(2∶1)分段洗脫，得到116mg(收率77%)的無色固體。
MS(EI)392，341，323SFC23H26O6(398)按類似于實施例162的方法，制得了表19所示的化合物。
表19
按類似于實施例70的方法制得了表20所示化合物
實施例1734，11-二甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-8-甲醛基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例101的方法，由實施例162化合物制得了題目化合物。
MS(EI)414，385，357，327，311SFC23H26O7(414)實施例1748-疊氮亞甲基-4，11-二甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按照類似于實施例72的方法，通過常規(guī)方法(參見J.Amer.Chem.Soc.94，6190(1972)連接，然后再除去甲硅烷基保護基，由實施例173化合物制得了題目化合物。
MS(EI)441，384，341，161，28SFC23H27N3O6(441)實施例1758-氨基亞甲基-4，11-二甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例74的方法，以常規(guī)法(參見J.Amer.Chem.Soc.94，6190(1972)連接，然后除去甲硅烷基保護基，由實施例174化合物制得了題目化合物。
MS(DCI)416，398，384，176，162SFC23H29NO6(415)按類似于實施例78的方法，由實施例173化合物制得了表21所示化合物。
實施例1844，11-二甲基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-8-羥基亞甲基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例121的方法，由實施例173化合物制得了題目化合物。
MS(EI)416，359，341，311，297SFC23H28O7(416)實施例1854，11-二甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-8-(2-乙氧基羰基乙烯基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在惰性氣體中，于80℃，將100mg(0.24mmol)實施例173化合物在3ml甲苯中與168mg(0.48mmol)乙氧基羰基亞甲基三苯基膦一道攪拌14小時。
加入二氯甲烷后，用0.1N的鹽酸水溶液洗滌該混合物，干燥，蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得到103mg(收率88%)無色固體。
MS(DCI)485(M+H)，467，427SFC27H32O8(484)實施例1864，11-二甲氧基-3-(2-乙氧基羰基乙烯基)-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例185的方法，由實施例101化合物制得了題目化合物。
MS(EI)398，353，248SFC22H22O7(398)
實施例18711-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-8-硝基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
將150mg(0.4mmol)青霉菌內(nèi)酯溶解在15ml二氯甲烷中，并在加入0.8ml0.5摩爾的四氟硼酸硝/溶液后，在惰性氣體中，浴溫在-68℃下，將該反應物攪拌1小時。將該反應混合物倒入冰中，用二氯甲烷提取后，用水和碳酸氫鹽洗滌，干燥，蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠層析，用石油醚/醚(1∶1)洗脫，經(jīng)蒸發(fā)后，得取86mg(收率51%)淡黃色固體。
MS(EI)417，399，360，342SFC21H23NO8(417)實施例18810-溴-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-8-硝基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例187的方法，由實施例107化合物制得了題目化合物。
MS(EI)497，495，479，477，440，438SFC21H22NO8(496)實施例189/1908-氯-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮(189)
8，10-二氯-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮(190)
將100mg(0.27mmol)青霉菌內(nèi)酯置于2ml乙醇/水(1∶1)的混合物中，加入36mg(0.27mmol)N-氯琥珀酰胺和70mg(0.26mmol)三氯化鐵六水合物后，于20℃下攪拌12小時。經(jīng)用二氯甲烷提取后，用水洗滌，干燥，將該混合物在硅膠上進行分步層析，用石油醚/醚(1∶2)洗脫，得到兩種層析純的產(chǎn)物。
實施例189得量39mg(收率35%)無色固體MS(EI)406，349，303SFC21H23ClO6(406)實施例190得量50mg(收率42%)無色固體MS(EI)442，440，424，422，385，383SFC21H22Cl2O6(442)實施例19110-碘-11-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例189和190的方法，采用三氯化碘作鹵代劑，制得了題目化合物。
MS(EI)498，441，395SFC21H23IO6(498)實施例1924，11-二甲氧基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-8-碘-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
為制題目化合物，按類似于實施例9的方法，使青霉菌內(nèi)酯反應，得到單乙醚，然后，按類似于實施例191的方法反應即得。
MS(EI)512，455，427，409，368SFC22H25IO6(512)按類似于實施例9的方法，制得了表22所示化合物
表22
實施例號 R1R2質譜數(shù)據(jù) SF(EI-電子轟擊)192 H Cl 420，363，345 C22H25ClO6(420)194 Cl Cl 456，454，399，397 C22H24Cl2O6(456)195 H NO2431，374 C22H25NO8(431)196 I H 512，455，409 C22H25JO6(512)按類似于實施例78的方法，制得了表23所示化合物
實施例2084，11-二甲氧基-1-羥基-9-甲基-8-(1-四氫吡喃-2-氧基)氧代亞甲基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例70的方法，以常規(guī)方法[參見J.Amer.Chem.Soc.94，6190(1972)]引入，然后除去甲硅烷基保護基，由實施例184化合物制得了題目化合物。
MS(EI)500，399，341SFC28H36O6(500)實施例2093-(1-氨基-3-甲基丁基)-8-溴-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例72和74的方法，采用三氯化碘作囟代劑，制得了題目化合物。
MS(DCI)464，462(M+H)，449，447，408，406SFC22H26BrNO5(464)實施例2104，11-二甲氧基-1-羥基-9-甲基-8-(1-吡咯子基亞甲基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
在乙酸中，于100℃，使實施例174化合物與等摩爾量的2，5-二乙氧基四氫呋喃及乙酸鈉反應，按常規(guī)提取法和層析法處理，制得了題目化合物。
MS(FAB)472(M++Li)SFC27H31NO6(465)實施例2113-(甲磺酰氨基-3-甲基丁基)-8-溴-4，11-二甲氧基-9-甲基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例77的方法，由實施例209化合物制得了題目化合物。
MS(DCI)561，559(M+NH)，484，486，449，447SFC23H28BrNSO7(542)按類似于實施例101的方法，制得了表24所示化合物表24
實施例21611-羥基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4-甲氧基-9-甲基-8-(3-吡啶基)-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮碘甲烷季銨鹽
將32.6mg(0.07mmol)實施例224化合物與3ml碘甲烷一起攪拌，直到完全粑盡離析物為止(TLC)。蒸掉過量的碘甲烷，得到41mg(96.5%)題目化合物。SFC28H32INO6(605)MS(FAB)478，307，242，154。
按類似于實施例162的方法，制得了表25所示化合物。

按下述公開的方法(如A.F.Kluge等，J.Am.Chem.Soc.94，7827(1972)]，將實施例184化合物烷化，根據(jù)已知方法引入并除去甲硅烷基保護基[E.J.Corey等，J.Am.Chem.Soc.94，6190(1972)]，制得了表26所示化合物表26
按類似于實施例162的方法，制得了表27所示化合物
表27
按類似于實施例78的方法，由實施例251化合物制得了表28所示化合物
實施例2559-甲?；?3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例101的方法，由實施例251化合物制得了題目化合物。
MS(EI)400，382，343，297SFC22H24O7(400)實施例2569-(2-羧乙酯基-乙烯基)-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例185的方法，由實施例255化合物制得了題目化合物。
MS(EI)470，452，413，383，367SFC26H30O8(470)實施例2579-羥甲基-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例121的方法，由實施例251化合物制得了題目化合物。
MS(EI)402，345，299，258SFC22H26O7(402)實施例2589-溴-3-(1-羥基-3-甲基丁基)-4，11-二甲氧基-7H-二苯并[b，g][1，5]二氧雜環(huán)辛烷-5-酮
按類似于實施例1的方法制得了題目化合物。
MS(EI)452(M)，450，395，393，349，347SFC21H23BrO6(451)可以理解，本說明書和實施例僅解釋本發(fā)明，而不對本發(fā)明構成限制，并且，對于本領域普通技術人員而言，屬于本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的其他實例是顯而易見的。
權利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其生理上可以接受的鹽，式(Ⅰ)為 式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，并分別是-代表氫；或-代表各自含有多至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷硫基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括鹵素，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，氰基，含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或被含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)所取代，所述雜原子選自氮，硫和氧，或被含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基取代，這些芳基或芳氧基又可以被下述相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基包括鹵素，硝基，苯基，苯氧基，氰基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者被下式基團取代 或者由下式基團之一取代-NR9R10，-COR11或-OR12，式中R9和R10彼此相同或不同，并且各自代表氫，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或含有6至10個碳原子的芳基，或者是式-S(O)pR13基團，R11代表氫，羥基，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯氧基，含有6至10個碳原子的芳基或-NR9R10基團，R12代表氫，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，甲?；?，含有多至8個碳原子的酰基，甲氫吡喃基，三氟甲氧基或式-S(O)pR13基團，式中p代表1或2，R13代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者是-NR9R10基團，或R12代表含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括羥基，鹵素，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，含有多至8個碳原子的烷氧基或烷氧羰基；或被含有6至10個碳原子的芳基取代，該芳基可依次被下述基團取代，所述基團包括鹵素，羥基，各自含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或硝基或氰基；或者由含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，所述雜原子選自硫、氧或氮；或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12取代；或者由下式基團之一取代
或者R12代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被鹵素，羥基，硝基或氰基取代，或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，并且各自-代表鹵素，氰基，羥基或硝基，-代表含有多至4個雜原子的3至7元雜環(huán)，所述雜原子選自硫，氧或氮，或碘甲基吡啶基，或含有6至10個碳原子的芳基，該雜環(huán)或芳基又可以被下述基團取代，所述取代基包括鹵素，氰基，苯基，硝基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或羥基；或-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烯基；-代表式-NR9R10、-COR11或-OR12基團之一；或者R1與R2，R2與R3，R3與R4，R5與R6，R6與R9，R7與R8分別形成5至7元飽和或不飽和的碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地被下述基團取代，所述基團包括硝基，氰基，羥基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，R14和R15彼此相同或不同，分別-代表氫，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被下述基團取代，所述基團包括鹵素，硝基，氰基，羥基或式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，-代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被下述基團取代，所述基團包括硝基、氰基、鹵素，含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者由式-NR9R16基團取代，或R14與R15一道形成5至7元飽和或不飽和碳環(huán)。
2.權利要求1所述化合物及其鹽，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，分別-代表氫，或-代表各自含多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷硫基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述相同或不同的基團單取代至四取代，所述基團包括氟，氯，溴，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，氰基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，或吡咯基，嗎啉基，哌啶基，環(huán)氧乙烷基，或苯基，這些雜環(huán)及芳基又可以被下述相同或不同的取代基單至三取代，所述取代基包括氟，氯，溴，碘，硝基，苯基，苯氧基，氰基，各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，或由下式基團取代
或者由下式基團之一取代，-NR9R10，-COR11或-OR12，式中R9和R10彼此相同或不同，各自代表氫，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，或式-S(O)P-R13基團，R11代表氫，羥基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，苯氧基，苯基或-NRR，R12代表氫，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，甲?；卸嘀?個碳原子的?；臍溥拎?，三氟甲氧基或式-S(O)P-R13基團，式中P代表數(shù)字1或2，R13代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-NR9R10基團，或者R12代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地由下述相同或不同取代基單至四取代，所述取代基包括溴，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，含多至6個碳原子的烷氧基或烷氧羰基，或被苯基取代，該苯基又可以被下述基團取代，所述基團包括氟，氯，溴，羥基，各自含有多至6個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，硝基或氰基;或者由環(huán)氧乙烷基，嘧啶基，吡啶基取代;或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，或者由下式基團之一取代
或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，各自-代表氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，碘甲基吡啶基或吡啶基，呋喃基，噻吩基，2，3-二氫呋喃基，二氫吡喃基或噻唑基，環(huán)氧乙烷基或苯基，它們可任意地由下述基團取代，所述基團包括氟，氯，溴，苯基，含多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或羥基，或-代表環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基或環(huán)己烷基，-代表式-NR9R10，-OCR11或OR12基團之一，或R1與R2，R2與R3，R3與R4，R5與R6，R6與R7，或R7與R8共同代表苯基，環(huán)戊基或環(huán)己基，R14和R15彼此相同或不同，各自-代表氫，或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地由下述基團取代，所述基團包括氟，氯，溴，氰基，羥基或由式-NR9R10，-OCR11或-OR12基團之一取代，或-代表由下述基團任意取代的苯基，所述基團包括硝基，氰基，氟，氯，溴，含有多至6個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或由式-NR9R10基團取代，
3.權利要求1所述化合物及其鹽，式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，各自-代表氫，或-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷硫基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述彼此相同或不同的基團單至四取代，所述基團是氟，氯，溴，碘，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基;或者由嗎啉基，哌啶基，吡咯基，環(huán)氧乙烷基或苯基取代，而這些芳環(huán)基又可以被下述相同或不同的取代基單至三取代，所述取代基包括氟，氯，苯基，苯氧基;或者由含多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代;或由下式基團取代
或由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，式中R9和R10彼此相同或不同，各自代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基或式-S(O)P-R13基團，R11代表氫，羥基，三氟甲基，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，苯氧基，苯基或-NR9R10基團，R12代表氫，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，甲酰基，含有多至4個碳原子的酰基，四氫吡喃基，三氟甲氧基或式-S(O)P-R13基團，式中P代表數(shù)字1或2，R13代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者R12代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被下述相同或不同的基團單至三取代，這些基團包括，羥基，氟，氯，溴，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，含有多至4個碳原子的烷氧基或烷氧羰基，或由苯基取代，而該苯基又可以被氟，氯，羥基或含多至4個碳原子的烷氧基取代，或者被環(huán)氧乙烷基取代，或被式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，或者由下式基團之一取代
或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，各自-代表氟，氯，溴，碘，羥基或硝基，碘甲基吡啶基，或者代表呋喃基，吡啶基，2，3-二氫呋喃基，噻吩基，二氫吡喃基，噻唑基，苯基或環(huán)氧乙烷基，這些苯基和雜環(huán)基又可以被氟，氯，甲基，異丙基，苯基或乙氧基取代，-代表環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基，-代表式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，R14和R15彼此相同或不同，并-代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基。
4.權利要求1所述化合物及其鹽，式中(a)如果R1代表甲氧基，R3，R4，R5，R7，R14和R15代表氫，R6代表甲基，以及R2代表下式基團
則R8不能是羥基，甲氧基或乙?；?或(b)如果R1代表甲氧基，R3，R4，R14和R15代表氫，R6代表甲基以及R2代表下式基團
則R5和R7不能是溴，R8不能是羥基;或(c)如果R1代表甲氧基，R3，R4，R5，R7，R14和R15代表氫，R6代表甲基以及R7代表下式基團
則R8不能是甲氧基;或(d)如果R3，R4，R5，R6，R14和R15代表氫，R2代表下式基團
則R1不能是甲氧基。
5.權利要求1所述通式(Ⅰ)化合物用于防治疾病。
6.權利要求1所述通式(Ⅰ)化合物用于生產(chǎn)循環(huán)系統(tǒng)藥物。
7.制備通式(Ⅰ)所示化合物及其生理上可以接受的鹽的方法，通式(Ⅰ)為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，并分別-代表氫或-代表各自含有多至12個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷硫基，鏈烯基或炔基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括囟素，疊氮基，亞氨基，羥基取代的亞氨基，羥基，氰基，含3至8個碳原子的環(huán)烷基，或被含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)所取代，所述雜原子選自氮，硫和氧，或被含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基取代，這些芳基或芳氧基又可以被下述相同或不同的取代基單取代至三取代，所述取代基包括鹵素，硝基，苯基，苯氧基，氰基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或是支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者由下式基團取代
或者由下式基團之一取代-NR9R10，-COR11或-OR12，式中R9和R10彼此相同或不同，并且各自代表氫，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或含有6至10個碳原子的芳基，或者是式-S(O)PR13基團，R11代表氫，羥基，含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯氧基，含有6至10個碳原子的芳基或-NR9R10基團，式中R9和R10的定義同前，R12代表氫，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，甲酰基，含有多至8個碳原子的?；臍溥拎?，三氟甲氧基或式-S(O)PR13基團，式中p代表1或2，R13代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者是-NR9R10基團，式中R9和R10的定義如前，或R12代表含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們可任意地被下述基團取代，所述基團包括羥基，鹵素，含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，含有多至8個碳原子的烷氧基或烷氧羰基，或被含有6至10個碳原子的芳基取代，該芳基可依次被下述基團取代，所述基團包括鹵素，羥基，各自含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或硝基或氰基;或者由含有多至4個雜原子的3至7元飽和或不飽和雜環(huán)取代，所述雜原子選自、硫氧或氮，或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12取代，式中R9，R10，R11和R12的定義同前，或者由下式基團之一取代
或者R12代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被鹵素，羥基，硝基或氰基取代，或者R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8彼此相同或不同，并且各自-代表囟素，氰基，羥基或硝基，-代表含有多至4個雜原子的3至7元雜環(huán)，所述雜原子選自硫，氧或氮，或碘甲基吡啶基，或代表含有6至10個碳原子的芳基，該雜環(huán)或芳基又可以被下述基團取代鹵素，氰基，硝基，各自含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或羥基，或-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烯基，-代表式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，式中R9，R10，R11和R12的定義如前，或者，R1與R2，R2與R3，R3與R4，R5與R6，R6與R7或R7與R8各自形成飽和或不飽和5至7元碳環(huán)，該碳環(huán)可任意地由下述基團取代硝基，氰基，羥基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者由式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一取代，R14和R15彼此相同或不同，分別-代表氫，或含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任意地被下述基團取代，所述基團包括鹵素，硝基，氰基，羥基或式-NR9R10，-COR11或-OR12基團之一，式中R9，R10，R11和R12的定義同前，-代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被下述基團取代硝基，氰基，鹵素，含有多至8個碳原子的烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者由式-NR9R10基團取代，式中R9和R10的定義如前，或R14與R15一道形成5至7元飽和或不飽和碳環(huán)，該方法的特征在于[A]在惰性溶劑中，將通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物縮合，或者將通式(Ⅱa)化合物與通式(Ⅲa)化合物縮合，消除鹵氫酸(如溴氫酸)，得到通式(Ⅳ)化合物，通式(Ⅱ)為
式中R1，R2，R3和R4的定義如前，X代表氟，氯，溴或碘，Y代表C1-6烷氧基或含有6至10個碳原子的芳氧基，式(Ⅲ)為
式中R5，R6，R7，R8，R14和R15的定義如前，并且Z代表典型的羥基保護基，例如，四氫吡喃基，式(Ⅱa)為
式中R5，R6，R7，R8，R14，R15，X和Z的定義如前，式(Ⅳ)為
式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R14，R15，Y和Z的定義如前，然后采用慣用方法使羥基去保護，并使該化合物脫水環(huán)合，無論是在縮合前，還是在環(huán)合成通式(Ⅳ)化合物后，采用下述已知方法，可以在通式(Ⅱ)，(Ⅱa)，(Ⅲ)，和(Ⅲa)化合物中引入取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R14和R15，所述已知方法包括烷化，酰化，取代，加成，消除，重排，氧化，游離基反應或還原反應，然后根據(jù)需要將它們轉化為其他官能團;或者[B]，從式(Ⅰb)天然物質開始，采用方法[A]所提到的慣用方法和說明書實施例所引用的方法，引入取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R14和R15，所述方法包括在惰性溶劑中進行重排，烷化，?；?，加成，消除，氧化，游離基反應或還原，根據(jù)需要，可加入其他輔劑，例如，堿，酸，催化劑或活化劑，并且，也可以將式(Ⅰb)中的R1′，R2′，R6′和R8′轉化為其他官能團，式(Ⅰb)為
(Ⅰb)(稱之為青霉菌內(nèi)酯“penicillide”)式中R1′代表甲氧基，R2′代表下式基團
R6′代表甲基，和R8′代表羥基。
8.含有至少一種權利要求1所述通式(Ⅰ)化合物的藥物。
9.生產(chǎn)藥物的方法，其特征在于，將權利要求1所述通式(Ⅰ)化合物轉化為適于給藥的形式，根據(jù)需要，采用慣用的輔劑和賦形劑。
10.DSM保藏號為5249的青霉素屬菌絲索湯普菌株真菌(StrainPenicilliumFuniculosumThom)。
11.權利要求10所述真菌用于生產(chǎn)權利要求1所述通式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
作用于心臟的式(I)化合物，式(I)為式中R
文檔編號C12P17/08GK1048041SQ90104489
公開日1990年12月26日 申請日期1990年6月13日 優(yōu)先權日1989年6月13日
發(fā)明者克勞斯·弗羅貝爾, 簡-賓德·倫弗斯, 彼得·費, 安德烈斯·諾爾, 約翰內(nèi)斯-彼得·施塔什, 哈特韋格·梅勒, 厄爾溫·比索夫, 漢斯-格奧爾格·德爾韋格 申請人:拜爾公司