專利名稱：制造成形和非成形多元醇材料的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有一種或多種多元醇的組合物，該組合物具有延長(zhǎng)的可變形性，而且可以加工成具有改善性能的片劑、壓實(shí)劑或熟糖果。
許多出版物和專利申請(qǐng)公開了制造用各種生理上能忍受的物質(zhì)作為藥物活性化合物或香料的賦形劑的片劑、壓實(shí)劑或甚至熟糖果(EP-A-0 240 773、EP-A-0 462 066或DE-A1-43 16 537)。這些物質(zhì)包括，尤其，纖維素衍生物及其鹽，碳水化合物，糖類，水溶性聚合物如N-乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚丙烯酸及其鹽，聚甲基丙烯酸及其鹽，聚環(huán)氧烷烴如聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物，聚糖如藻酸及其堿金屬鹽和銨鹽，角叉菜，半乳甘露聚糖，黃蓍膠，瓊脂，阿拉伯，黃原膠，幾丁質(zhì)衍生物如脫乙酰幾丁質(zhì)，果膠如羧甲基支鏈淀粉鈉和淀粉，以及這些水溶性聚合物的混合物。在這種情況下，水溶性應(yīng)理解為這樣的含義，即在20℃時(shí)在100克水中能任選地以膠體形式或伴隨形成凝膠溶解至少0.5克，較好2克聚合物。
在片劑、包衣片劑、錠劑或熟糖果的制造中，賦形劑基質(zhì)的良好溶解性對(duì)于生物利用率和快速吸收來說是特別重要的。
水溶性對(duì)于美好的味道和口感來說無疑也是重要的，但是，就此而論，表面組成和味感在含吸過程中也起著相當(dāng)大的作用。在這些已知賦形劑材料的情況下，這毫無問題是沒有提供的。有一些具有否定的味道模式，而另一些則由于其物理?xiàng)l件而導(dǎo)致不規(guī)則的粒狀表面，或者，由于其可加工性較短而導(dǎo)致不均勻的、可能是邊緣明顯的表面。
通常，為了獲得加入的活性化合物在賦形劑基體中的均勻分布而制備預(yù)混物，將各組分彼此熔合在一起，或者通過在現(xiàn)有的聚合物熔體中進(jìn)行捏合而使活性化合物混合在一起。在這些加工中的問題是均勻的劑量、均勻的混合，和連續(xù)的程序。
對(duì)于片劑、包衣片劑或錠劑形式的藥物活性化合物的給藥來說，為了保證恒定的劑量，該活性化合物必須均勻地分散在賦形劑基體中。當(dāng)使用溶解性差的活性化合物時(shí)，這是一個(gè)特別重要的問題。
因此，本發(fā)明的目的一方面是提供一種組合物，該組合物可在某一溫度范圍內(nèi)精心地加工成所需的產(chǎn)品，即加工成片劑、壓實(shí)劑或熟糖果，其中所加入的活性化合物不會(huì)被毀壞。本發(fā)明的目的也在于提供一種可連續(xù)進(jìn)行的方法，從而可以制造片劑、壓實(shí)劑或熟糖果，這些產(chǎn)品具有在含吸過程中也能保持的平滑表面，而且具有可口的味道和口感，以及其中所含的活性化合物的均勻分散性。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供可用于本方法的組合物，且由于該組合物的長(zhǎng)期可變形性，因此可用簡(jiǎn)單的方法加工成所需產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的是通過含有預(yù)先共噴霧的多元醇的組合物達(dá)到的，特別是通過下述這樣的組合物達(dá)到的，所述組合物含有一種或多種選自由木糖醇、山梨糖醇或乳糖醇、麥芽糖醇、赤鮮醇或甘露糖醇組成的這一組中的多元醇，和任選地選自由淀粉、纖維素組成的這一組的碳水化合物，以及，依產(chǎn)品而異，任選地一種或多種活性化合物，一種或多種著色劑，一種或多種天然甜味劑，一種或多種合成甜味劑，酸化劑，香味劑，香料和傳統(tǒng)的輔助劑。
本發(fā)明的目的也是通過一種制造塑性的成形或非成形材料的方法達(dá)到的，其中將主要由一種或多種多元醇組成的組合物在30～170℃的溫度范圍進(jìn)行擠出，并任選地成形。尤其，本發(fā)明的目的是通過預(yù)先共噴霧的組合物達(dá)到的，該組合物要經(jīng)過擠出，然后將以這種方式得到的擠出物在后續(xù)的成形設(shè)備中進(jìn)一步進(jìn)行加工。
已經(jīng)知道，為了制造錠劑、壓實(shí)劑或糖果要將各成分的混合物進(jìn)行擠出，并在200℃以下的溫度使各組分彼此熔合在一起。擠出物用旋轉(zhuǎn)刀通過壓制或粉碎制成具有固體表面的等體積、可進(jìn)一步成形的粒料，這種粒料隨后可通過壓制直接加工成片劑。也已經(jīng)知道，可在擠出過程中用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備來加入活性化合物和其它添加劑。然而，即使現(xiàn)今要獲得真正均勻的活性化合物的混合物并得到具有真正平滑表面的產(chǎn)品，也仍然會(huì)產(chǎn)生問題。
經(jīng)驗(yàn)證明，基于山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇或其他類似于糖如麥芽糖醇、赤鮮醇、甘露糖醇或其它等物質(zhì)的組合物，還可任選地含有選自由淀粉和纖維素組成的這一組中的碳水化合物，這類組合物可以用簡(jiǎn)單的方式成形為擠出物，該擠出物可容易地并長(zhǎng)時(shí)間地進(jìn)一步進(jìn)行加工?；旌衔镏泻羞@些多元醇的組合物也可以用同樣的方式立即進(jìn)行加工。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有高木糖醇含量的含多元醇的材料特別容易進(jìn)行加工。這類材料尤其具有非常好的加工性能，材料中各成分在擠出前已經(jīng)用德國(guó)專利申請(qǐng)DE 196 17487.2所述的共噴霧法進(jìn)行了預(yù)處理，并加工在一起形成微細(xì)粉末。這種用于擠出的粉末不僅是兩種或更多種不同粉末的混合物，而且是一種粉末，其中即使各個(gè)粒子由于共噴霧的結(jié)果而由各成分的混合物組成，即得到混合結(jié)晶。與傳統(tǒng)使用的粉末混合物相比，這類粉末的熔點(diǎn)較低，由此得到的塑性材料在擠出后也是長(zhǎng)期和立即可變形的。這種可變形性可通過添加精通本技術(shù)的人們所熟知的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶阻滯劑加以延長(zhǎng)，結(jié)晶阻滯劑可在共噴霧過程中加入。較好的是，在按照本發(fā)明的基于共噴霧多元醇或多元醇混合物的組合物中，除非指明有必要，否則可以不添加增塑劑或流動(dòng)調(diào)節(jié)劑。
由于各成分預(yù)先進(jìn)行了共噴霧干燥，因此在共噴霧工藝中形成并收集而得到的粉末可以連續(xù)擠出?；钚曰衔?、添加劑和傳統(tǒng)的藥物輔料如填料、潤(rùn)滑劑、脫模劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、增塑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、酸化劑、香味劑和香料可在共噴霧和擠出的加工階段之間或過程中加入到粉末混合物中。
可以添加的填料是精通本技術(shù)的人們通常熟知的那些填料，例如鎂、鋁、硅和鈦的氧化物以及其它填料。
如果需要，在某些情況下可以加入適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)調(diào)節(jié)劑，例如，長(zhǎng)鏈脂肪酸的單、二和三甘油酯、蠟、巴西棕櫚蠟或卵磷脂。但是，一般而言，在按照本發(fā)明的組合物中，不需要這些添加劑。
如果需要，可以加入增塑劑。除了低分子量聚氧化亞烷基如聚乙二醇、聚丙二醇和乙二醇/丙二醇共聚物以外，多元醇如丙二醇、甘油和季戊四醇以及二乙基磺基琥珀酸鈉，甘油的單、二和三乙酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯也適于用增塑劑。
作為潤(rùn)滑劑，可以使用鋁或鈣的硬脂酸鹽，以及滑石或硅氧烷。
作為著色劑，可以使用天然著色劑，以及允許作為食品添加劑的所有著色劑和顏料。
可能的穩(wěn)定劑是抗氧化劑、自由基清除劑、抗微生物侵襲的穩(wěn)定劑和光穩(wěn)定劑。
依組合物而異，所有添加劑可以以精通本技術(shù)的人們所能確定的濃度加入，加入的濃度要精確到能達(dá)到所要求的添加劑的效果的程度。
所有添加劑可以在擠出過程中加入。但是，為了能均勻地分散在產(chǎn)品中，較好是在組合物的共噴霧工藝過程中加入可溶性添加劑。不溶性添加劑可以與其噴霧所得到的粉末混合，而且，如果合適的話，可在擠出之前將其它成分進(jìn)行機(jī)械混合。
由于預(yù)先進(jìn)行共噴霧，因此所得到的混合物可以以高產(chǎn)率進(jìn)行擠出，得到可變形的材料。在這種情況下，這種粉末混合物需要的能量輸入較低，因?yàn)槠淙埸c(diǎn)較低且具有改善的塑性，很明顯，這是由于所用粉末的改性結(jié)構(gòu)所產(chǎn)生的。
依所使用的多元醇或多元醇混合物而異，在擠出過程中需要一定的能量輸入。正如所指出的，這取決于獲得多元醇混合物的方式，即通過簡(jiǎn)單的混合還是共噴霧。能量輸入可通過擠出工藝和作用在這里的力用機(jī)械方式實(shí)現(xiàn)。但是，也可以通過額外加熱以熱的方式實(shí)現(xiàn)。具體的差別是，在共噴霧多元醇組合物的情況下所需要的能量最低。按照本發(fā)明的多元醇混合物可以在30～170℃，尤其在40～110℃的溫度范圍擠出。對(duì)于通過共噴霧得到的混合物，這樣的條件已被證明是特別合適的，即在該條件下能量輸入導(dǎo)致約70～110℃的產(chǎn)品溫度。
雖然共噴霧多元醇混合物可以用簡(jiǎn)單的方式擠出，但是要將機(jī)械混合的多元醇組合物擠出成均勻的產(chǎn)品是不可能的，因?yàn)楦鞣N多元醇具有不同的熔點(diǎn)。特別是，含有甘露糖醇的非共噴霧的混合物需要高的能量輸入，否則就會(huì)得到粗大粒狀的擠出產(chǎn)品，其中存在甘露糖醇的原樣結(jié)晶。因此，對(duì)于含有甘露糖醇的混合物而言，推薦進(jìn)行預(yù)先共噴霧。借助于隨后的擠出，及導(dǎo)致出口處至多110℃的產(chǎn)品溫度的能量輸入，成形后就可得到具有平滑表面和良好含吸特性的產(chǎn)品。如果混合物中含有其量不超過10％重量的至少另外2種多元醇的話，則按照本發(fā)明的方法加工的含甘露醇的混合物就具有特別好的產(chǎn)品性能。
通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)，通常發(fā)現(xiàn)，預(yù)先共噴霧的多元醇組合物可以加工成具有比使用簡(jiǎn)單混合的組合物來擠出時(shí)更平滑表面的擠出產(chǎn)品。例如，如果作為主要成分的市售的噴霧干燥的山梨糖醇(Karion Instant)與組合物中的其它成分簡(jiǎn)單混合后直接進(jìn)行擠出，則在產(chǎn)品出口溫度為約100℃的條件下擠出及隨后的成形后，就會(huì)得到一種表面比使用相應(yīng)的預(yù)先進(jìn)行共噴霧的組合物時(shí)較粗糙的產(chǎn)品。然而，如果另一種類似的市售結(jié)晶山梨糖醇(Neosorb)用同樣的方式進(jìn)行處理，則可得到具有平滑表面且另外還具有良好含吸性能的擠出物。但是，在這種情況下，需要很高的能量輸入，而且不能隨意選擇擠出的粗條直徑。
因此，必須指出，要根據(jù)混合物的組成及其過去的經(jīng)歷來選擇特定的擠出工藝?？梢杂秒p螺桿擠出機(jī)或用可借助螺桿，可有必要，還可另外再通過加熱來實(shí)現(xiàn)能量輸入的增塑螺桿來進(jìn)行擠出。然而，另外還可以用壓緊螺桿或輸送螺桿來進(jìn)行擠出。作為擠出過程中的可變參數(shù)，特別是可以改變產(chǎn)品輸入量，螺桿的輸送速率、出口噴嘴的尺寸以及溫度。
由于用按照本發(fā)明的工藝進(jìn)行預(yù)先共噴霧而得到的材料具有良好的加工性能，因此，該材料可以加壓通過比通常用于相應(yīng)產(chǎn)品的空心直徑更大的空心直徑，得到良好的結(jié)果。從而達(dá)到較高的產(chǎn)品生產(chǎn)率。
選自由木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、赤鮮醇和甘露糖醇，這些多元醇的混合物或它們與其它多元醇的混合物組成的這一組中的共噴霧多元醇可按照本發(fā)明的方法進(jìn)行加工，得到特別好的結(jié)果，這些多元醇中的一種或多種通過擠壓加工成塑性、成形或非成形材料。已經(jīng)證實(shí)，多元醇山梨糖醇和木糖醇的含量比為50∶50～99∶1，尤其為65∶35～98∶2的組合物是特別適用的。混合物中含有山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇這三種多元醇，且它們的含量比為90∶1∶9～70∶29∶1，尤其為82∶9∶9的組合物具有特別好的性能。各種添加劑都可以在擠出之前加入到本組合物的多元醇混合物中。例如，這樣的添加劑可以是一種或多種活性化合物，一種或多種允許作為食品添加劑的著色劑，以及一種或多種天然甜味劑和/或一種或多種合成甜味劑。這些添加劑可以單獨(dú)加入或一起加入。此外還可以加入藥品或食品工業(yè)中傳統(tǒng)的加工助劑和添加劑。可以使用現(xiàn)代計(jì)量天平以均勻的劑量恒定地加入這些添加劑，以便使擠出的組合物總是均勻的，這可參見EP-B1-0 337 256。
從按照本發(fā)明的多元醇組合物得到的塑性成形或非成形材料擠出后可借助于隨后的通常用于食品或藥品工業(yè)中的成形設(shè)備，例如雕花滾筒或自動(dòng)滾光機(jī)進(jìn)一步進(jìn)行加工。
與用已知方法制造的產(chǎn)品相比，由按照本發(fā)明的材料制造的產(chǎn)品，如片劑、壓實(shí)劑、錠劑或熟糖果具有明顯較平滑的表面，這種表面在消耗過程中，特別在含吸過程中也能保持。在口中溶化時(shí)非常均勻，還能保持原先非常光滑的表面。由于這些改善的性能，大大減少了銳利邊緣的形成。在產(chǎn)品各成分于擠出前通過共噴霧工藝而互相混合了的產(chǎn)品中，這些優(yōu)越性能尤其明顯。共噴霧多元醇組合物由于其熔點(diǎn)較低，因此也特別適用于本發(fā)明的擠出方法，因?yàn)樗幕钚曰衔?、香味劑等暴露于較低的溫度應(yīng)力，且擠出的料條經(jīng)過比通常更長(zhǎng)的時(shí)間后仍然能變形，即所得到的產(chǎn)品在擠出后約1～2分鐘內(nèi)仍能保持塑性、柔軟和可變形性。此外，與通常得到的擠出物相比，由于按照本發(fā)明的擠出物具有明顯和良好的塑性，所以料條直徑的選擇是最為可變的。這類組合物在擠出和成形后也顯示出比迄今為止的已知產(chǎn)品更好的含吸性能。
與傳統(tǒng)方法相比，按照本發(fā)明的方法具有許多優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)點(diǎn)包括，特別是能連續(xù)制造各成分具有恒定濃度的組合物的可能性，這類組合物可在更加溫和的條件下直接擠出成塑性成形或非成形材料，且可在隨后的工藝中成形為片劑、壓實(shí)劑、錠劑或熟糖果。本發(fā)明組合物的一個(gè)特別優(yōu)點(diǎn)是所制得的產(chǎn)品具有平滑得多的表面，且該表面在含吸過程中也能保持。此外，通過用本發(fā)明的多元醇如果合適，可用甘露糖醇預(yù)先進(jìn)行共噴霧達(dá)到了有利的香味改善。特別是，本發(fā)明的組合物隱含著白堊氣味，象已知的解酸藥發(fā)生的那種氣味。由于所使用的賦形劑物質(zhì)使得所制得片劑容易溶解，從而包含在其中的活性化合物的生物利用率和吸收率也有所提高，而且由于其味可口，因而可以含吸，不會(huì)產(chǎn)生問題。當(dāng)需快速起作用時(shí)，例如含有止痛藥的情況，這就顯得很重要了。
如果希望的話，按照本發(fā)明制造的片劑也可以涂布有通常的包衣以改善其外現(xiàn)或用于進(jìn)一步延遲活性化合物的釋放。如果該片劑是用一種已知技術(shù)以閉孔形式制備的，以便其在胃中飄浮，從而停留較長(zhǎng)的時(shí)間，則具有延遲活性化合物釋放的片劑是有利的。
在本發(fā)明意義上的藥物活性化合物應(yīng)理解為這樣的含義即在加工條件下不會(huì)分解、具有藥物作用、且可能的副作用最小的一切物質(zhì)。每劑量單元中的活性化合物的量和濃度視其活性和釋放速率而異可以在很寬的范圍內(nèi)改變。因此，活性化合物濃度可以在0.1～95，優(yōu)選5～80的范圍內(nèi)。也可以使用活性化合物的組合。按照本發(fā)明的組合物比較適合用于包含希望得到快速的生物有效性，且能與其它成分一起產(chǎn)生有利風(fēng)味的活性化合物。這樣的活性化合物可以是解酸藥、止痛藥、鎮(zhèn)靜劑、馳緩藥或其它藥物活性化合物。本發(fā)明意義上的活性化合物也是飲食生理學(xué)物質(zhì)，例如維生素、礦物質(zhì)和痕量元素。
下面給出的實(shí)例，目的在于說明本發(fā)明，但這些實(shí)例決不適用于將本發(fā)明限制于此。
實(shí)例表1組合物a．機(jī)械混合的多元醇組合物b．噴霧干燥的山梨糖醇c．P300山梨糖醇d．結(jié)晶山梨糖醇
權(quán)利要求
1．用于制造片劑、壓實(shí)劑或糖含片的組合物，其中包含一種或多種多元醇，和任選的一種或多種碳水化合物。
2．按照權(quán)利要求1的組合物，其中包含一種或多種選自淀粉和纖維素的碳水化合物。
3．按照權(quán)利要求1和2的組合物，其中包含一種或多種選自由木糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、赤鮮醇和甘露糖醇組成的這一組中的多元醇。
4．按照權(quán)利要求1～3的組合物，其中包含通過至少二種多元醇共噴霧而得到的混合物。
5．按照權(quán)利要求1～4中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其中包含數(shù)量比為50∶50～99∶1，尤其為65∶35～98∶2的山梨糖醇和木糖醇這兩種多元醇。
6．按照權(quán)利要求1～5中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物，其中包含數(shù)量比為90∶1∶9～70∶29∶1，尤其為82∶9∶9的山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇這三種多元醇。
7．含有按照權(quán)利要求1～6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物的片劑、壓實(shí)劑、含片或糖含片。
8．按照權(quán)利要求7的片劑、壓實(shí)劑、含片或糖含片，其中含有活性化合物。
9．制造塑性成形或非成形材料的方法，其特征在于將按照權(quán)利要求1～6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的組合物在30～170℃，尤其在40-110℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行擠出，并任選地將其成形。
10．按照權(quán)利要求9的方法，其特征在于將通過共噴霧而得到的組合物在低于110℃的溫度下進(jìn)行擠出。
11．連續(xù)制造用于食品工業(yè)的壓實(shí)劑和用于藥品工業(yè)的固體給藥形式的壓實(shí)劑的方法，其特征在于將按照權(quán)利要求9到10的方法制造的、可以以料條形式存在的塑性材料在隨后的成形設(shè)備中進(jìn)一步進(jìn)行加工。
12．按照權(quán)利要求11的方法，其特征在于成形步驟在雕花滾筒中或在自動(dòng)滾光機(jī)中進(jìn)行。
13．按照權(quán)利要求9～12中的一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于往所使用的組合物中連續(xù)地或通過預(yù)混合物的方法加入一種或多種活性化合物，如果合適的話，一種或多種著色劑和/或一種或多種天然甜味劑和/或一種或多種合成甜味劑，酸化劑，香味劑，香料，以及，如果合適的話，結(jié)晶延遲劑。
14．用按照權(quán)利要求10～14中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法制備的組合物。
15．含有按照權(quán)利要求14的組合物的片劑，壓實(shí)劑或含片或糖含片。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一種或多種多元醇的組合物，該組合物具有延長(zhǎng)的可變形性而且可以加工成具有改善性能的片劑、壓實(shí)劑或含吸糖塊。
文檔編號(hào)A23G3/00GK1237902SQ97199736
公開日1999年12月8日 申請(qǐng)日期1997年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月15日
發(fā)明者K·毛爾, E·施瓦茲 申請(qǐng)人:默克專利股份公司