專利名稱：一種用計(jì)算機(jī)勾兌中成藥主要成分保證其含量恒定一致的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用計(jì)算機(jī)勾兌中成藥主要成分保證其含量恒定一致的方法。
中成藥是一大類大部分以中藥復(fù)方為配伍基礎(chǔ)，少數(shù)以單味中藥為基礎(chǔ)經(jīng)加工而成的商品藥。具有療效確切，劑型齊全，使用方便的優(yōu)點(diǎn)。一批名優(yōu)產(chǎn)品對(duì)于高血壓、糖尿病、心腦血管病等常見(jiàn)多發(fā)疾病的杰出療效是西藥難以比擬的，在全世界享有盛譽(yù)。特別是在治療癌癥等嚴(yán)重威脅人類健康的疑難病癥方面中藥更日益顯現(xiàn)出巨大的潛在優(yōu)勢(shì)。然而中藥配方以中醫(yī)的辯證施治理論為設(shè)計(jì)依據(jù)，療效具有整體協(xié)同、多靶作用，斷根治本的特征，加之由于中藥所含化學(xué)成分的多樣性，決定了中成藥中有效成分確定是相當(dāng)困難的。另一方面，由于中藥以天然植物為主要原料，原料中的化學(xué)成分含量受到時(shí)令、節(jié)氣、雨水、地力等諸多變化因素的影響，使得按照傳統(tǒng)工藝制備的中成藥有效成分含量不可能像西藥一樣具有恒定的量化值。以致只能用“每片相當(dāng)于生藥若干克”，“每ml相當(dāng)于生藥若干克”這樣不科學(xué)的語(yǔ)言來(lái)表述中成藥的質(zhì)量指標(biāo)。今天科學(xué)技術(shù)已能在分子水平上來(lái)描述藥物的藥理、毒理及代謝過(guò)程，而作為治療疾病物質(zhì)基礎(chǔ)的中成藥有效成分及含量仍處在說(shuō)不清楚和無(wú)法量化的狀態(tài)，無(wú)怪乎中國(guó)的不少名優(yōu)中成藥雖然具有確切神奇的療效也難以走出國(guó)門被世界認(rèn)可，更難以融入西方國(guó)家的主流醫(yī)藥市場(chǎng)。
顯然，開(kāi)發(fā)一種有助于中成藥主要成分的篩選確定，并能使商品中成藥的主要成分含量保持恒定一致從而能建立科學(xué)量化的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的方法，對(duì)于提升中成藥的國(guó)際地位使之能融入國(guó)際主流醫(yī)藥市場(chǎng)，為人類的健康事業(yè)作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)無(wú)疑具有重大的意義。
中成藥有效成分之所以難確定，原因在于體系中所含的化學(xué)成分種類太多，當(dāng)然其中有相當(dāng)一部分是與療效無(wú)關(guān)的所謂無(wú)用成分。另一方面，在混合抽提過(guò)程中一些有藥效的組分會(huì)發(fā)生互相復(fù)合、成鹽、手性改變等變化，例如甘草中的甘草酸能與某些中藥中的生物堿成鹽從而減緩生物堿劇烈的生理作用等等。這就更增加了研究的困難。所以應(yīng)該有一種嶄新的方法來(lái)研究這類復(fù)雜的混合物體系。本發(fā)明根據(jù)國(guó)內(nèi)有些單位開(kāi)展的，以單味生藥分別單煎抽提后混合成藥替代多味藥混煎抽提成藥的臨床療效比較研究所取得的良好結(jié)果及絕大部分常用單味生藥所含化學(xué)成分都被詳細(xì)分離鑒別研究過(guò)的事實(shí)，提出以各單味藥中主要特征成分(比如丹參中的甘參酮類的最有效單體及兒茶醛、酚，又如川芎中的川芎嗪、阿魏酸等等)和可以預(yù)見(jiàn)或已知的彼此間會(huì)發(fā)生復(fù)合、絡(luò)合、成鹽、改變手性的一批所謂反應(yīng)性的特征成分組合起來(lái)，連同含量一起加以圈定擬作為某種中成藥的特征性主要成分。只要這種選擇建立在合理、充分的基礎(chǔ)上，像中成藥混合抽提液這樣的復(fù)雜成分體系的藥效特征就能被框定下來(lái)，這和所有難以精確描述(事實(shí)上也沒(méi)有必要)的體系一樣只要對(duì)各種特征參數(shù)取樣足夠合理，就能將復(fù)雜體系的本質(zhì)特征框定下來(lái)，例如只要對(duì)面部五官的特征取樣足夠合理就能在幾乎無(wú)一重復(fù)的億萬(wàn)人群中將某人的面容框定下來(lái)。本發(fā)明的具體技術(shù)方案是將某一療效肯定的中成藥成分分散到溶劑中(一般是水)，通過(guò)超濾將淀粉、多糖、鞣質(zhì)等生物大分子截留。通過(guò)部分則為分子量小于1000的化學(xué)成分和微量元素，中藥的有效成分主要集中在這一部分，通過(guò)高效薄層層析色譜將成分充分分離展開(kāi)。由于不存在一種通用的展開(kāi)條件和顯色條件，可以同時(shí)進(jìn)行多重條件的展開(kāi)，利用薄層掃描儀進(jìn)行含量測(cè)定。近年來(lái)研究表明中藥中的微量元素與中醫(yī)理論中的“證”有關(guān)聯(lián)，對(duì)療效有貢獻(xiàn)，故需對(duì)所有相關(guān)的微量元素進(jìn)行含量測(cè)定。中成藥中的生物大分子若對(duì)療效有貢獻(xiàn)則利用大分子凝膠層析作含量分析，若確定無(wú)藥效則舍去。將上述測(cè)定數(shù)據(jù)輸入主控計(jì)算機(jī)貯存作為該中成藥的“全息信息庫(kù)”在此“全息信息庫(kù)”中除微量元素為具體含量值外其他數(shù)據(jù)均為未經(jīng)標(biāo)定的吸收曲線。從“全息信息庫(kù)”中圈定所謂的特征性主要成分若干個(gè)，并標(biāo)定其含量作為含量指標(biāo)，并確定各成分含量合理的波動(dòng)幅度。將由N個(gè)圈定成分相應(yīng)含量值及其波動(dòng)幅度組成一個(gè)“信息子庫(kù)”。利用下面將要敘述的本發(fā)明的能使被圈定成分含量在中成藥混合抽提過(guò)程中每批均保持在規(guī)定幅度內(nèi)的方法制備若干批次的成品與傳統(tǒng)方法制得的成品進(jìn)行臨床療效比較試驗(yàn)。若兩者無(wú)差異，可逐一松馳對(duì)圈定成分的控制進(jìn)行療效比較試驗(yàn)，直至出現(xiàn)差異則剩下部分則為最終敲定的含量必須控制的主要成分。若一開(kāi)始兩者療效就有差異，則可根據(jù)差異依靠相關(guān)的中醫(yī)藥理論逐步擴(kuò)大圈定范圍直至兩者療效相同為止從而確定最終含量必須控制的主要成分。如果某中成藥事前能夠確定主要成分及其質(zhì)控含量則上述基礎(chǔ)工作就不必要做了。
現(xiàn)假定含量必須控制的主要成分有N個(gè)，分別是A、B、C,……,S，控制含量分別是a、b、c,……,s(mg)，此時(shí)只要確定某一成分的含量，比如A成分的含量為a，則其他成分的含量即與a有一個(gè)確定的比值。b/a=Kb,c/a=Kc,……,s/a=Ks，換言之只要知道了a值，其他值也就確定了，b=Kba,c=Kca,……,s=Ksa。
設(shè)各組分含量的波動(dòng)幅度為1±ti％(i=1,2,3,……,s)令(1-t1％)Ki=k′i,(1+ti％)Kf=ki(i=1,2,……,s)則有k′b≤b/a≤kb,k′c≤c/a≤kc,……,k′s≤s/a≤ks，或k′ba≤b≤kba,k′ca≤c≤kca,……,k′sa≤s≤ks，如果某些成分只確定最低含量比如P成分而有些成分規(guī)定了最高含量否則會(huì)造成危害比如Q成分，則有p≥k′pa,q≤kqa，由上述分析可知，某一批混合抽提液中各質(zhì)控成分含量(mg/L)之間的關(guān)系只要符合上述所有的不等式，就能保證最終產(chǎn)品合格而與各成分在抽提液中的絕對(duì)量無(wú)關(guān)。這是因?yàn)樵谌ト軇饪s過(guò)程中各組分之間的比例關(guān)系是不變的。將上述不等式中的所有比例系數(shù)(均為已知數(shù))k′i,ki(i-1,2,……,s)組成一個(gè)稱之為“產(chǎn)品質(zhì)量控制數(shù)據(jù)庫(kù)…貯存在主控計(jì)算機(jī)中作為質(zhì)量評(píng)判調(diào)控的判據(jù)。在實(shí)際生產(chǎn)中每批混合抽提液經(jīng)超濾拆分為大分子與小分子兩部分，由自動(dòng)或半自動(dòng)的薄層層析分析儀器進(jìn)行質(zhì)控成分的含量快速分析(mg/L)。微量元素由原子吸收等自動(dòng)分析儀器分析含量μg/L，均由附帶的微機(jī)將含量參數(shù)輸入主控機(jī)與“產(chǎn)品質(zhì)量控制數(shù)據(jù)庫(kù)”中的數(shù)據(jù)比較，若合格則可進(jìn)行濃縮等后續(xù)操作。若某生產(chǎn)批次經(jīng)主控機(jī)比較發(fā)現(xiàn)某些成分相對(duì)含量偏低，經(jīng)分析計(jì)算后主控機(jī)會(huì)發(fā)出使這些成分的相對(duì)含量提高到規(guī)定范圍的“勾兌指令”。一般情況下，一個(gè)混合組分體系某些成分含量過(guò)低時(shí)只要相應(yīng)補(bǔ)充這些成分至規(guī)定值即完成勾兌操作，如同白酒勾兌一樣，但這種方法僅適用于各組成可以以單純狀態(tài)存在的情況。而中藥中的各組分無(wú)法大規(guī)模分離提純，需要采用一種稱之為相對(duì)含量分離的拆分方法來(lái)制備勾兌用原料。具體做法是對(duì)組成復(fù)方的單味藥分別進(jìn)行抽提或按原工藝對(duì)多味藥進(jìn)行混合抽提(視具體情況而定)讓抽提液逐一經(jīng)過(guò)各種規(guī)格的薄層活性炭床，或經(jīng)過(guò)諸如硅膠、大孔樹(shù)脂之類吸附劑的薄層床利用吸附劑的競(jìng)爭(zhēng)吸附性質(zhì)使抽提液中的各質(zhì)控組分的相對(duì)含量得以分離，洗脫后，復(fù)溶作為一系列勾兌原料備用；或者用改變各單味藥的配比，或用不同產(chǎn)地、時(shí)令收獲的單味藥進(jìn)行混配，或改變抽提時(shí)間多次抽提的方法，利用溶解性大小不同形成易溶者先出多出，難溶者后出少出的情況使各主要成分的相對(duì)含量得以分離。經(jīng)上述處理的m個(gè)勾兌原料液中的各組分相對(duì)含量應(yīng)出現(xiàn)以下情況，如在m1中B組分相對(duì)含量b/a很大，而其他組分的相對(duì)含量則偏小，在m2中c/a較大，其他則較小……?，F(xiàn)假設(shè)每個(gè)勾兌原料液mi(i=1,2,……,m)中均含有成品藥的所有質(zhì)控成分(如果某些成分含量為零，則以零值信號(hào)表達(dá))。按上面介紹的方法對(duì)這m個(gè)勾兌原料液進(jìn)行含量(mg/L)測(cè)定，它們是(已知數(shù))C1a,C1b,……,C1s；C2a,C2b,……,C2s……,Cma,Cmb,……Cms。由測(cè)定儀器附帶的微機(jī)將參數(shù)信號(hào)輸入主控機(jī)進(jìn)行運(yùn)算，最終輸出“勾兌指令”——命令m個(gè)勾兌原料液各自提供一定體積量的勾兌液(V1,V2,……,Vm若無(wú)須提供則V1=0)加入該生產(chǎn)批次的主料中即能使該生產(chǎn)批次的混合抽提液合格?？蛇M(jìn)行后續(xù)加工。
m個(gè)勾兌原料液的制備及含量測(cè)定都要增加工作量，雖然這對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量是必須的但為了提高效益，應(yīng)該盡量減少勾兌液用量，亦即每批勾兌原料液可以用于盡可能多的生產(chǎn)批次，即∑Vi(i=1,2,……,m)應(yīng)取最小值。通過(guò)勾兌使各主要成分含量均在規(guī)定范圍之內(nèi)，又要求勾兌混合液的用量最小，這實(shí)際上是數(shù)學(xué)上的線性規(guī)劃問(wèn)題?？梢越⒁粋€(gè)數(shù)學(xué)模型進(jìn)行求解。
數(shù)學(xué)模型已知參數(shù)產(chǎn)品質(zhì)量控制數(shù)據(jù)庫(kù)，k′b,k′c,……,k′s；kb,kc,……,ks生產(chǎn)批次中主要成分含量(mg/L)a,b,c,……,s，總含量(mg)A,B,C,……,S(mg)勾兌原料液中主要成分含量(mg/L)C1a,C1b,……,C1s；C2s,C2b,……C2s；……,Cma,Cm2,……,Cms目標(biāo)函數(shù)V=∑Vi(i=1,2,………,m)Vi是待求的未知數(shù)約束條件設(shè)勾兌合格后生產(chǎn)批次中的主要成分總含量為A′,B′,C′,……,S′(mg)A′=A+C1aV1+C2aV2+……+CmaVm；B′=B+ΣCibVi；……S′=S+∑CiaVi(i=1,2,……,m)則應(yīng)滿足k′bA′≤B′≤kbA′,k′oA′≤C′≤koA’,……,k′aA′≤S′≤ksA′；P′≥kpA′；Q′≤kqA′及Vi≥0(i=1,2,……,m)以上問(wèn)題的數(shù)學(xué)描述為 編制一套專用軟件即可進(jìn)行計(jì)算求解，求出最小勾況量，V1,V2,……Vm的值。如果將各種抽提液的存量體積參數(shù)、流量參數(shù)、溫度參數(shù)輸入主控計(jì)算機(jī)，這實(shí)際上已經(jīng)組成了一個(gè)微機(jī)工作站，除了能輸出勾兌指令還能輸出濃縮蒸發(fā)量，最終成品產(chǎn)量及輔料用量等參數(shù)若再配以各種數(shù)控閥門，勾兌原料液用惰性氣體保護(hù)以延長(zhǎng)使用周期，則可實(shí)現(xiàn)中藥生產(chǎn)西藥化和全程計(jì)算機(jī)數(shù)字控制。
本發(fā)明數(shù)據(jù)采集取自成熟產(chǎn)品，因此合理可靠，用以混合組分勾兌混合組分的數(shù)學(xué)模型為n元方法，科學(xué)合理，適應(yīng)性強(qiáng)，充分利用了計(jì)算機(jī)的高速運(yùn)算能力和現(xiàn)代分析儀器的快速測(cè)試能力，解決了長(zhǎng)期以來(lái)中成藥有效成分含量難以穩(wěn)定控制的重大問(wèn)題，并為計(jì)算機(jī)數(shù)字化全程控制中成藥生產(chǎn)提供了可能。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述有一復(fù)方中藥需要控制含量的主要成分為大黃素和大黃酸、每片中大黃素含量a=0.1mg±5％；大黃酸含量b＝0.2mg±5％，則1.9≤b/a≤2.1或1.9a≤b≤2.1a。現(xiàn)有一批次的混合抽提液由硅膠薄層展開(kāi)，CS-930型雙波長(zhǎng)薄層掃描儀測(cè)得a＝148.4mg/L；b=341mg/L，因?yàn)閎/a=2.3＞2.1(kba)超標(biāo)故須作勾兌。勾兌原料液由調(diào)整各生藥之間的比例分次抽提制備m1和m2。m1和C1a＝101mg/L,C1b=297.5mg/L,m2中C2a=200.4mg/L，C2b=98.6mg/L，設(shè)需勾兌液m1為V1,m2為V2，將上述已知數(shù)據(jù)代入本發(fā)明提出的數(shù)學(xué)模型即可解出相對(duì)于1升生產(chǎn)批次的抽提液而言的最小的勾兌液用量Vmin=V1+V2，至此已介紹了本發(fā)明的全部技術(shù)內(nèi)容。
權(quán)利要求
一種用計(jì)算機(jī)勾兌中成藥主要成分保證其含量恒定一致的方法，其特征在于，將單味藥或者多味藥混合抽提所得的抽提液，拆分成一系列各組元之間相對(duì)含量差異較大的勾兌液，用于勾兌中成藥生產(chǎn)中某些批次有些主要成分相對(duì)含量超出標(biāo)準(zhǔn)范圍的混合抽提液，使之達(dá)標(biāo)合格。以線性規(guī)劃為計(jì)算方法建立勾兌數(shù)學(xué)模型，以求解最小勾兌量。成分含量測(cè)定儀器將數(shù)值信號(hào)輸入內(nèi)存數(shù)模軟件的主控計(jì)算機(jī)，進(jìn)行解算后輸出勾兌液消耗量最小的勾兌指令。
全文摘要
一種用計(jì)算機(jī)勾兌中成藥主要成分保證其含量恒定一致的方法,是利用混合物濃度差異勾兌至規(guī)定含量的原理,將單味藥或多味藥混合抽提液拆分成一系列各組元間相對(duì)含量差異較大的勾兌液,用于勾兌中成藥生產(chǎn)中有些成分相對(duì)含量超出標(biāo)準(zhǔn)的混合抽提液使之達(dá)標(biāo)合格。用線性規(guī)劃建立數(shù)學(xué)模型求最小勾兌用量,成分含量測(cè)定儀器將數(shù)值信號(hào)輸入內(nèi)存數(shù)模軟件的主控機(jī)解算后輸出勾兌液用量指令。本方法為中成藥生產(chǎn)計(jì)算機(jī)化提供了可能。
文檔編號(hào)A61J3/00GK1308945SQ0010251
公開(kāi)日2001年8月22日 申請(qǐng)日期2000年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月16日
發(fā)明者梁穎然 申請(qǐng)人:梁穎然