專利名稱：含有磺?；量┩橥衔锛捌渲品ê退幬镉猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有磺酰基吡咯烷酮化合物，特別是涉及通式Ⅰ的新化合物，及其制備方法，含有一個(gè)或多個(gè)這些化合物的組合物，和該化合物在制備抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。 (Ⅰ)非甾體抗炎藥具有抗炎、止痛和解熱作用，這些作用是由于抑制了能夠催化花生四烯酸生成前列腺素G和H的環(huán)氧合酶活性。迄今已知環(huán)氧合酶同功酶有兩種亞型環(huán)氧合酶1和環(huán)氧合酶2。環(huán)氧合酶1為結(jié)構(gòu)型酶，存在于正常組織中，其生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，維持對(duì)胃腸道粘膜的保護(hù)功能和腎臟正常功能；環(huán)氧合酶2為誘導(dǎo)型酶，它是由于例如內(nèi)毒素、細(xì)胞因子或激素等刺激細(xì)胞而生成，并可以催化產(chǎn)生前列腺素引起炎癥。
目前，多數(shù)非甾體抗炎藥物對(duì)上述的兩種酶的作用均已公知。它們?cè)谝种骗h(huán)氧合酶2的同時(shí)，也抑制環(huán)氧合酶1。在長(zhǎng)時(shí)間服用治療慢性炎癥時(shí)，會(huì)引起胃腸道和腎臟損傷。因此，對(duì)環(huán)氧合酶2的選擇性抑制劑應(yīng)只具有抗炎、止痛和解熱作用，此外，環(huán)氧合酶2抑制劑還會(huì)抑制激素誘發(fā)的子宮收縮和潛在的抗癌活性，但卻具有消除或降低對(duì)胃腸道和腎臟的毒性作用。
迄今，對(duì)環(huán)氧合酶2有選擇性抑制作用的藥物大都是含有胺磺酰芳基或甲磺酰芳基化合物，例如苯醚類藥物尼米舒利(R.H.Brogden and A Ward.Drugs 1998,36:732-753),NS-398(日本特許292856,871119)；美羅昔康(DE 2756113,DE 771216)；含吡唑的三環(huán)化合物如Celecoxib(WO 9641625,WO 961227)；含有惡唑環(huán)的三環(huán)化合物如JTE-522(EP 745598,961204)；含有αβ-不飽和-γ內(nèi)酯的三環(huán)化合物如Rofecoxib(EP 788476,WO 9613483)等。含有吲哚的吲哚美辛由于對(duì)環(huán)氧合酶1和2的抑制作用沒(méi)有選擇性，作為抗炎藥有較強(qiáng)的副作用。在以吲哚美辛為先導(dǎo)化合物，開(kāi)發(fā)出的具有較強(qiáng)環(huán)氧合酶2抑制活性的吲哚類化合物，例如有L-748780和L-761066(W.C.Black et al,Bioorg.Med.Chem.Lett,1996,6:725-742；WO 9730030)的分子中不含有磺?；＿@些化合物對(duì)環(huán)氧合酶2有不同程度的選擇性抑制作用，所以是一類較少不良反應(yīng)的抗炎藥物。在現(xiàn)有文獻(xiàn)中，迄今尚未見(jiàn)到本發(fā)明之含有磺?；?,4-二苯基2,5-二氫吡咯-2-酮化合物的報(bào)道，以及它用于抑制環(huán)氧合酶2的抗炎化合物的用途。
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供含有磺?；量┩橥环N新型化合物；本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備含有磺?；量┩橥衔锓椒?；本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有一個(gè)或多個(gè)這種化合物的藥物組合物；本發(fā)明的又一目的在于提供一種該化合物在抑制與環(huán)氧合酶2相關(guān)疾病的藥物中的用途。
為了完成本發(fā)明之目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案本發(fā)明是涉及具有通式Ⅰ的新型化合物 (Ⅰ)式中，R1選自4-甲磺酰基、4-氨磺?；?、氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基；R2選自4-甲磺酰基、4-氨磺酰基、氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基；其中當(dāng)R1為甲磺酰基或者氨磺酰基時(shí)，R2是除甲磺?；蛘甙被酋；獾娜魏我粋€(gè)其他基團(tuán)；當(dāng)R2為甲磺?；蛘甙被酋；鶗r(shí)，R1是除甲磺?；蛘甙被酋；獾娜魏我粋€(gè)其他基團(tuán)。
本發(fā)明中所述的鹵素是氟、氯和溴。本發(fā)明還涉及通式Ⅰ所示的化合物，其中R1中所述的烷基是甲基或者乙基，R1中所述的烷氧基是甲氧基；R2中的所述烷基是甲基或者乙基，R2中所述的烷氧基是甲氧基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或者環(huán)丙基。
現(xiàn)有技術(shù)(P.Babu,and TR Balasubramanian,J.Indian Chem,1987,26B:63)中記載3,4-二苯基2,5-二氫吡咯-2-酮的合成方法，它是將取代的α-溴代苯乙酮與苯乙酰胺縮合成苯乙酰胺基苯乙酮，于三乙胺和乙腈中加熱環(huán)合生成二苯基二氫吡咯酮。但由于反應(yīng)副產(chǎn)物較多，難于制備不同取代的化合物。
為了制備本發(fā)明通式Ⅰ所述的化合物，本發(fā)明方法包括，用取代的苯基環(huán)氧乙烷與氨或伯胺在不同的溫度和溶劑中縮合成胺基醇，然后在控制的條件下，與等摩爾量的取代的苯乙酰鹵反應(yīng)。由于胺基的親核性強(qiáng)于羥基的親核性，因而反應(yīng)有限生成酰胺，酰胺基醇用Jone’s氧化劑將仲醇氧化成酮基，后者在堿催化下化合成本發(fā)明目標(biāo)化合物。
具體地講，制備通式Ⅰ中所述的化合物的方法，包括如下步驟(A)將含有氨磺?；蛘呒谆酋；娜〈难趸揭蚁┡c伯胺在低元醇中反應(yīng)；其反應(yīng)溫度為攝氏0度至60度，生成N-烷基-β-羥基-氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙胺；(B)得到的N-烷基-β-羥基-氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙胺可以與選自氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基基團(tuán)取代的苯乙酰氯在三乙胺或者吡啶的存在下，室溫反應(yīng)生成N-烷基-N-[2-羥基-2-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯基)]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；(C)用Jones試劑或者吡啶三氧化鉻溶液氧化N-烷基-N-[2-羥基-2-(氨磺?；?或者甲磺酰基)苯基)]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；(D)得到N-烷基-N-[2-氧代-2-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯基]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；(E)在低元醇鉀或鈉的作用下縮合N-烷基-N-[2-氧代-2-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯基]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺，得終產(chǎn)物。
由于本發(fā)明的化合物中的R1和R2所示的苯環(huán)中，其一個(gè)苯環(huán)上至少要有一個(gè)氨磺酰基或者甲磺?；?。而且在制備這樣的化合物過(guò)程中，所采用的方法略有不同之處，因此本發(fā)明還涉及一種制備T通式Ⅰ所述的化合物的方法，它包括如下步驟(A)將選自氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基基團(tuán)取代的氧化苯乙烯與伯胺在低元醇中反應(yīng)；其反應(yīng)溫度為攝氏0度至60度，生成N-烷基-β-羥基-所述取代的苯乙胺；(B)得到的N-烷基-β-羥基-所述取代的苯乙胺可以與氨磺酰基(或者甲磺?；?苯乙酰氯在三乙胺或者吡啶的存在下，室溫反應(yīng)生成N-烷基-N-[2-羥基-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙酰胺；(C)用Jones試劑或者吡啶三氧化鉻溶液氧化N-烷基-N-[2-羥基-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺酰基)苯乙酰胺；(D)得到N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙酰胺；(E)在低元醇鉀或鈉的作用下縮合N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙酰胺，得終產(chǎn)物。
本發(fā)明方法中使用的低元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者(叔)丁醇。本發(fā)明通式Ⅰ化合物的合成路線為 本發(fā)明還涉及一種含有藥物有效計(jì)量的如通式Ⅰ所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
藥理學(xué)研究表明，本發(fā)明的通式Ⅰ化合物具有抑制環(huán)氧合酶2的活性，對(duì)于因炎癥介質(zhì)引起的環(huán)氧合酶2的生成具有強(qiáng)效抑制作用；因角叉菜膠誘發(fā)的小鼠耳腫脹，本發(fā)明化合物有明顯阻止作用。更重要的是，本發(fā)明化合物在抑制環(huán)氧合酶2的濃度下對(duì)環(huán)氧合酶1沒(méi)有或較低抑制活性，因此，臨床上患者長(zhǎng)期服用本發(fā)明化合物會(huì)較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，特別是較少出現(xiàn)胃腸道和腎臟的毒副作用。
本發(fā)明化合物是一類具有選擇性作用的非甾體抗炎藥，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕痛，各種炎癥和發(fā)熱等疾病和癥狀。此外，由于環(huán)氧合酶2在結(jié)腸癌組織中有高表達(dá)和高含量，環(huán)氧合酶2抑制劑可用于治療特別是結(jié)腸癌和直腸癌等癌癥。
本發(fā)明化合物可用口服方法或非腸胃道用藥?？诜盟幙梢允瞧瑒?、膠囊劑、包衣劑，非經(jīng)腸用藥劑型有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制備的。為制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的助劑，例如淀粉，明膠，阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑例如有水，乙醇，丙二醇，植物油類如玉米油，花生油橄欖油等。含有本發(fā)明化合物的制劑中還可有其它助劑，例如表面活性劑，潤(rùn)滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑，色素等。
在片劑、膠囊劑、包衣劑、注射劑或栓劑中含有本發(fā)明式Ⅰ化合物的劑量是以單元?jiǎng)┬椭写嬖诘幕衔锪坑?jì)算的。在單元?jiǎng)┬椭斜景l(fā)明式Ⅰ化合物一般含量為10-500mg，優(yōu)選的單元?jiǎng)┬秃?0-100mg。
為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥，成人患者服用的本發(fā)明化合物每日為10-500mg，優(yōu)選為20-100mg，可一次服用或分2-3次服用；兒童服用的劑量按照每kg體重5-30mg，優(yōu)選為10-20mg/kg體重。
以下將結(jié)合實(shí)施例對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。N-烷基-β-羥基-取代苯乙胺的制備實(shí)施例1N-甲基-β-羥基-4-甲基苯乙胺的制備取25ml梨形瓶，向內(nèi)加入4-甲基氧化苯乙烯(1.0g,8.0mmol)和甲胺的甲醇溶液(28％)3ml，反應(yīng)放熱，立即封好放入冰箱冷藏5-7天，濃縮除去低沸點(diǎn)物質(zhì)，以乙醚重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-4-甲基苯乙胺。
熔點(diǎn)90.5-93.2℃收率71.19％實(shí)施例2N-甲基-β-羥基-苯乙胺的制備以實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是取氧化苯乙烯0.96g代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-苯乙胺。
熔點(diǎn)75.0-76.0℃收率58.20％實(shí)施例3N-甲基-β-羥基-4-氟苯乙胺的制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-4-氟苯乙胺。
其熔點(diǎn)77.0-78.8℃收率87.69％實(shí)施例4 N-甲基-β-羥基-4-氯苯乙胺的制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-4-氯苯乙胺。
其熔點(diǎn)84-86℃收率31.60％實(shí)施例5 N-甲基-β-羥基-4-溴苯乙胺的制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-4-溴苯乙胺。
其熔點(diǎn)91.5-93.7℃收率85.68％實(shí)施例6 N-甲基-β-羥基-3-氟苯乙胺的制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-3-氟苯乙胺。
其熔點(diǎn)63-65℃收率32.61％實(shí)施例7N-甲基-β-羥基-3-氯苯乙胺的制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-3-氯苯乙胺。
其熔點(diǎn)95.5-97℃收率55.83％實(shí)施例8N-甲基-β-羥基-3-溴苯乙胺的制備實(shí)施例1相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-甲基-β-羥基-3-溴苯乙胺。
熔點(diǎn)112.2-113.5℃收率67.00％實(shí)施例9N-正丙基-β-羥基-4-甲基苯乙胺的制備取25ml梨形瓶，向內(nèi)加入4-甲基氧化苯乙烯(1.0g,8.0mmol)和丙胺的甲醇溶液3ml，反應(yīng)放熱，立即封好放入冰箱冷藏5-7天，濃縮除去低沸點(diǎn)物質(zhì)，以乙醚重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶。
經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基--4-甲基苯乙胺。
熔點(diǎn)73.0-75.1℃收率49.60％實(shí)施例10N-正丙基-β-羥基-4-氟苯乙胺實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基-4-氟苯乙胺。
其熔點(diǎn)58.6-60℃收率74.08％實(shí)施例11N-正丙基-β-羥基-4-氯苯乙胺的制備實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基-4-氯苯乙胺。
其熔點(diǎn)79.5-80.5℃收率31.60％實(shí)施例12N-正丙基-β-羥基-4-溴苯乙胺的制備實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基-4-溴苯乙胺。
其熔點(diǎn)72.5-74.5℃收率64.55％實(shí)施例13 N-正丙基-β-羥基-3-氟苯乙胺制備實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基-3-氟苯乙胺。
熔點(diǎn)46-47.3℃收率31.92％實(shí)施例14N-正丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺的制備實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺。
熔點(diǎn)69.5-71.0℃收率50.90％實(shí)施例15N-正丙基-β-羥基-3-溴苯乙胺的制備實(shí)施例9相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-正丙基-β-羥基-3-溴苯乙胺。
其熔點(diǎn)79.7-81.4℃收率80.51％實(shí)施例16 N-環(huán)丙基-β-羥基-4-氯苯乙胺的制備取25ml梨形瓶，向內(nèi)加入4-氯氧化苯乙烯(1.24g,8.0mmol)和環(huán)丙胺的甲醇溶液3ml，反應(yīng)放熱，立即封好放入冰箱冷藏5-7天，濃縮除去低沸點(diǎn)物質(zhì)，以乙醚重結(jié)晶，得到白色針狀結(jié)晶。
經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-環(huán)丙基-β-羥基-4-氯苯乙胺。
其熔點(diǎn)100.2-102.0℃收率54.54％實(shí)施例17N-環(huán)丙基-β-羥基-4-溴苯乙胺的制備實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行，不同是加入4-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-環(huán)丙基-β-羥基-4-溴苯乙胺。
其熔點(diǎn)105.4-107.4℃收率79.40％實(shí)施例18N-環(huán)丙基-β-羥基-3-氟苯乙胺的制備實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-氟氧化苯乙烯，1.11克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-環(huán)丙基-β-羥基-3-氟苯乙胺。
熔點(diǎn)57.8-60.0℃收率31.56％實(shí)施例19N-環(huán)丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺的制備實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-氯氧化苯乙烯，1.24克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-環(huán)丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺。
熔點(diǎn)71.7-73.2℃收率62.04％實(shí)施例20N-環(huán)丙基-β-羥基-3-溴苯乙胺的制備實(shí)施例16相同的方法進(jìn)行，不同是加入3-溴氧化苯乙烯，1.59克代替4-氯氧化苯乙烯，得到白色針狀結(jié)晶。經(jīng)測(cè)定該結(jié)晶物為N-環(huán)丙基-β-羥基-3-溴苯乙胺。
熔點(diǎn)69.5-70.4℃收率62.69％實(shí)施例21N-甲基-β-羥基-4-甲磺?；揭野返闹苽浒磳?shí)施例1的方法進(jìn)行，不同的是加入4-甲磺酰基氧化苯乙烯，1.58克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色固體。經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-β-羥基-4-甲磺?；揭野?。
熔點(diǎn)110-112℃收率57％實(shí)施例22N-正丙基-β-羥基-4-甲磺?；揭野返闹苽浒磳?shí)施例1的方法進(jìn)行，不同的是加入4-甲磺?；趸揭蚁?，1.58克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色固體。經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-β-羥基-4-甲磺?；揭野?。
熔點(diǎn)120-123℃收率85％實(shí)施例23N-環(huán)丙基-β-羥基-4-甲磺?；揭野返闹苽浒磳?shí)施例1的方法進(jìn)行，不同的是加入4-甲磺?；趸揭蚁?.58克代替4-甲基氧化苯乙烯，得到白色黏稠狀液體。經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-環(huán)丙基-β-羥基-4-甲磺?；揭野?。
收率70％氨(甲)磺酰苯乙酰氯的制備實(shí)施例244-甲磺(胺磺)酰基苯乙酰氯的制備在50ml三口瓶?jī)?nèi)加入4-甲磺(胺磺)?；揭宜?.5mmol,5ml二氯亞砜，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流至透明溶液，減壓蒸凈二氯亞砜，得到淡黃色固體，備用。N-烷基-N-2-羥基取代苯乙基-4-甲磺(胺磺)酰基苯乙酰胺的制備實(shí)施例25N-甲基-N-(2-羥基-2-苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備向氮?dú)獗Ｗo(hù)的干燥三口瓶?jī)?nèi)加入經(jīng)實(shí)施例2得到的N-甲基-β-羥基-苯乙胺1.5mmol,20ml重蒸的四氫呋喃，攪拌下加入三乙胺4.5mmol，將已制備的4-甲磺?；揭阴Ｂ热苡?0ml重蒸的四氫呋喃，快速加到反應(yīng)體系中，立刻有白色沉淀生成，室溫?cái)嚢柚罷LC顯示反應(yīng)完全，抽濾除去沉淀，有機(jī)相濃縮后，柱層析，洗脫液為乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶2-3，得白色固體。此類化合物的紫外吸收非常弱，為提高產(chǎn)率和純度可與下步氧化同時(shí)進(jìn)行。
經(jīng)測(cè)定得N-甲基-N-(2-羥基-2-苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 其產(chǎn)率90.0％熔點(diǎn)160-161℃。實(shí)施例26N-甲基-N-(2-羥基-2-苯乙基)乙基-4-胺磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入4-氨磺酰基苯乙酰氯代替4-甲磺?；揭阴Ｂ?。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-(2-羥基-2-苯乙基)乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
其產(chǎn)率73.0％熔點(diǎn)183-185℃。實(shí)施例27N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例4得到的N-甲基-β-羥基-4-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
產(chǎn)率89.5％熔點(diǎn)207-208℃。實(shí)施例28N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例11得到的N-正丙基-β-羥基-4-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
產(chǎn)率90.0％熔點(diǎn)124-125℃。實(shí)施例29N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入4-氨磺?；揭阴Ｂ却?-甲磺酰基苯乙酰氯。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０?。
其產(chǎn)率80.3％熔點(diǎn)182-184℃。實(shí)施例30N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入實(shí)施例3得到的N-甲基-β-羥基-4-氟苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
產(chǎn)率70.5％熔點(diǎn)173-175℃。實(shí)施例31N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備以實(shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入N-甲基-β-羥基-4-甲氧基苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲氧基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 產(chǎn)率45.5％熔點(diǎn)179-180℃。實(shí)施例32 N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-三氟甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入N-甲基-β-羥基-4-三氟甲基苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得白色固體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-三氟甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其產(chǎn)率80％熔點(diǎn)177-178.3℃。實(shí)施例33 N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例1得到的N-甲基-β-羥基-4-甲基苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得橘黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
產(chǎn)率為44％。實(shí)施例34N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備以實(shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例10得到的N-正丙基-β-羥基-4-氟苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
產(chǎn)率為51.4％。實(shí)施例35N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例16得到的N-環(huán)丙基-β-羥基-4-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
產(chǎn)率為51.4％。實(shí)施例36N-甲基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例7得到的N-甲基-β-羥基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 產(chǎn)率為50％。實(shí)施例37N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例14得到的N-正丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 可使用得到的產(chǎn)物直接進(jìn)入下一步氧化反應(yīng)。實(shí)施例38N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備以實(shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例7得到的N-甲基-β-羥基-4-溴苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 產(chǎn)率為45.4％。實(shí)施例39N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制備以實(shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例14得到的N-正丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
產(chǎn)率為28.1％。實(shí)施例40N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例15得到的N-正丙基-β-羥基-3-溴苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 產(chǎn)率為22.8％。實(shí)施例41N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備以實(shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例9得到的N-正丙基-β-羥基-4-甲基苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
產(chǎn)率為46.5％。實(shí)施例42N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽湟詫?shí)施例25相同的方法進(jìn)行，不同的是加入經(jīng)實(shí)施例19得到的N-環(huán)丙基-β-羥基-3-氯苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-苯乙胺。得淡黃色油狀液體。經(jīng)測(cè)定它是N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰Ｖ苯舆M(jìn)行下一步氧化反應(yīng)。
N-烷基-N-[2-羥基-4-甲磺(胺磺)酰基苯基]乙基-取代苯乙酰胺的制備實(shí)施例43N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基苯乙酰胺的制備向氮?dú)獗Ｗo(hù)的干燥三口瓶?jī)?nèi)加入經(jīng)實(shí)施例21得到的N-甲基-β-羥基-4-甲磺?；揭野?.5mmol,20ml吡啶，攪拌下加入，將已制備的苯乙酰氯快速加到反應(yīng)體系中，立刻有白色沉淀生成，室溫?cái)嚢柚罷LC顯示反應(yīng)完全，抽濾除去沉淀，有機(jī)相濃縮后，柱層析，洗脫液為乙酸乙酯∶二氯甲烷=1∶2-3，得淡黃色油狀液。該化合物的紫外吸收非常弱，為提高產(chǎn)率和純度可與下步氧化同時(shí)進(jìn)行。
經(jīng)測(cè)定得N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?乙基苯乙酰胺。
其產(chǎn)率52.6％。實(shí)施例44N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基苯乙酰胺的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例43，不同的是加入實(shí)施例22得到的N-正丙基-β-羥基-4-甲磺酰基苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-4-甲磺?；揭野?。得到-淡黃色油狀液。
該產(chǎn)物為N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基苯乙酰胺，產(chǎn)率為50％。實(shí)施例45N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基苯乙酰胺的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例43，不同的是加入實(shí)施例23得到的N-環(huán)丙基-β-羥基-4-甲磺酰基苯乙胺代替N-甲基-β-羥基-4-甲磺?；揭野贰５玫?淡黃色油狀液。直接進(jìn)行氧化反應(yīng)。
該產(chǎn)物為N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基苯乙酰胺。實(shí)施例46 N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氯苯乙酰胺的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例43，所不同的是用4-氯苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黃色油狀液。產(chǎn)率60.0％該產(chǎn)物為N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氯-苯乙酰胺。實(shí)施例47N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯苯乙酰胺的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例43，所不同的是用3-氯苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黃色油狀液。產(chǎn)率50.4％該產(chǎn)物為N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-3-氯-苯乙酰胺。實(shí)施例48N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例43，所不同的是用4-溴苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黃色油狀液。直接進(jìn)行下一步氧化反應(yīng)。
該產(chǎn)物為N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-溴-苯乙酰胺。實(shí)施例49N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氟苯乙酰胺的制備反應(yīng)步驟同實(shí)施例43，所不同的是用4-氟苯乙酰氯代替苯乙酰氯。得到一淡黃色油狀液。直接進(jìn)行下一步氧化反應(yīng)。
該產(chǎn)物為N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氟-苯乙酰胺。N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基]乙基-4-氨磺酰基(或者甲磺?；?苯乙酰胺的制備實(shí)施例50N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０穼?shí)施例25得到的N-甲基-N-(2-羥基-2-苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺加熱溶于25ml丙酮中，攪拌下加入2-3ml Jone′s試劑，至TLC顯示反應(yīng)完全，加入異丙醇10ml，直到溶液轉(zhuǎn)為綠色，旋去溶劑后濃縮液用乙酸己酯/水(50ml/50ml)稀釋，乙酸己酯20ml×3萃取，萃取液水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜。濃縮后柱層析提純，乙酸己酯∶二氯甲烷=1∶1-2，得白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-N-(2-氧代-2-苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
其收率79.5％，熔點(diǎn)132-133℃。實(shí)施例51 N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例27得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′氯-苯基)]乙基--4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率73.1％，熔點(diǎn)120-121℃實(shí)施例52N-甲基-N-[2-氧代--2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備與實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例30得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得一白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′氯-苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
其收率40.3％，熔點(diǎn)148-149℃實(shí)施例53N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例29得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得一白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯-苯基)]乙基-4一胺磺?；揭阴０贰?br> 其收率66.8％，熔點(diǎn)162-164℃實(shí)施例54N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備與實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例28得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯-苯基)]乙基-4一甲磺?；揭阴０?。
其收率95.0％，熔點(diǎn)122-123℃實(shí)施例55N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺的制備與實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例26得到的N-甲基-N-(2-羥基-2-苯基)乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得一白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-胺磺?；揭阴０?。
其收率77.7％，熔點(diǎn)142-143℃實(shí)施例56N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例35得到的N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
其收率50.0％.實(shí)施例57 N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例34得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得一黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 其收率50.0％.實(shí)施例58N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例33得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得一黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
其收率49.0％.實(shí)施例59N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例36得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
其收率70.6％。實(shí)施例60N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例37得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得一黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０贰?br> 兩步收率46.8％.實(shí)施例61N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-溴苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例38得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０贰５靡稽S色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。
兩步收率46.8％.實(shí)施例62N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例39得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得-黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-甲基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺。
收率28.1％.實(shí)施例63N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例40得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０贰５靡稽S色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3′-溴苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０?。
兩步收率52.0％.實(shí)施例64N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺的制備與實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例41得到的N-正丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺。得一黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
收率59.0％.實(shí)施例65N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０返闹苽渑c實(shí)施例50的反應(yīng)相同，不同的是將實(shí)施例42得到的N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-(2-羥基苯基)乙基-4-甲磺?；揭阴０?。得-黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)是N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(3′-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０?。
兩步收率46.9％。N-烷基-N-[2-氧代-2-(4-氨磺?；蛘呒谆酋；?苯基]乙基-所述取代苯乙酰胺的制備實(shí)施例66N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺的制備將實(shí)施例43得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺加熱溶于25ml丙酮中，攪拌下加入2-3ml Jone′s試劑，至TLC顯示反應(yīng)完全，加入異丙醇10ml，直到溶液轉(zhuǎn)為綠色，旋去溶劑后濃縮液用乙酸己酯/水(50ml/50ml)稀釋，乙酸己酯20ml×3萃取，萃取液水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜。濃縮后柱層析提純，乙酸己酯∶二氯甲烷=1∶1-2，得到淡黃色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺。
收率41％，熔點(diǎn)97.6-99.0℃,M+=345.41。實(shí)施例67 N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺的制備與實(shí)施例66的反應(yīng)相同。所不同的是用實(shí)施例45得到的N-環(huán)丙基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺，得到淡黃色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺。
收率46.9％,熔點(diǎn)144.0-145.0℃,M+=405.89實(shí)施例68N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氯苯乙酰胺的制備與實(shí)施例66的反應(yīng)相同。所不同的是用實(shí)施例46得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺，得白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氯苯乙酰胺。
收率37.9％。熔點(diǎn)163-165℃實(shí)施例69N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-3-氯苯乙酰胺的制備與實(shí)施例66的反應(yīng)相同。所不同的是用實(shí)施例47得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-3-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-苯乙酰胺，得黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氯苯乙酰胺。收率70.0％。實(shí)施例70N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺的制備與實(shí)施例66的反應(yīng)相同。所不同的是用實(shí)施例48得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-溴苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-溴苯乙酰胺。
收率56.75％，熔點(diǎn)156.7-158.1℃,M+=424.31。實(shí)施例71N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氟苯乙酰胺的制備與實(shí)施例66的反應(yīng)相同。所不同的是用實(shí)施例49得到的N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-羥基-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-苯乙酰胺，得黃色油狀液體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-N-[2-氧代-2-(4′-甲磺?；交?]乙基-4-氟苯乙酰胺。
收率37.79％，熔點(diǎn)109.3-111.4℃,M+=363.40N-烷基-3,4-二芳基-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備實(shí)施例72N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-苯基-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備取25ml無(wú)水叔丁醇在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入金屬鉀0.200g，加熱回流2-4小時(shí)形成叔丁醇鉀溶液。另取實(shí)施例50得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺1mmol熱溶于40ml叔丁醇中，所得液快速加到制得的叔丁醇鉀溶液中，溶液呈黃綠色，反應(yīng)至TLC顯示反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入冰水中，用稀鹽酸中和至中性，乙酸己酯萃取，萃取液水洗后，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，濃縮，柱層析分離，洗脫液為乙酸己酯∶石油醚=1-2∶1，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-苯基-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率63.9％，熔點(diǎn)195℃分解。M+327,C19H17ClNO3S 1H-NMR:δ8.0-7.6(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.2(m,2H,ArH),7.0(t,2H,ArH,J=6,6),4.3(s,2H,CH2),3.1(s,3H,SO2CH3),3.1(s,3H,NCH3)實(shí)施例73N-甲基-3-(4-胺磺?；交?-4-苯基-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例55得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-胺磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-苯基-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率64％，熔點(diǎn)223℃分解。M+328,C18H17N2O3S 1H-NMR:δ7.9-7.6(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.0(m,5H,ArH),4.4(s,2H,CH2),3.1(s,3H,NCH3)實(shí)施例74N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例51得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率61.0％，熔點(diǎn)173℃分解。M+363.0502,361.0537,C18H16ClNO3S 1H-NMR:δ8.0-7.7(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-.2(m,2H,ArH),7.0(t,2H,ArH,J=6.6),4.3(s,2H,CH2),3.1(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例75N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氟苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例52得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氟苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率56.0％，熔點(diǎn)188℃分解。M+:345.0816,C18H16FNO3S,1H-NMR:δ8.0-7.6(dd,4H,ArH,J=8.4),7.47.0(dd,4H,ArH,J=8.5),4.3(s,2H,CH2),3.1(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例76N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例54得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０罚玫桨咨腆w。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率64.6％，熔點(diǎn)147℃分解，M+=389.0847,C20H20ClNO3S,1HNMR:δ8.0-7.5(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.1(dd,4H,ArH,J=9.0),4.4(s,2H,CH2),3.6(t,NCH2,J=7.5),3.0(s,3H,SO2CH3),1.7(m,2H,NCH2CH3),1.0(t,3H,CH3)實(shí)施例77N-正丙基-3-(4-胺磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例53得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮收率74.4％，熔點(diǎn)230℃分解，M+=390.0806,C19H19ClN2O3S,1HNMR:δ8.0-7.5(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.2(dd,4H,ArH,J=8.7),4.4(s,2H,CH2),3.6(t,NCH2,J=7.2),1.7((m,2H,NCH2),1.0(t,3H,CH3)實(shí)施例78N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-甲基苯基)-2,5二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例64得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率57.2％，熔點(diǎn)155.5-157.6℃,M+=369.48,C21H23NO3S,1HNMR:δ7.9-7.63(dd,4H,ArH,J=7.8),7.13(s,4H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.55(t,2H,NCH2,J=7.5),3.05(s,3H,SO2CH3),2.36(s,3H,PHCH3),1.75-1.68(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,CH3,J=7.5)實(shí)施例79N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例58得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲基苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率69.23％，熔點(diǎn)182.9-185.1℃,M+=341.42,C19H19NO3S,1HNMR:δ7.92-7.61(dd,4H,ArH,J=8.1),7.12(s,4H,ArH),4.33(s,2H,CH2),3.18(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,SO2CH3),2.36(s,3H,CH3)實(shí)施例80N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例57得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(4-氟苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氟苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率67.1％，熔點(diǎn)155.5-157.2℃,M+=373.44,C20H20NFO3S,1HNMR:δ8.1-7.7(dd,H,ArH,J=8.2),7.5-7.2(m,4H,ArH),4,79(s,2H,CH2),3.2(t,2H,NCH2),1.55(m,2H,NCCH2),0.82(t,3H,CH3)實(shí)施例81N-環(huán)丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例56得到的N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(4-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-環(huán)丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率59.23％，熔點(diǎn)107-109℃,M+=387.88,C20H18ClO3SN,1HNMR:δ7.92-7.58(dd,4H,ArH,J=8.1),7.34-7.03(m,4H,ArH),4.27(s,2H,CH2),3.05(s,3H,SO2CH3),2.88(m,1H,NCH),0.94-0.87(m,4H,CH2CH2)實(shí)施例82N-環(huán)丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例65得到的N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０罚玫桨咨腆w。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-環(huán)丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率53.33％，熔點(diǎn)158.4-160.1℃,M+=387.88,C20H18ClO3SN,1HNMR:δ7.92-7.58(dd,4H,ArH,J=8.4),7.31-7.14(dd,4H,ArH,J=6.3),4.27(s,2H,CH2),3.05(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例83N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例59得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率84.69％，熔點(diǎn)170.1-172.4℃,M+=361.84,C18H16ClO3SN,1HNMR:δ8.04-7.59(dd,4H,ArH,J=7.8),7.35-7.04(m,4H,ArH),4.33(s,2H,CH2),3.19(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例84N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例60得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮收率52.61％，熔點(diǎn)147.6-149.4℃,M+=389.90,C20H20ClO3SN,1HNMR:δ8.05-7.68(dd,4H,ArH,J=8.1),7.35-7.06(m,4H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.56(t,2H,NCH2J=7.5),3.05(s,3H,SO2CH3),1.78-1.66(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,CH3,J=7.5)實(shí)施例85N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-溴苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例61得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-溴苯基)]乙基-4-甲磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-溴苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮收率71.92％，熔點(diǎn)137.9-139.0℃,M+=406.30,C18H16BrO3SN,1HNMR:δ7.9-7.6(dd,4H,ArH,J=8.1),7.5-.1(m,4H,ArH),4.3(s,2H.CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.1(s,SO2CH3)實(shí)施例86N-甲基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例66得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺?；交?]乙基-4-苯乙酰胺代替N--甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-苯基-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率48.15％，熔點(diǎn)163.4-165.3℃,M+327.40,C18H17O3SN,1HNMR:δ7.8-7.4(dd,4H,ArH,J=9.0),7.36(s,5H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,SO2CH3),實(shí)施例87N-環(huán)丙基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氧吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例67得到的N-環(huán)丙基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-環(huán)丙基-3-苯基-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率77.17％，熔點(diǎn)144.0-146.0℃,M+=353.43,C20H19O3SN,1HNMR:δ7.9-7.4(dd,4H,ArH,J=8.6),7.35(s,5H,ArH),4.27(s,2H,CH2),3.06(s,3H,SO2CH3),2.90(m,1H,NCH),0.94-0.88(dd,4H,CH2CH2)實(shí)施例88N-甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氧吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例68得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺?；交?]乙基-4-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０罚玫桨咨腆w。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,-二氫吡咯-2-酮。
收率76.7％，熔點(diǎn)129.0-131.0℃,M+=361.84,C18H16O3SNCl,1HNMR:δ7.90-7.44(dd,4H,ArH,J=8.7),7.34-7.16(m,4H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例89N-甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例69得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺?；交?]乙基-3-氯苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率58.8％，熔點(diǎn)168.0-169.6℃,M+=361.84,C18H16O3SNCl,1HNMR:δ7.9-7.4(dd,4H,ArH,J=8.4),7.4-7.2(m,4H,ArH),4.34(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例90N-甲基-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例70得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺?；交?]乙基-4-溴苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率71.2％，熔點(diǎn)161.0-163.0℃,M+=406.30,C18H16O3SNBr,1HNMR:δ7.9-7.48(dd,4H,ArH,J=8.1),7.46-7.25(dd,4H,ArH,J=8.4),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例91N-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例71得到的N-甲基-N-[2-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)]乙基-4-氟苯乙酰胺代替N-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０罚玫桨咨腆w。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
收率80.4％，熔點(diǎn)110.9-111.4℃,M+=363.40,C18H16O3SNF,1HNMR:7.9-7.44(dd,4H,ArH,J=8.6),7.39-7.35(q,2H,ArH),7.08-7.03(t,2H,ArH),4.32(s,2H,CH2),3.2(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,SO2CH3)實(shí)施例92N-正丙基-3-(4-胺磺?；交?-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例62得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3-氯苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺酰基苯乙酰胺，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-胺磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。收率43.0％，熔點(diǎn)149.0-150.0℃,M+=390,C19H19O3SClN2F,1HNMR:7.9-7.44(dd,4H,ArH,J=8.7),7.3-7.1(m,4H,ArH),4.90(s,2H,NH2),4.3(s,2H,CH2),3.6(t,2H,NCH2,J=7.8),1.8-1.7(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,NCCCH3,J=7.8)實(shí)施例93N-正丙基-3-(4-胺磺?；交?-4-(3-溴苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的制備與實(shí)施例72的反應(yīng)相同，所不同的是用實(shí)施例63得到的N-正丙基-N-[2-氧代-2-(3-溴苯基)]乙基-4-胺磺?；揭阴０反鍺-甲基-N-[2-氧代-2-苯基]乙基-4-甲磺?；揭阴０?，得到白色固體。
經(jīng)測(cè)定該物質(zhì)為N-正丙基-3-(4-胺磺?；交?-4-(3-溴苯基)-2,5-氫吡咯-2-酮。
收率77.0％，熔點(diǎn)162.5-163.0℃,M+=435,C19H19O3SBrN2F,1HNMR:7.90-7.44(dd,4H,ArH,J=8.4),7.5-7.1(m,4H,ArH),4.90(s,2H,NH2),4.3(s,2H,CH2),3.6(t,2H,NCH2,J=7.2),1.8-1.6(m,2H,NCCH2),1.0(t,3H,NCCCH3,J=7.2)實(shí)驗(yàn)例1環(huán)氧合酶-2體外抑制活性試驗(yàn)本試驗(yàn)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行。取腹腔巨噬細(xì)胞并適當(dāng)稀釋后，接種在24孔細(xì)胞培養(yǎng)板上。5％二氧化碳，37攝氏度下培養(yǎng)該細(xì)胞，并令其貼壁2小時(shí)。用RPMI 1640沖洗將未貼壁的細(xì)胞除去，向貼壁細(xì)胞分別加入隨意選于-定濃度的經(jīng)實(shí)施例72-77得到的化合物的溶液，然后加入刺激劑LPS。在5％二氧化碳，37攝氏度下刺激2小時(shí)，加入底物花生四烯酸，37攝氏度溫孵20分鐘，收集上清液，用放射免疫方法測(cè)定上清液終端前列腺素E2的含量，其結(jié)果見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)例2環(huán)氧合酶-1體外抑制活性試驗(yàn)本試驗(yàn)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行。將培養(yǎng)的牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞消化后，經(jīng)適當(dāng)稀釋后接種于48孔的細(xì)胞培養(yǎng)板上。2-3天換液-次，令細(xì)胞融合。加入經(jīng)實(shí)施例72-77得到的化合物，于5％二氧化碳，37℃溫孵20分鐘，收集上清液，用放射免疫方法測(cè)定上清液終端6-酮前列腺素F1。的含量，其結(jié)果見(jiàn)表1。表1實(shí)施例號(hào)COX-2 IC50,mol/LCOX-1,10-5M抑制率72 - 86.873 -1.4×10-7 89.774 2.6×10-7 -75 3.7×10-7 -76 7.5×10-10 2977 3.6×10-6 -經(jīng)過(guò)上述試驗(yàn)結(jié)果本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，本發(fā)明的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物具有抗炎作用。而且本發(fā)明之化合物在制備哺乳動(dòng)物包括人抗炎藥物的應(yīng)用上具有良好的前景。
權(quán)利要求
1.如通式Ⅰ的含磺?；倪量┩橥衔?； (Ⅰ)，式中R1選自4-甲磺酰基、4-氨磺?；?、氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基；R2選自4-甲磺?；?、4-氨磺?；?、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；其中當(dāng)R1為甲磺?；蛘甙被酋；鶗r(shí)，R2是除甲磺?；蛘甙被酋；獾娜魏我粋€(gè)其他基團(tuán)；當(dāng)R2為甲磺?；蛘甙被酋；鶗r(shí)，R1是除甲磺酰基或者氨磺?；獾娜魏我粋€(gè)其他基團(tuán)。
2．如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的鹵素是氟、氯和溴；R1中所述的烷基是甲基或者乙基，R1中所述的烷氧基是甲氧基；R2中的所述烷基是甲基或者乙基，R2中所述的烷氧基是甲氧基；R3選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基或者環(huán)丙基。
3．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于該化合物是N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-苯基-2,5-二氫吡咯-2-酮。
4．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于該化合物是N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
5．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氟苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
6．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
7．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-氨磺?；交?-4-苯基-2,5-二氫吡咯-2-酮。
8．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-氨磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
9．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-甲基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
10．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-甲基苯)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
11．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氟苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
12．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-環(huán)丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(4-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
13．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
14．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-甲磺?；交?-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
15．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-甲磺酰基苯基)-4-(4-溴苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
16．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
17．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-環(huán)丙基-3-苯基-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
18．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
19．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
20．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
21．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫吡咯-2-酮。
22．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-氨磺?；?-苯基-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
23．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-正丙基-3-(4-氨磺酰基)-苯基-4-(3-溴苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
24．如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征是該化合物是N-環(huán)丙基-3-(4-氨磺?；?-苯基-4-(3-氯苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮。
25．一種制備權(quán)利要求1或2中所述的化合物的方法，其特征是包括如下步驟(A)將含有氨磺?；蛘呒谆酋；娜〈难趸揭蚁┡c伯胺在低元醇中反應(yīng)；其反應(yīng)溫度為攝氏0度至60度，生成N-烷基-β-羥基-氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙胺；(B)得到的N-烷基-β-羥基-氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙胺可以與選自氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基基團(tuán)取代的苯乙酰氯在三乙胺或者吡啶的存在下，室溫反應(yīng)生成N-烷基-N-[2-羥基-2-(氨磺酰基(或者甲磺?；?苯基)]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；(C)用Jones試劑或者吡啶三氧化鉻溶液氧化N-烷基-N-[2-羥基-2-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯基)]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；(D)得到N-烷基-N-[2-氧代-2-(氨磺?；?或者甲磺?；?苯基]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺；(E)在低元醇鉀或鈉的作用下縮合N-烷基-N-[2-氧代-2-(氨磺酰基(或者甲磺?；?苯基]乙基-4-所述取代的苯乙酰胺，得終產(chǎn)物。
26．一種制備權(quán)利要求1或2中所述的化合物的方法，其特征是包括如下步驟(A)將選自氫、2-,3-或4-鹵素、C1-C6烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、C1-C4烷氧基、甲硫基、羥基、氰基、硝基、氨基或者三氟甲基基團(tuán)取代的氧化苯乙烯與伯胺在低元醇中反應(yīng)；其反應(yīng)溫度為攝氏0度至60度，生成N-烷基-β-羥基-所述取代的苯乙胺；(B)得到的N-烷基-β-羥基-所述取代的苯乙胺可以與氨磺?；?或者甲磺?；?苯乙酰氯在三乙胺或者吡啶的存在下，室溫反應(yīng)生成N-烷基-N-[2-羥基-2-所述取代的苯基]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?)苯乙酰胺；(C)用Jones試劑或者吡啶三氧化鉻溶液氧化N-烷基-N-[2-羥基-2-所述取代的苯基)]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?)苯乙酰胺；(D)得到N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?)苯乙酰胺；(E)在低元醇鉀或鈉的作用下縮合N-烷基-N-[2-氧代-2-所述取代的苯基]乙基-4-(氨磺?；?或者甲磺?；?)苯乙酰胺，得終產(chǎn)物。
27．如權(quán)利要求25所述的的化合物的制備方法，其特征是所述的低元醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者(叔)丁醇。
28．如權(quán)利要求26所述的的化合物的制備方法，其特征是所述的低元醇是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者(叔)丁醇。
29．一種含有藥物有效計(jì)量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
30．如權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備抑制環(huán)氧合酶2的藥物中的應(yīng)用
31．如權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備治療哺乳動(dòng)物炎癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為Ⅰ的含有磺?；倪量┩橥衔?式中R
文檔編號(hào)A61K31/40GK1318541SQ00105899
公開(kāi)日2001年10月24日 申請(qǐng)日期2000年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月17日
發(fā)明者郭宗儒, 程桂芳, 褚鳳鳴, 楊光中, 徐柏玲 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所