專利名稱：適于口服的、包含l－肉堿或鏈烷酰基－l－肉堿與2－氨基乙磺酸的非吸濕性鹽的固體組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及L-肉堿和低級(jí)鏈烷?；?L-肉堿的穩(wěn)定的、非吸濕性的、藥理學(xué)上可接受的鹽，它們適合制備固體的、可口服給藥的組合物。本發(fā)明還涉及這樣的組合物。
L-肉堿及其鏈烷酰基衍生物的各種治療用途是已知的。例如，在心血管領(lǐng)域，L-肉堿可用于治療急性和慢性心肌缺血、心絞痛、心力衰竭和心律失常。
在腎病學(xué)領(lǐng)域，給那些采用常規(guī)血液透析法進(jìn)行治療的慢性尿毒癥患者服用L-肉堿，以對(duì)抗肌無力和肌痙攣的發(fā)作。
其他治療用途涉及HDL∶LDL+VLDL比率和全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的正?；?。
還已知，L(-)-肉堿及其鏈烷酰基衍生物的鹽存在與那些所謂的內(nèi)鹽相同的治療或營(yíng)養(yǎng)活性，因此可用于它們所用的地方，所提供的這些鹽是“藥理學(xué)上可接受的”，即，它們沒有不需要的毒性或副作用。
實(shí)際上，選擇內(nèi)鹽還是真正的L(-)-肉堿或鏈烷?；?L(-)-肉堿鹽，本質(zhì)上將取決于有效性、經(jīng)濟(jì)和藥劑學(xué)原因，而不是治療或營(yíng)養(yǎng)原因。
本發(fā)明的目的是提供L-肉堿和低級(jí)鏈烷?；?L-肉堿的穩(wěn)定而非吸濕性的鹽，與它們的內(nèi)鹽相應(yīng)物相比，它們具有增強(qiáng)的治療和/或營(yíng)養(yǎng)功效。
因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本發(fā)明的鹽的功用并不局限于它們與相應(yīng)的內(nèi)鹽相比的更低的吸濕性和更高的穩(wěn)定性，而且在于由它們的陰離子部分提供的鹽整體上的綜合治療和/或營(yíng)養(yǎng)價(jià)值。因此，這一價(jià)值不再僅僅歸功于該鹽的“肉堿”部分。
由于它們?nèi)狈ξ鼭裥?，這些鹽可以容易地化合，特別是制備成固體的、可口服的組合物。
正如藥學(xué)專家所熟知的那樣，加工吸濕產(chǎn)品時(shí)，在儲(chǔ)存和其加工過程中都必需使用濕度控制室。
另外，完成后的產(chǎn)品必須包裝在密封的泡罩(blister)中，以避免因濕度產(chǎn)生的不良后果。
無論是原材料的儲(chǔ)存，還是它們的加工和包裝，所有這些都牽涉到額外成本。
在工業(yè)化國家的人口中，有越來越多的運(yùn)動(dòng)員(專業(yè)或業(yè)余的)和健康的人使用食品增補(bǔ)劑或“營(yíng)養(yǎng)劑”(nutraceuticals)。
從前使用L-肉堿或含有L-肉堿的食品增補(bǔ)劑，是因?yàn)樗艽龠M(jìn)脂肪酸的氧化，使骨胳肌可獲得大量能量，由此使運(yùn)動(dòng)員的肌肉增強(qiáng)并使其中乳酸的積聚減少。
健康的人使用這些食品增補(bǔ)劑作為健康食物，即，目的是有助于血清脂肪水平的降低和各種膽固醇成分間的比率的正常化，以預(yù)防發(fā)生脂質(zhì)代謝性疾病。
據(jù)估計(jì)，非憑處方出售的L-肉堿及其衍生物的量是憑處方出售的量的兩倍。
美國銷售的食品增補(bǔ)劑或營(yíng)養(yǎng)劑相當(dāng)于大約2500億美元，而估計(jì)的歐洲市場(chǎng)的銷售金額大約為5000億美元(食品標(biāo)記新聞(FoodLabeling News)，1994年，“營(yíng)養(yǎng)劑”市場(chǎng)據(jù)說很大，3月，第2卷，第25號(hào)；國王通訊集團(tuán)公司，1993年，全球市場(chǎng)中的“營(yíng)養(yǎng)劑”食品、飲料。食品與飲料日?qǐng)?bào)(Food and Drink Daily)，4月，第3卷，第503號(hào))。
有一些L-肉堿的非吸濕性的鹽是已知的。
例如，1990年12月21日申請(qǐng)的專利EP 0 434 088(LONZA)公開了非吸濕性L(-)肉堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)(不過，D.Müller和E.Strack在1972年4月的Hoppe Seyler’s Z.Physiol.Chem.353，第618-622頁中描述了該鹽的制備和物理化學(xué)特性)可用于制備適于口服的固體劑型。
但是，該鹽存在一些缺點(diǎn)，諸如，經(jīng)長(zhǎng)期儲(chǔ)存后，會(huì)有微量三甲胺釋放出來，使該產(chǎn)品產(chǎn)生一種令人不愉快的腥臭味。另外，L(-)-肉堿L(+)-酒石酸鹽(2∶1)在相對(duì)溫度稍超過60％時(shí)就會(huì)潮解。而且，L-(+)-酒石酸不能與鏈烷?；?L-肉堿類，如乙酰L-肉堿，生成非吸濕性鹽。
本發(fā)明的上述目的，即，提供一種L-肉堿和低級(jí)鏈烷?；?L-肉堿的新的、穩(wěn)定的、非吸濕性的藥理學(xué)上可接受的鹽，其中陰離子部分有助于該鹽的治療和/或營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，是通過式(I)的鹽實(shí)現(xiàn)的，其中該鹽的陰離子是2-氨基乙磺酸(或?；撬?的陰離子
其中R是氫或具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)鏈烷酰基。
優(yōu)選的鹽是其中R選自乙酰、丙酰、丁酰、戊酰和異戊?；哪切?。
牛磺酸或2-氨基乙磺酸是人體中最豐富的氨基酸之一，已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨胳肌中發(fā)現(xiàn)了它們，并發(fā)現(xiàn)它們集中在腦和心臟中。
長(zhǎng)期以來，已知它是哺乳動(dòng)物生長(zhǎng)和發(fā)育過程中的必需營(yíng)養(yǎng)素，事實(shí)上，它存在于母乳中，對(duì)于小腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育尤其重要。
?；撬徇€完成非常重要的代謝功能在膽汁中，膽汁酸與?；撬峤Y(jié)合，分別形成甘氨膽酸和牛磺膽酸。
膽汁酸的鹽具有重要的降低溶液表面張力的性能。由于此原因，它們是極佳的乳化劑，并在腸中在脂質(zhì)的攝取和消化中起到重要作用。
這些重要的代謝和營(yíng)養(yǎng)特性使得?；撬幔?dāng)其與L-肉堿結(jié)合時(shí)，對(duì)L-肉堿的功能起到補(bǔ)充作用。
事實(shí)上，?；撬嵬ㄟ^幫助脂肪酸的乳化和消化，產(chǎn)生了與后來的L-肉堿產(chǎn)生的代謝活性互補(bǔ)的活性，即，用于生成能量的脂肪酸的氧化作用。
該鹽的兩部分(即L-肉堿和?；撬?的代謝作用的這種互補(bǔ)性，特別適用于人或動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)，無論是在生理學(xué)狀況，即在健康狀態(tài)下，還是在兒童及成人的吸收障礙綜合征中均適用。
由于?；撬岽龠M(jìn)了更多的能量輸出，這種新的鹽證明特別可用作運(yùn)動(dòng)員(專業(yè)或業(yè)余的)的食品增補(bǔ)劑。對(duì)于健康的人，它們可以作為健康食品，因?yàn)樗鼈兇龠M(jìn)了脂肪的消化，預(yù)防了脂質(zhì)代謝性疾病的發(fā)生。
式(I)的鹽是非吸濕性的，在長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)有高度穩(wěn)定性。
以下非限制性的實(shí)施例顯示了按照本發(fā)明的一些非吸濕性鹽的制備。實(shí)施例1L-肉堿2-氨基乙磺酸鹽(ST 1290)的制備P6，15行結(jié)構(gòu)式將L-肉堿內(nèi)鹽(3.2g；0.02mol)和牛磺酸(2.5g；0.02mol)溶于水(終體積100mL)。所得溶液真空濃縮。
將殘余物溶于異丁醇，所得混合物真空濃縮以除去水。將該粗反應(yīng)產(chǎn)物懸浮于丙酮中。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾。
得到5.6g固態(tài)的、非吸濕性固體。M.P.＝170℃(分解)[α]D25＝-15.9(c＝1％，H2O)HPLC固定相SGE-SAX(5μm)250×4.0mm，t＝25℃洗脫劑CH3CN/KH2PO450mM 72/28 pH5.6流速0.75mL/分RtL-肉堿11.9分鐘 51.3％Rt?；撬?.7分鐘44.3％H2O(K.F.法)5.7％對(duì)C9H21N2O6S的元素分析C％ H％ N％計(jì)算值(有5.7％水) 35.72 7.63 9.25實(shí)測(cè)值 35.32 8.31 9.10NMR D2O δ 4.4(m，1H，CHOH)；3.3(4H，m，N+CH2；NH2CH2)；3.1-3.0(13H，d+s，(CH3)3N+；CH2SO3)；2.2(2H，d，CH2COO)實(shí)施例2乙酰L-肉堿2-氨基乙磺酸鹽(ST 1294)的制備如實(shí)施例1中所述，制備乙酰L-肉堿2-氨基乙磺酸鹽。
得到固體的、非吸濕性化合物。M.P.＝140℃(分解)[α]D25＝-15.06(c＝1％，H2O)HPLC固定相Spherisorb SCX(5μm)250×4mm，t＝25℃洗脫劑CH3CN/NH4H2PO450mM 60/40 pH 4流速 0.75mL/分Rt乙酰L-肉堿12.08分鐘 54％Rt牛磺酸4.711分鐘 41％H2O6.4％對(duì)C11H24N2O7S的元素分析C％ H％ N％計(jì)算值(有6.4％水)37.65 7.61 7.98實(shí)測(cè)值 36.86 7.45 7.9NMR D2O δ 5.6(1H，m，CHOCO)；3.9-3.4(2H，m，N+CH2)；3.4(2H，t，NH2CH2)；3.3-3.1(2H，t，CH2SO3；9H，s，(CH3)3N+)；2.4-2.5(2H，m，CH2COO)；2.1(3H，s，COCH3)前述實(shí)施例的這些化合物都是非吸濕和高度穩(wěn)定的。
本發(fā)明還涉及組合物，該組合物包含作為活性物質(zhì)的、至少一種上述非吸濕性的藥理學(xué)上可接受的鹽，和可選的，一種或多種藥理學(xué)上可接受的賦形劑以及藥學(xué)和食品工藝學(xué)專家熟知的活性成分。
特別優(yōu)選的是固體、可口服的組合物，諸如片劑、咀嚼片和膠囊，該組合物包含式(I)的L-肉堿或鏈烷?；?L-肉堿的鹽，其量相當(dāng)于50-2000mg、優(yōu)選100-1000mg L-肉堿或鏈烷?；?L-肉堿內(nèi)鹽。
例如，以下是制備片劑的一種組合物式(I)的非吸濕性L-肉堿鹽 500mg淀粉 20mg滑石 10mg硬脂酸鈣 1mg531mg以下是適于制備膠囊的一種組合物式(I)的非吸濕性L-肉堿鹽 500mg淀粉 20mg乳糖 50mg滑石 5mg硬脂酸鈣 2mg577mg本發(fā)明的組合物可以用作人的飲食/營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑，或用作獸用的飼料增補(bǔ)劑。
權(quán)利要求
1.式(I)的、L-肉堿或鏈烷酰基-L-肉堿與2-氨基乙磺酸的鹽
其中R是氫，或具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)鏈烷?；?。
2.權(quán)利要求1所述的鹽，其中R選自乙酰、丙酰、丁酰、戊酰和異戊?；?。
3.一種組合物，它包含作為活性成分的、如權(quán)利要求1或2定義的通式(I)的鹽。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，它進(jìn)一步包含一種或多種選自藥理學(xué)上可接受的賦形劑和活性成分的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求3或4所述的組合物，它是片劑、咀嚼片、膠囊、顆?；蚍勰┬问降?。
6.權(quán)利要求3-4任一項(xiàng)所述的組合物，每單位劑型中包含作為活性成分的、式(I)的L-肉堿或鏈烷?；?L-肉堿的鹽，其量相當(dāng)于50-2000mg、優(yōu)選100-1000mg L-肉堿或鏈烷?；?L-肉堿內(nèi)鹽。
7.權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)所述的組合物，它作為人用的飲食/營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑。
8.權(quán)利要求3-4任一項(xiàng)所述的組合物，它作為獸用的飼料增補(bǔ)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了L－肉堿或低級(jí)鏈烷?；璍－肉堿與2－氨基乙磺酸的穩(wěn)定且非吸濕性的鹽,它們適于制備用作人用的飲食/營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑和用作獸用的飼料增補(bǔ)劑的固體組合物。
文檔編號(hào)A23L1/30GK1251573SQ98803847
公開日2000年4月26日 申請(qǐng)日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者N·斯卡費(fèi)塔, M·O·廷提 申請(qǐng)人:希格馬托制藥工業(yè)公司