本發(fā)明屬于化學(xué)藥物制備領(lǐng)域，具體涉及苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型和它們的制備方法。
背景技術(shù)：
：式(I)化合物的化學(xué)名為3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[l，2-a][l，4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯，該化合物含有羧酸酯及苯并二氮的結(jié)構(gòu)，是短效中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS,CentralNervousSystem)抑制劑，具體表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥作用。該化合物還可用于臨床治療方案中的靜脈給藥，如手術(shù)期間中的手術(shù)前鎮(zhèn)靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術(shù)或內(nèi)窺鏡程序期間的清醒性鎮(zhèn)靜；在施用其它麻醉劑和止痛劑之前和/或同時(shí)，作為用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持的組分；ICU鎮(zhèn)靜等。但該化合物是不穩(wěn)定的，根據(jù)中國專利，申請?zhí)枮?00780028964，
專利名稱：為《短效苯并二氮雜鹽及其多晶型》報(bào)道，式(I)的游離堿只適于低溫5℃保存，在40℃/75％相對(duì)濕度(開放)的條件下，儲(chǔ)存的樣品潮解，顏色變成黃色到橙色，并且相對(duì)于初始含量顯示含量明顯降低了7％以上。隨著研究人員不斷的研究，認(rèn)為可以將其制備成鹽來增加其化學(xué)穩(wěn)定性。 現(xiàn)在已報(bào)道了式(I)化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽，其中，對(duì)甲苯磺酸鹽的化學(xué)、光學(xué)純度略好，其余兩種鹽的化學(xué)、光學(xué)純度都不理想，且重結(jié)晶過程并未能顯著的提高其化學(xué)及光學(xué)純度。歐洲早些年發(fā)生的維拉賽特(甲磺酸奈非那韋)事件，讓我們對(duì)于藥物安全性特別關(guān)注；歐盟針對(duì)該事件發(fā)生后，發(fā)出了小分子量磺酸酯類的風(fēng)險(xiǎn)警示文件EMEA/44714/2008，其中明確提到，甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯及羥乙基磺酸酯類的DNA烷基化作用會(huì)導(dǎo)致誘變效應(yīng)，致癌效應(yīng)和致畸效應(yīng)。鑒于維拉賽特(甲磺酸奈非那韋)事件中，羅氏公司在存放藥物過程中，由于清洗儲(chǔ)存罐的乙醇大量殘留，導(dǎo)致與甲磺酸反應(yīng)而產(chǎn)生了嚴(yán)重超標(biāo)的甲磺酸酯，最終導(dǎo)致了該藥物的安全隱患，而被EMEA強(qiáng)制要求召回。同時(shí)也要求藥物研發(fā)公司在藥物開發(fā)中應(yīng)當(dāng)盡量避免對(duì)上述文件中提到的小分子量的磺酸的使用，而應(yīng)該盡量選擇沒有潛在基因毒性的酸根。另外除了基因毒性外，現(xiàn)有的式(I)化合物三種鹽所對(duì)應(yīng)的對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸本身的LD50毒性都偏大，采用大鼠來做毒性試驗(yàn)，大鼠分別口服對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸，其LD50分別為2480mg/kg、0.89mg/kg、48mg/kg，因此，開發(fā)純度高、穩(wěn)定性好、無毒性的式(I)化合物的鹽是非常有必要的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型和它們的制備方法，制備方法簡單、成本低，制備出的苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型純度高、穩(wěn)定性好，可作為藥物活性成分使用，此外，2-萘磺酸的LD50為4440mg/kg，因此制備出的苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽適當(dāng)?shù)氖褂昧糠秶鷥?nèi)是無毒性的。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽：進(jìn)一步地，式(I)化合物與2-萘磺酸化學(xué)配比為1:1，進(jìn)一步地，該鹽為結(jié)晶鹽。進(jìn)一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的Ⅰ晶型，使用Cu-Ka輻射，得到以2θ角度表示的X-射線粉末衍射譜圖，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9處有特征峰。所述的式(I)化合物的2-萘磺酸結(jié)晶鹽的制備方法，包括以下步驟：1)將晶型或無定型的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽，或?qū)⑹?I)化合物與2-萘磺酸加熱溶解于析晶溶劑中，冷卻、析晶，其中所述的析晶溶劑為低級(jí)有機(jī)溶劑、水或者它們的混合溶劑，所述的低級(jí)有機(jī)溶劑為碳原子數(shù)小于6的醇類、酮類、酯類、醚類溶劑或乙腈、N,N-二甲基甲酰胺。2)過濾結(jié)晶并洗滌、干燥。進(jìn)一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸結(jié)晶鹽的制備方法中，式(I)化合物與2-萘磺酸反應(yīng)所用的溶劑為乙酸乙酯和醇類的混合溶劑；進(jìn)一步地，醇類為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。進(jìn)一步地，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸結(jié)晶鹽的制備方法中，所述的析晶溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。所述的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備方法，包括所述的式(I) 化合物的2-萘磺酸結(jié)晶鹽的制備步驟，其中所述的析晶溶劑為醇類、酮類、乙酸乙酯、乙腈、水中的一種或幾種。進(jìn)一步，所述的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備方法中，所述的析晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、水中的一種或幾種。本發(fā)明提供的苯并二氮雜衍生物的2-萘磺酸鹽及晶型和它們的制備方法，具有以下有益效果：制備方法簡單、成本低，制備出的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽及其晶型純度高、穩(wěn)定性好，可作為藥物活性成分使用。附圖說明圖1為實(shí)施例1中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖2為實(shí)施例1中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖3為實(shí)施例2中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖4為實(shí)施例2中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖。圖5為實(shí)施例3中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖6為實(shí)施例3中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖7為實(shí)施例4中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖8為實(shí)施例4中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖9為實(shí)施例5中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖10為實(shí)施例5中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖11為實(shí)施例6中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的DSC譜圖；圖12為實(shí)施例6中式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的X-射線粉末衍射譜圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的制備向10mL單口瓶中準(zhǔn)確稱取式(I)化合物100mg(0.228mmol)，加入0.5mL乙酸乙酯攪拌使其全部溶解，然后將47mg2-萘磺酸(0.228mmol)溶于0.25mL乙醇中，并滴加到式(I)化合物的乙酸乙酯溶液中，攪拌析晶，抽濾，乙酸乙酯淋洗，40℃減壓干燥得式(I)化合物的2-萘磺酸鹽，白色固體138mg，收率94％。該結(jié)晶的X-射線衍射譜圖見附圖2，在6.3、11.8、17.7、19.0、19.4、20.5、21.7、22.2、22.8、23.3、23.9、25.9、27.9處有特征峰，DSC圖譜見附圖1，在120℃、200℃和214℃附近有特征吸收峰，定義該晶型為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.54(d,J＝4.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.93–7.84(m,4H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),4.43(dd,J＝9.9,4.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.86–2.54(m,5H),2.47(d,J＝0.8Hz,3H).實(shí)施例2：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實(shí)施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入8mL乙腈，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過 濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產(chǎn)物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體74mg，收率74％。該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖3，X-射線衍射譜圖見附圖4。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實(shí)施例3：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實(shí)施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入6.0mL異丙醇和水的混合溶液(體積比＝5：1)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產(chǎn)物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體90mg，收率90％。該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖5，X-射線衍射譜圖見附圖6。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實(shí)施例4：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實(shí)施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入15ml甲醇和丁酮的混合溶液(體積比＝1：6)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產(chǎn)物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體87mg，收率87％。該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖7，X-射線衍射譜圖見附圖8。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實(shí)施例5：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實(shí)施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中， 加入12mL乙醇和乙酸乙酯的混合溶液(體積比＝1：2)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至室溫析晶過夜，所得產(chǎn)物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體93mg，收率93％。該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖9，X-射線衍射譜圖見附圖10。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實(shí)施例6：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的制備將實(shí)施例1中的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽100mg，加入25mL的圓底燒瓶中，加入4mL丙酮和水的混合溶液(體積比＝3：1)，加熱回流10min，使固體完全溶解，停止加熱，趁熱過濾，冷卻至4℃析晶過夜，所得產(chǎn)物在40℃減壓干燥過夜，得到白色固體76mg，收率76％。該結(jié)晶樣品的DSC譜圖見附圖11，X-射線衍射譜圖見附圖12。該結(jié)晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經(jīng)研究比對(duì)，確定產(chǎn)物為式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型。實(shí)施例7：式(I)化合物的2-萘磺酸鹽水溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)條件：流動(dòng)相：A-磷酸鹽緩沖液(0.025mol/L磷酸二氫鉀水溶液，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為3.5)B-乙腈色譜柱：菲羅門lunaC18(2)4.6*250mm，5μm洗脫程序：時(shí)間/minA相/％B相/％08020203070403070柱溫：45℃檢測波長：230nm進(jìn)樣濃度：0.5mg/mL進(jìn)樣量：10μl式(I)化合物的不同鹽的穩(wěn)定性比較，見表1：表1式(I)化合物的不同鹽的穩(wěn)定性比較注：根據(jù)面積歸一化法計(jì)算含量(％)從表1可以看出，本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽室溫下在水溶液中的穩(wěn)定性非常好，明顯優(yōu)于已報(bào)道的式(I)化合物的苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽室溫下在水溶液中的穩(wěn)定性。本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在兩方面：①在相對(duì)保留時(shí)間(RRT)為0.69左右的主要降解雜質(zhì)的增長速度上，式(I)化合物的苯磺酸鹽與對(duì)甲苯磺酸鹽在15h的時(shí)間內(nèi)分別增長0.08％與0.10％，而本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽在長達(dá)24h的時(shí)間內(nèi)增長0.04％；②式(I)化合物的苯磺酸鹽與對(duì)甲苯磺酸鹽除上述主要降解雜質(zhì)增長外還有其它雜質(zhì)伴隨一同增長，而本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽其它雜質(zhì)表現(xiàn)極度穩(wěn)定均沒有明顯變化趨勢。實(shí)施例8：檢測式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的純度及穩(wěn)定性將式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型的樣品(該樣品為粗品，未經(jīng)提純)敞口平攤放置，檢測在加熱(60℃)、光照(4500lux)、高濕(RH75％、RH92.5％)條件的穩(wěn)定性。取樣時(shí)間為5天和10天，HPLC檢測純度見表2。表2不同條件下式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型純度檢測對(duì)比1：申請?zhí)枮?00780028964，
專利名稱：為《短效苯并二氮雜鹽及其多晶型》，實(shí)施例4表10報(bào)道的在40℃/75％RH下儲(chǔ)存苯磺酸鹽的結(jié)晶樣品總共四周并每七天吸取樣品用于HPLC，其純度見表3：表3苯磺酸鹽的結(jié)晶樣品在4周穩(wěn)定性研究后鹽純度的歸納表樣品ID鹽T0T1T2T3T4LJC-039-037-1苯磺酸鹽97.197.397.496.796.7對(duì)比2：申請?zhí)枮?01280003321.6，申請名稱為《苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途》中實(shí)施例11表1介紹了式(I)化合物的托西酸鹽Ⅰ和Ⅳ晶型樣品分別敞口平攤放置，考察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500lux)、高濕(RH75％、RH92.5％)條件下樣品的溫穩(wěn)定性，考察取 樣時(shí)間為5天和10天，HPLC檢測純度見表4：表4式(I)化合物的托西酸鹽Ⅰ和Ⅳ晶型樣品的穩(wěn)定性比較從表2可看出，加熱(60℃)、光照(4500lux)、高濕(RH75％、RH92.5％)各因素對(duì)式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型(本發(fā)明)幾乎不產(chǎn)生影響，說明本申請?zhí)峁┑氖?I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型在高溫、高濕、光照的條件下純度基本一致，均表現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性。從表3可以看出，在40℃/75％RH下儲(chǔ)存苯磺酸鹽的結(jié)晶樣品，兩周內(nèi)純度保持一致，約為97.1％，但本申請中溫度、濕度分別高于報(bào)道的苯磺酸鹽的結(jié)晶 樣品的儲(chǔ)存條件，本發(fā)明中的樣品在60℃、RH92.5％條件下，純度也保持一致，其穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對(duì)比1。從表4可以看出，式(I)化合物的托西酸鹽Ⅰ晶型在60℃、高濕(RH75％、RH90％)和光照(4500lux)條件下，穩(wěn)定性并不是很好，Ⅳ晶型在60℃、高濕(RH75％、RH90％)和光照(4500lux)條件下的穩(wěn)定性要優(yōu)于Ⅰ晶型，尤其是在光照條件下的穩(wěn)定性明顯比本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型差。實(shí)施例9：檢測式(I)化合物的2-萘磺酸鹽的純度及穩(wěn)定性式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型樣品分別在長期(25℃)、加速(40℃，RH75％)條件下的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表5：表5加速條件下式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型純度測定對(duì)比：申請?zhí)枮?01280003321.6，申請名稱為《苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途》中實(shí)施例14表4介紹的HR7056Ⅰ晶型樣品長期(25℃)、加速(40℃，RH75％)條件下的穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表6：表6HR7056Ⅰ晶型樣品長期加速樣品的穩(wěn)定性考察由表3、表5、表6可得，本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型與申請?zhí)枮?00780028964，
專利名稱：為《短效苯并二氮雜鹽及其多晶型》，實(shí)施例4表10報(bào)道的苯磺酸鹽的結(jié)晶樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相比，本發(fā)明提供的式(I)化合物的2-萘磺酸鹽Ⅰ晶型具有明顯優(yōu)勢；與申請?zhí)枮?01280003321.6，申請名稱為《苯并二氮雜衍生物的托西酸鹽及其多晶型、它們的制備方法和用途》中實(shí)施例14表4中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)相比，本發(fā)明也具有優(yōu)勢。當(dāng)前第1頁1 2 3