專利名稱：(2－取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物和養(yǎng)發(fā)劑、皮膚外用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物，特別是關(guān)于養(yǎng)發(fā)效果優(yōu)良的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物。
當(dāng)前作為禿發(fā)和脫發(fā)的原因，一般認(rèn)為是由于發(fā)根、皮下脂腺等器官中男性激素的活性化、向發(fā)包供血量的降低、皮下油脂分泌過剩、過氧化物的生成等引起頭皮異常。因此，一直將促進(jìn)頭發(fā)的生發(fā)、育發(fā)、防脫發(fā)作為目的的養(yǎng)發(fā)劑(也有叫作育發(fā)劑、生發(fā)促進(jìn)劑的)中通常配合具有解除或減輕上述病因作用的化合物或組合物。
即，目前作為養(yǎng)發(fā)劑中配合的藥劑有具有各種作用的化合物或生藥提取物，可以將它們中的幾種進(jìn)行組合使用，其作用有促進(jìn)血液循環(huán)作用、局部刺激作用、賦于發(fā)包活化作用、抗男性激素作用、抗油脂泄漏作用等。作為具有促進(jìn)血液循環(huán)作用的藥劑有當(dāng)歸提取物、維生素E和其衍生物、煙酸芐基酯等。作為通過局部刺激作用促進(jìn)血液循環(huán)的藥劑有辣椒酊、斑蝥酊、樟腦、壬酸香草基酰胺等。作為具有賦于發(fā)包活化作用的藥劑有檜醇、胎盤提取物、感光素、泛酸及其衍生物等。作為具有抗男性激素作用的藥劑有雌二醇、雌酮(エステロン)。作為具有抗油脂泄漏作用的藥劑有硫磺、羥苯 噻酮、維生素B6等。
除此之外，為防止產(chǎn)生頭皮屑還配合了具有角質(zhì)溶解作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等，為防止頭皮炎癥配合了甘草酸、薄荷醇等，進(jìn)而為了向發(fā)包補(bǔ)充營養(yǎng)、賦活酶活性，配合了氨基酸、維生素、生藥提取物等。
另一方面，在近期專利中，例如公開了D(L)-泛酸鈣內(nèi)酯(pantolactone)(特開平8-26942號公報)、2(1H)-吡啶酮衍生物(特開平8-20521號公報)、NG-硝基-L-精氨酸等(特開平7-316023號公報)、3-亞甲基異吲哚-1-酮衍生物(特開平7-316022號公報)、吲哚衍生物(特開平7-304736號公報)等具有生發(fā)效果、養(yǎng)發(fā)效果、予防脫發(fā)效果的藥劑。
然而，過去的養(yǎng)發(fā)劑中，雖然配合了這些藥劑，但其促進(jìn)生發(fā)效果等未必充分有效。
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明的目的是提供促進(jìn)人類頭發(fā)生發(fā)等養(yǎng)發(fā)效果優(yōu)良的化合物，和以它為有效成分的養(yǎng)發(fā)劑。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明者們進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某種(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽類具有優(yōu)良的促進(jìn)生發(fā)效果和養(yǎng)發(fā)效果，并至此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的這種(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽，特征是以下述式(I)表示的
(式(I)中，A、B任何一方是以R1表示的C3-30烴基、另一方是以-(CH2)n-NR2R3表示的基。
Z是-CO-或者-CONR6-。
R2、R3分別為氫原子、低級烷基、芐基。而-NR2R3是3-7元的雜環(huán)，并且，B是-(CH2)n-NR2R3時，或者-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3時，-CONR5-(CH2)n-NR2R3或-CONR6-(CH2)n-NR2R3是下面通式(II)表示的基團(tuán)。
(通式(II)中，環(huán)Y是含有兩個氮原子的6元或7元雜環(huán)，R2是氫原子、低級烷基或芐基。)R4表示氫原子、鹵原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、低級烷基氨基甲?；⒌图壨榛被?、低級酰基氨基、低級烷氧基、或低級酰氧基。
R5是氫原子、低級烷基、低級?；?、或低級烷基氨基甲?；?，B為-(CH2)n-NR2R3時，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基團(tuán)。
R6是氫原子、低級烷基、低級?；蛘叩图壨榛被柞；?，在-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3時，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是通式(II)表示的基團(tuán)。
l是0或1，m是1或2，n是0～5的整數(shù)。)本發(fā)明中的這種養(yǎng)發(fā)劑，特征是將上述任何一個記載的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物，或其藥理上允許的鹽作為有效成分。
有關(guān)本發(fā)明的皮膚外用劑，特征是配合了上述任何一個記載的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物，或其藥理上允許的鹽。
而有關(guān)本發(fā)明的養(yǎng)發(fā)方法，特征是將有效量的上述任何一個記載的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物，或其藥理上允許的鹽，涂敷在哺乳動物的皮膚上，特別是人類的頭皮上。
附圖簡單說明

圖1～7是有關(guān)本發(fā)明(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物制造方法的一例示意圖。
實施發(fā)明的最佳形式本發(fā)明化合物中，所謂R1表示的C3-30烴基，是指3-30個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-30個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3-30個碳原子的直鏈或支鏈炔基、或6-30個碳原子的芳香族烴基。另外，在R1中，它的任意位置上可以有1-2個3-8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。
作為上述直鏈烷基，例如有丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
作為上述支鏈烷基有異丙基、異丁基、叔丁基、2-甲基戊基、4-異辛基、4-乙基戊基、6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十三烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-辛基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
作為3-30個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3-30個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如有2-丁烯基、3-辛烯基、4-癸烯基、7-十二烯基、9-十八烯基、2-丙烯基、3-十二烯基等與上述烷基對應(yīng)鏈烯基、炔基。
作為6-30個碳原子的芳香族烴基，可舉出有苯基、4-丁苯基、8-苯基辛基、聯(lián)苯基、萘基等。
作為R1中具有環(huán)烷基環(huán)的烴基，例如有12-環(huán)己基十二烷基等。
其中，作為R1，最好是10-30個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更好是13-21個碳原子的直鏈或支鏈烷基、尤其好的是十八烷基。在Z＝-CO-中l(wèi)＝1時，特別優(yōu)選十七烷基。R1的碳原子數(shù)過小時，養(yǎng)發(fā)效果會趨向于降低。
R2、R3可以相同或不同，為氫原子、低級烷基或芐基。但是，-NR2R3可以是3-7元雜環(huán)。B為-(CH2)n-NR2R3時，或者-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3時，-CONR5-(CH2)n-NR2R3或-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是通式(II)表示的基團(tuán)。
R2和R3中，所謂低級烷基是1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、異戊基、己基等。最好是甲基、乙基。另外，并不僅限于本發(fā)明中記載的，低級烷基的定義與此相同。
R2和R3中的低級烷基可以用1-2個羥基進(jìn)行取代。作為這種羥基低級烷基，例如有2-羥乙基等。
R2和R3中，芐基可以用1-2個相同或不同的取代基進(jìn)行取代。作為這種取代基，可以由以下基中選出，即，鹵原子、低級烷基、低級?；⑾趸?、氰基、低級烷氧基羰基、低級烷氨基、低級烷氧基、低級酰氧基。這里所謂的各取代基的定義如下所示。
所謂鹵原子是氯、溴、碘、氟。
低級烷基的定義如上述，最好是甲基、乙基。
所謂低級?；?-7個碳原子的直鏈或支鏈?；?、例如有乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、特戊?；?，或苯酰基。
所謂低級烷氧羰基，是指它的氫原子被低級烷基取代的羧基。最好的低級烷氧羰基是甲氧羰基、乙氧羰基。
所謂低級烷氨基，是指氨基中的氫原子被1或2個相同或不同的低級烷基進(jìn)行取代的氨基，最好的低級烷氨基是甲氨基、二甲氨基。
所謂低級烷氧基，是指羥基中的氫原子被低級烷基取代的羥基，最好的低級烷氧基是甲氧基、乙氧基。
所謂低級酰氧基，是羥基中的氫原子被低級?；〈牧u基，此處所說的低級?；缜八觥Ｗ詈玫牡图夣Ｑ趸且阴Ｑ趸?、丙酰氧基。
R2和R3的芐基最好是沒有被取代的芐基。
所謂-NR2R3的3～7元雜環(huán)，是指含有結(jié)合了R2、R3的氮原子的飽和或不飽和的雜環(huán)。除了氮原子外，在它的環(huán)中也可以含有氮原子、氧原子、硫原子等雜原子。例如，有氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、高哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯環(huán)、吡唑環(huán)、咪唑環(huán)、硫代嗎啉環(huán)、噻唑環(huán)、噻唑烷環(huán)等。其中，最好的是吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)。該雜環(huán)可以由1個或2個相同或不同的取代基進(jìn)行取代，作為這種取代基可以從低級烷基、低級烷氧基、硝基中選出。作為此處說的低級烷基，最好是甲基、乙基。作為低級烷氧基，最好是甲氧基、乙氧基。
作為-NR2R3的雜環(huán)，最好是沒有取代的雜環(huán)。
在上述通式(II)所表示的基團(tuán)中，Y環(huán)是含有2個氮原子的飽和或不飽和的6元或7元雜環(huán)。雜環(huán)Y最好是飽和雜環(huán)。特別好的是哌嗪環(huán)。并且，在雜環(huán)Y上可以存在1或2個氧代等取代基。在基團(tuán)(II)中，R2是氫原子、低級烷基或芐基，最好是低級烷基或芐基，該低級烷基優(yōu)選是甲基。
作為基團(tuán)(II)，可舉出下面的通式(II-1)～(II-3)表示的基團(tuán)。其中，優(yōu)選基團(tuán)(II-1)。
R2、R3是低級烷基，-NR2R3是3-7元雜環(huán)，或者R2、R3優(yōu)選形成基(II)的一部分。
R4可以是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級?；⑾趸?、氰基、低級烷氧羰基、氨基甲?；?、低級烷基氨基甲酰基、低級烷氨基、低級酰氨基、低級烷氧基或低級酰氧基。
R4中，鹵原子、低級烷基、低級酰基、低級烷氧羰基、低級烷氨基、低級烷氧基和低級酰氧基與上述R2和R3中的定義相同。
所謂R4中的低級烷基氨基甲?；侵杆臍湓颖?個或2個低級烷基取代的氨基甲?；?。優(yōu)選低級烷基氨基甲?；膳e出甲基氨基甲?；鸵一被柞；?。
所謂R4中的低級酰氨基，是指氨基中的氫原子被1個或2個低級酰基取代的氨基。此處所說的低級?；c上述相同。優(yōu)選低級酰氨基有乙酰氨基、丙烯氨基、苯甲酰氨基。
這些中，作為R4，最好的是氫原子。
R5可以作為氫原子、低級烷基、低級?；?、或低級烷基氨基甲酰基。在B為-(CH2)n-NR2R3時，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基團(tuán)。
作為R5，最好是氫原子、或形成基(II)的一部分。
R6可以作為氫原子、低級烷基、低級?；?、或低級烷基氨基甲酰基。在-(Z)1-A為-CONR6-(CH2)n-NR2R3時，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是上述通式(II)表示的基團(tuán)。
作為R6，最好是氫原子、或形成基(II)的一部分。
另外，在R5和R6定義中，所謂低級烷基，低級?；髯耘c上述R2和R3中的定義相同，所謂低級烷基氨基甲?；?，與上述R4中的定義相同。
Z是用-CO-或-CONR6-表示的二價基團(tuán)，l是指1或0。l是1時，優(yōu)選Z＝-CONR6-。
m為1或2，優(yōu)選是2。
n是0～5的整數(shù)，從穩(wěn)定性方面考慮，最好是2～5的整數(shù)。
作為本發(fā)明適宜化合物的一個例子，可舉出下面通式(I-1)表示的化合物。
(在通式(I-1)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n與上述通式(I)的定義相同。)在通式(I-1)的化合物中，R5最好為氫原子。而且R2和R3最好是低級烷基，或者-NR2R3是3～7元的雜環(huán)。
通式(I-1)的化合物最好是下面通式(I-2)表示的化合物。
(通式(I-2)中，Y環(huán)是含有2個氮原子的6或7元雜環(huán)，R2是氫原子、低級烷基或芐基。R1、R4、Z、l和m與通式(I)的定義相同。)在通式(I-2)中，Y環(huán)最好是哌嗪環(huán)，并且R2最好是低級烷基。在通式(I-2)中，環(huán)Y最好是哌嗪環(huán)，并且R2最好是芐基。作為本發(fā)明最佳化合物的一個例子，可舉出下面通式(I-3)表示的化合物。
(在通式(I-3)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n與上述通式(I)的定義相同。)在通式(I)中，基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6中任意一個有時存在不對稱碳。本發(fā)明的化合物可以是因這種不對稱碳而各自有光學(xué)活性體或者它們的混合物。在幾何異構(gòu)體或者配位異構(gòu)體等，其它異構(gòu)體存在時，它們也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明所提供的化合物(I)可以采用公知的反應(yīng)來制備。以下示出具有代表性的合成方法，但本發(fā)明并不限于此。以下的制備方法中若沒有特別的指定，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、l、m和n均與上述通式(I))的定義相同。
本發(fā)明化合物(I)，例如可以通過如圖1的反應(yīng)式A，使內(nèi)酯(III)與胺(V)反應(yīng)，生成化合物(VI)，將其根據(jù)Z和l相應(yīng)進(jìn)行各種反應(yīng)合成。
內(nèi)酯(III)與胺(V)的反應(yīng)可以在沒有溶劑或有溶劑存在下進(jìn)行。作為溶劑，例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香類、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類、N，N二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二甲基亞砜等亞砜類。反應(yīng)溫度可在室溫～150℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選在沒有溶劑，室溫～100℃下進(jìn)行反應(yīng)。
化合物(VI)也可以由化合物(IV)和胺(V)通過公知的酰胺形成反應(yīng)合成。
從化合物(VI)合成化合物(I)的常規(guī)方法如下。
化合物(I-4)(l＝1，Z＝-CONR6-)
化合物(I-4)例如可以通過圖2的反應(yīng)式B使化合物(VI)和胺(VII)反應(yīng)合成。本反應(yīng)可以采用例如氯碳酸苯、碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯、二-2-吡啶基酮等，將化合物(VI)轉(zhuǎn)變成與其相應(yīng)的碳酸酯衍生物后，與胺(VII)反應(yīng)來進(jìn)行。作為添加劑，例如可以采用三乙基胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鈉等堿。作為溶劑例如可以采用二氯甲烷、氯仿等鹵化烴、苯、甲苯、二甲苯等芳香烴、四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間可根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，通常在-15℃到溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如添加劑采用吡啶、N，N-二異丙基乙胺等，在氯仿、二氯甲烷等溶劑中、-15℃到室溫的范圍內(nèi)，化合物(VI)和氯碳酸苯、三碳酰氯進(jìn)行反應(yīng)。通過將所得到的相應(yīng)碳酸酯衍生物在無溶劑下或者在氯仿、二氯甲烷等溶劑中，在室溫到100℃的范圍內(nèi)與胺(VII)進(jìn)行反應(yīng)，從而達(dá)到目的。
通過化合物(VI)和異氰酸酯(VIII)的加成反應(yīng)，可以合成R6＝H的化合物(I-4a)。該加成反應(yīng)的添加劑可以采用例如三氟化碘酰鹵化物、鹽酸、氯化鋁、二氯二烷基錫、醋酸二烷基錫等酸，或者三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、醋酸鈉等堿。溶劑可以采用例如，二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳香烴，四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間可以根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，但通常在0℃到溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如，通過采用三乙胺添加劑，在二氯甲烷等溶劑中，0℃到室溫的范圍內(nèi)，使化合物(VI)和異氰酸酯(VIII)進(jìn)行反應(yīng)，從而達(dá)到目的。
這種異氰酸酯可以購得，或者在堿存在下或不存在下，使碳酰氯、二碳酰氯、三碳酰氯等與對應(yīng)的胺(VII)進(jìn)行反應(yīng)，或者在堿存在下，使二苯基磷?；B氮化物等與對應(yīng)的羧酸HO2C-A進(jìn)行反應(yīng)制備。
化合物(I-5)(l＝1，Z＝-CO-)
化合物(I-5)可以通過在化合物(VI)的羥基上引入?；?CO-A來合成。例如，如圖3的反應(yīng)式C所示，可以通過化合物(VI)和羧酸化合物(IX)的脫水縮合反應(yīng)、或與鹵氧化物(X)的反應(yīng)、或者和酯化合物(XI)的酯交換反應(yīng)等進(jìn)行。
在與羧酸(IX)進(jìn)行的脫水縮合反應(yīng)中，有在酸催化劑存在下使兩種化合物直接反應(yīng)的方法，和將羧酸(IX)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚怎ズ笈c化合物(VI)進(jìn)行反應(yīng)的方法等。在前一種方法中，可以采用鹽酸、硫酸、硼酸等無機(jī)酸、芳香族磺酸等有機(jī)酸、三氟化硼酰醚化物等路易斯酸等酸催化劑。溶劑可以采用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴等。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間可以根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，通常可在0℃到溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如，通過在化合物(VI)和羧酸(IX)的二氯乙烷溶液中加入濃硫酸，在室溫到溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，或者化合物(VI)、羧酸(IX)和三氟化硼酰鹵化物的混合物在室溫到溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，達(dá)到目的。
在經(jīng)過后一種使羧酸(IX)活性酯的方法時，用三氟醋酸酐、N，N-二環(huán)己基羰二亞胺(DCC)等，將羧酸(IX)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的活性酯后，與混合物(VI)反應(yīng)。溶劑可以采用苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間可以根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，通?？稍?℃到溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如，在0℃到室溫下，向羧酸(IX)的苯溶液中加入三氟醋酸酐，轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的活性酯，然后通過和化合物(VI)發(fā)生反應(yīng)，達(dá)到目的。
和鹵氧化物(X)的反應(yīng)通常在堿的存在下實施。堿可以采用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿，或者吡啶、二甲基苯胺、三乙胺等有機(jī)堿。溶劑可以采用苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，通常在0℃到溶劑的回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如，通過在含有化合物(VI)和吡啶的二氯甲烷溶液中加入鹵氧化物(X)，在0℃到室溫下進(jìn)行反應(yīng)，或者在化合物(VI)和鹵氧化物(X)的混合物中滴加氫氧化鈉水溶液，達(dá)到目的。反應(yīng)式中的X表示鹵原子，X的定義與下相同。
在與酯化合物(XI)進(jìn)行酯交換反應(yīng)中，可以采用硫酸、對甲苯磺酸等酸、烴氧基鉀、或烴氧基鈦(IV)等堿作為催化劑。反應(yīng)是在溶劑存在下或者不存在下進(jìn)行，從反應(yīng)的進(jìn)行考慮，較好是使化合物(VI)和酯化合物(XI)中的任一種大大過量使用，或者將生成的醇L4OH從反應(yīng)體系中除去。作為溶劑，可以采用苯、甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，通常在0℃到200℃，優(yōu)選室溫到溶劑的回流溫度范圍進(jìn)行。具體地說，例如通過化合物(VI)和酯化合物(XI)的苯溶液中加入烴氧基鈦(IV)，在室溫到溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)來達(dá)到目的。反應(yīng)式中的L4，只要是在該酯交換反應(yīng)中能形成通常使用的酯的基，則各種基均可使用，例如可以舉出甲基、乙基等烷基。以下L4的定義也相同。
化合物(I-6) (l＝0)
化合物(I-6)，例如，如圖4的反應(yīng)式D所示，可以通過化合物(VI)和鹵化物(XII)的反應(yīng)來合成。
該反應(yīng)采用氫氧化鈉、氫氧化鉀等使化合物(VI)生成相應(yīng)的烴氧基金屬之后，和鹵化物(XII)反應(yīng)，或者，化合物(VI)和鹵化物(XII)在堿存在下直接反應(yīng)。這種情況下的堿可以采用氨基化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鋇、氧化銀等。溶劑可以采用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1，4-二噁烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺(ヘキサメチルホスホルアミド)等酰胺類，乙腈、二甲基亞砜等。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間可以根據(jù)所使用的原料化合物和試劑變化，通常在0℃到溶劑回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。具體地說，例如，通過在丙酮中化合物(VI)和鹵化物(XII)在碳酸鉀存在下，在室溫到溶劑的回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)，達(dá)到目的。
另外，化合物(I-6)可以通過和與化合物(VI)相應(yīng)的酯系化合物(磺酸酯、膦酸酯、原酸酯等)進(jìn)行取代反應(yīng)，或與相應(yīng)的鏈烯的加成反應(yīng)來合成。
以上是一般的合成方法，作為將基團(tuán)-(CH2)n-NR2R3引入到化合物骨架中的方法，可首先引入基團(tuán)-(CH2)n-L1，然后用-NR2R3取代L1的方法。例如，如圖5的反應(yīng)式E所示，通過由化合物(IV-1)合成化合物(XIII)，接著將其與胺(XIV)反應(yīng)，可合成本發(fā)明化合物(I-3)。L1是指和氮容易取代的原子或者基團(tuán)，例如鹵原子、對甲苯磺酰基氧基、甲磺?；趸取?br> 反應(yīng)式E的第1階段反應(yīng)可以根據(jù)反應(yīng)式B～D的方法進(jìn)行。
反應(yīng)式E的第2階段反應(yīng)可以在堿存在下進(jìn)行。作為堿例如可以采用碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機(jī)鹽、三乙胺、吡啶等有機(jī)堿。作為溶劑可以采用甲苯、醚、四氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等。具體地說，通過采用作為堿的碳酸鉀，在丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在從室溫到溶劑回流溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)，來達(dá)到目的。
本反應(yīng)式E的各反應(yīng)也可以用于合成化合物(I-1)。
作為將基團(tuán)-(CH2)n-NR2R3引入化合物骨架中的方法，可以首先引入基團(tuán)-(CH2)n-NL2L3，將其脫保護(hù)轉(zhuǎn)換成-(CH2)n-NH2之后，引入R2、R3。例如，如圖6的反應(yīng)式F所示，通過由化合物(VI-1)合成化合物(XV)，對其進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，可以得到R2＝R3＝H的化合物(1-3a)。
進(jìn)而，通過在堿存在下將該化合物(I-3a)與約1當(dāng)量的鹵化物(XVI)反應(yīng)，可以得到化合物(I-3b)，再通過將化合物(I-3b)與鹵化物(XVII)反應(yīng)，可以合成化合物(I-3)。
在反應(yīng)式F中，L2、L3任何一個是叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基等尿烷型保護(hù)基、2-(三甲基甲硅烷基)乙烷磺酰基等磺酰型保護(hù)基、2，2，2-三氟-1，1-二苯基乙烷磺苯基等磺苯型保護(hù)基、芐基、三苯甲基、9-苯芴基等烷基型保護(hù)基的氨基保護(hù)基，另一個是氫原子，或者，L2、L3可以一起形成酚酰亞胺型氨基保護(hù)基。在不違反本反應(yīng)式目的的條件下，也可以使用其他氨基保護(hù)基。
反應(yīng)式F的第1階段反應(yīng)，可以按照反應(yīng)式B～D的反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)式F的第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)，可根據(jù)氨基保護(hù)基L2、L3的種類使用各種公知的方法。例如，L2是芐氧羰基，L3是氫原子時，在乙醇、醋酸乙酯等溶劑中，使用鈀-碳作為催化劑，在氫氣氣氛下，在室溫到溶劑的回流溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)，可達(dá)到目的。在L2、L3一起形成酚酰亞胺型氨基保護(hù)基時，作為脫保護(hù)劑，可用肼，在乙醇中，在室溫到溶劑的回流溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)，可達(dá)目的。
在反應(yīng)式F的第3、4階段的反應(yīng)，在R2、R3為低級烷基、芐基時，作為堿，可以采用，例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機(jī)堿、三乙胺、吡啶等有機(jī)堿。具體講，例如作為堿使用碳酸鉀、在丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶劑中，在室溫到溶劑的回流溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)，可達(dá)目的。
同樣，通過將化合物(I-3a)與約2當(dāng)量的鹵化物(XVI)在堿存在下反應(yīng)，可以得到R2＝R3的化合物。還可以通過化合物(I-3a)和相應(yīng)的二鹵化物反應(yīng)，得到-NR2R3是3～7元雜環(huán)的化合物。
本發(fā)明的F的各反應(yīng)，也可用于化合物(I-1)的合成。
化合物(I)，如圖7的反應(yīng)式G所示，可以通過由化合物(XVIII)合成化合物(XIX)，接著依次進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)和與胺(V)進(jìn)行反應(yīng)來合成。在反應(yīng)式G中，R’是叔丁基、芐基、甲氧甲基、三苯基等的羧基保護(hù)基，只要不違反本反應(yīng)的目的，可以使用其它的羧基保護(hù)基。
反應(yīng)式G的第1階段反應(yīng)，可以適當(dāng)選擇反應(yīng)式B～F的反應(yīng)。第2階段的脫保護(hù)反應(yīng)，根據(jù)R’的羧基保護(hù)基的種類，可以使用已知的各種方法。例如，在R’是叔丁基時，通過在三氟醋酸中在室溫下進(jìn)行可達(dá)到目的。在R’是芐基時，例如在乙醇、醋酸乙酯等溶劑中，采用鈀-碳作為催化劑，在氫氣氣氛下。通過在室溫到溶劑的回流溫度范圍進(jìn)行反應(yīng)可以達(dá)到目的。第3階段的反應(yīng)可以通過公知的形成酰胺的反應(yīng)進(jìn)行。
對于化合物(I)，R5和/或R6是低級烷基、低級?；虻图壨榛被柞；幕衔铮梢酝ㄟ^上述反應(yīng)式合成，但是化合物(I)中，也可以使R5和/或R6是氫原子的化合物，通過上述反應(yīng)式合成，通過使它與相應(yīng)的烷基鹵化物、?；u化物、烷基氨基甲?；u化物等鹵化物，在堿存在下或者沒有堿存在下反應(yīng)來合成。
另外，上述各反應(yīng)式中所用的原料化合物，上面未述及的化合物可以從市場上購得，或者，可以使用公知的方法，由對應(yīng)的原料容易地合成。
本發(fā)明中提供的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物(I)，根據(jù)需要，可制成酸加成鹽。作為酸加成鹽，例如有與鹽酸、溴化氫酸、硫酸、磷酸等加成的無機(jī)酸的鹽、與醋酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、丙二酸等有機(jī)酸加成的鹽。這些鹽可利用通常的方法很容易制造。
本發(fā)明的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物，其作用機(jī)理還不明確，但具有優(yōu)良的促進(jìn)生發(fā)效果、育發(fā)效果。因此，通過將其涂敷在哺乳動物的皮膚上，如人類的頭皮上，可治療、改善、予防脫發(fā)。
含有本發(fā)明(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物的養(yǎng)發(fā)劑，除了可適用于男性型脫發(fā)癥和男性激素性脫發(fā)的所謂稀發(fā)脫發(fā)外，也適用于斑禿脫發(fā)癥、頭屑性脫發(fā)癥、油脂性脫發(fā)癥等病因性脫發(fā)癥。本發(fā)明的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物的用量，應(yīng)根據(jù)性別、年齡、脫發(fā)和稀發(fā)等癥狀的程度適當(dāng)確定，通常每個成人為0.01～20mg/cm2，按一天一次或一天分?jǐn)?shù)次涂在頭皮上。
將本發(fā)明的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物用作促進(jìn)生發(fā)、促進(jìn)育發(fā)、予防脫發(fā)等養(yǎng)發(fā)效果為目的的醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品或化妝品時，其劑型可任意選擇能發(fā)揮本發(fā)明效果的劑型、例如有強(qiáng)壯劑型、洗劑型、乳液型、乳油型、軟膏型、膠囊型(ジエル)、噴霧型、注射型摩絲(ム-ス)等。
這些制劑中，除了本發(fā)明的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物外，還可以配合醫(yī)藥品、醫(yī)藥外用品、化妝品等領(lǐng)域內(nèi)能與養(yǎng)發(fā)劑相配合的成分。例如，作為藥效成分、作為具有促進(jìn)血液循環(huán)作用的藥劑，有當(dāng)歸提取物、維生素E及其衍生物、煙酸芐基酯等煙酸酯類等。作為通過局部刺激作用促進(jìn)血液循環(huán)的藥劑，有辣椒酊、斑蝥酊、樟腦、壬酸香草酰胺等。作為具有賦于發(fā)包活性作用的藥劑，有檜醇、胎盤提取物、感光素、泛酸、及其衍生物等。作為具有抗男性激素作用的藥劑，有雌二醇、雌酮等激素劑。作為具有抗漏油脂作用的藥劑，有硫磺、羥苯噻酮、維生素B6等。
除此之外，為了防止產(chǎn)生頭皮屑，有具有溶解角質(zhì)作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等，為防止頭皮炎癥、有甘草酸、及其衍生物、薄荷醇等，進(jìn)而為向發(fā)包補(bǔ)充營養(yǎng)，賦于酶活性，有絲氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸類、生物素等維生素類、生藥提取物等。
也可以配合藥蜀葵、薏苡仁、歐薄荷、ョゥテイ、辣椒、蘆薈、枸杞、艾蒿、稻屬、蔓荊子、迷選香、コツサイホ、金雀花、尤膽、タンジン、絲瓜、桔梗、松樹、苦參、當(dāng)歸、紅花、小檗屬、檳榔子、桉樹、夏枯草、木通、牛膝、柴胡、炭、萱草、蛇麻子、菊花、遠(yuǎn)志屬、芝麻、川芎、腰果屬、葛根、玫瑰花、藏紅花、迷失香、地黃、錦葵等植物提取物。
也可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物、氯化三甲胺丁酸甲酯、乙酰膽堿衍生物等血管擴(kuò)張劑、千金藤素等皮膚功能亢進(jìn)劑；六氯酚、苯叉毒芹氯化物、十六烷基吡啶氯化物、十一碳烯酸、三氯碳酸鹽(トリクロロカルバニド)、硫雙二氯酚等抗菌劑、鋅及其衍生物、乳酸或它的烷基酯、檸檬酸等有機(jī)酸類、凝血酸等蛋血酶阻害劑。
在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，還可以配合乙醇、異丙醇等醇類；甘油、丙烯乙二醇、聚乙烯乙二醇等多價醇類；高級脂肪酸、高級醇、烴油、天然油脂、酯油、硅酮油等油分；表面活性劑、香料、螯合劑、1，3-丁烯乙二醇、透明質(zhì)酸及其衍生物，多醇、亞油酸骨膠原、乳酸鈉等保濕劑；榅桲樹粘質(zhì)物、聚羧乙烯聚合物、黃原劑等增粘劑；抗氧化劑；紫外線吸收劑、色素、水；穩(wěn)定劑等，通常在養(yǎng)發(fā)料中配合的成分。
實施例以下列舉具體實例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于這些實施例。
生發(fā)試驗1)試驗方法生發(fā)試驗，使用毛周期在終止期的C3H/HeNCrj老鼠，根據(jù)小川等人的方法(ノ-マルアンドアブノ-マルエピダ-マルデイファレンシェ-ションNormal and Abnormal Epidermal Differentiation、M.Seiji和I.A.Bernstein編集、159-170頁、1982年、東大出版)進(jìn)行。
即，將10只老鼠作為1組，用理發(fā)推子和整形器將老鼠背剃成3×4cm的部分，每次0.1ml，1天1次涂布乙醇(陰性對照)和各被試驗化合物的乙醇溶液(0.1w/v％)。測定老鼠背部生毛部分的面積，將生毛部分與剃毛部分的面積比作為毛再生面積率(％)，以評價各被驗化合物的生毛效果。
2)結(jié)果由下述被驗化合物得到的平均毛再生面積率示于表1。
化合物12-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯化合物22-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽化合物32-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯化合物42-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽化合物52-[3-[(3-嗎啉代丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯化合物62-[3-[(3-嗎啉代丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽化合物8N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺鹽酸鹽化合物10N-[3-嗎啉丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺鹽酸鹽化合物121-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮鹽酸鹽表1化合物 毛再生面積測定日 毛再生面積率(％)無添加(陰性對照)24日后 0化合物1 23日后 69化合物2 23日后 10化合物3 24日后 100化合物4 24日后 100化合物5 24日后 16化合物6 24日后 17化合物8 24日后 100化合物1024日后 38化合物1224日后 38
從上述表1可知，本發(fā)明的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物和其藥理允許的鹽，顯示出優(yōu)良的促進(jìn)生毛、育毛效果。
以下對本發(fā)明的實施例和配合例進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不僅限于這些例證。
實施例12-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物1)
1)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羥苯基)丙酰胺將N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.40g)加入到3，4-二氫香豆靈(2.01g)中，70℃下攪拌0.5小時，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.59(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.18(6H，s)，2.31(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.91(2H，t，J＝5.9Hz)，3.31(2H，q，J＝6.4Hz)，6.81(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.10(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，7.33(1H，brs).
2)2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯將三乙胺(0.62ml)和異氰酸十八烷基酯(1.38ml)加入到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羥苯基)丙酰胺(1.00g)的二氯甲烷溶液(10ml)中，室溫下攪拌3.5小時，向反應(yīng)液中加入氯仿，依次用飽和碳酸氫鈉水和水洗滌、再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。用硅膠色譜柱(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝30∶1～10∶1)將殘渣進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.49(2H，quintet，J＝6.4Hz)，1.58(2H，m)，2.14(6H，s)，2.20(2H，t，J＝6.4Hz)，2.38(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.3Hz)，3.20(2H，q，J＝6.4Hz)，3.26(2H，q，J＝6.8Hz)，5.33(1H，brt)，6.65(1H，brt)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz).
實施例22-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物2)
冰冷下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.10ml)加入到2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基酸甲酯(0.20g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中，攪拌20分鐘后，濃縮反應(yīng)液，再將殘渣用醋酸乙酯-乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.15g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.61(2H，m)，1.91(2H，m)，2.54(2H，t，J＝7.3Hz)，2.69(6H，s)，2.78(2H，t，J＝6.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.23-3.32(4H，m)，6.06(1H，t，J＝5.6Hz)，7.12(2H，m)，7.21(2H，m)，7.25(1H，brt)，11.75(1H，brs).
實施例32-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物3)
1)3-(2-羥苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮將N-甲基哌嗪(1.23g)加入到3，4-二氫香豆靈(1.80g)中，80℃下攪拌2小時，得到淡褐色固體的標(biāo)題化合物(3.12g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.34(4H，t，J＝5.1Hz)，2.71(2H，t，J＝5.6Hz)，2.95(2H，t，J＝5.6Hz)，3.43(2H，t，J＝5.1Hz)，3.63(2H，t，J＝5.1Hz)，6.82(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.11(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，9.54(1H，brs)2)2-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯將三乙胺(0.62ml)和異氰酸十八烷基酯(1.40ml)加入到3-(2-羥苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮(1.00g)的二氯甲烷溶液(10ml)中，室溫下攪拌4小時，濾除不溶物，用氯仿洗滌，將濾液和洗液合并，再依次用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，將殘渣用硅膠色譜柱(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝50∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.05g)。1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.57(2H，m)，2.21(2H，t，J＝4.9Hz)，2.26(3H，s)，2.33(2H，t，J＝4.9Hz)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(2H，q，J＝6.8Hz)，3.36(2H，t，J＝4.9Hz)，3.63(2H，t，J＝4.9Hz)，5.17(1H，brt)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.24(2H，m).
實施例42-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物4)
冰冷下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.11ml)加入到2-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，攪拌20分鐘，將反應(yīng)液濃縮，將殘渣用醋酸乙酯-乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.59(2H，m)，2.50(2H，m)，2.57(3H，s)，2.71(1H，m)，2.98(1H，m)，3.03(2H，m)，3.25(2H，q，J＝6.8Hz)，3.2-3.4(3H，m)，3.78(2H，m)，4.69(1H，m)，5.26(1H，brt)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，7.15(1H，t，J＝7.3Hz)，7.25(2H，m)，12.90(1H，brs).
實施例52-[3-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物5)
1)3-(2-羥苯基)-N-(3-嗎啉代丙基)丙酰胺將N-(3-氨苯基)嗎啉(1.77g)加入到3，4-二羥基香豆靈(1.81g)中，70℃下攪拌1小時，得到淡黃色糖漿狀的標(biāo)題化合物(4.16g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(2H，quintet，J＝6.4Hz)，2.39(4H，brt)，2.40(2H，t，J＝6.4Hz)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.93(2H，t，J＝5.9Hz)，3.34(2H，q，J＝6.4Hz)，3.67(4H，t，J＝4.6Hz)，6.82(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，7.11(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.31(1H，brt)，8.95(1H，brs).
2)2-{3-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基N-十八烷基氨基甲酸酯將三乙胺(0.56ml)和異氰酸十八烷基酯(1.26ml)加入到3-(2-羥苯基)-N-(3-嗎啉代丙基)丙酰胺(1.05g)的二氯甲烷溶液(11ml)中，室溫下攪拌3小時。濾除不溶物，用氯仿洗滌。將濾液和洗液合并，再依次用飽和碳酸氫鈉水和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，將殘渣用硅膠色譜柱(硅膠50g，氯仿∶甲醇＝60∶1～50∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.78g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.49(2H，quintet，J＝6.4Hz)，1.58(2H，quintet，J＝7.3Hz)，2.25(2H，t，J＝6.4Hz)，2.33(4H，brt)，2.37(2H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2H，t，J＝7.1Hz)，3.20(2H，q，J＝6.4Hz)，3.26(2H，q，J＝7.3Hz)，3.62(4H，t，J＝4.6Hz)，5.30(1H，brt)，6.62(1H，brt)，7.09(1H，d，J＝7.3Hz)，7.11(1H，t，J＝7.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz).
實施例62-{3-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物6)
冰冷下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.10ml)加入到2-{3-[(3-嗎啉代丙基)氨基]-3-氧代丙基}苯基N-十八烷基甲酸酯(0.20g)的醋酸乙酯溶液(2ml)中，室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)液濃縮后，再將殘渣用醋酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.60(2H，quintet，J＝7.3Hz)，1.95(2H，quintet，J＝5.9Hz)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.3Hz)，3.23-3.32(6H，m)，3.94(2H，d，J＝12.2Hz)，4.23(2H，t，J＝12.2Hz)，5.97(1H，t，J＝5.9Hz)，7.11(2H，m)，7.19-7.25(3H，m)，12.24(1H，brs).
實施例7N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(化合物7)
將碳酸鉀(0.55g)和1-溴十八烷(0.67g)加入到用實施例1的1)調(diào)制的N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羥苯基)丙酰胺(0.50g)的丙酮溶液(5ml)中，60℃下攪拌24小時，將反應(yīng)液濃縮后，向殘渣中加入醋酸乙酯，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。將殘渣用硅膠色譜柱(硅膠40g，氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.46(2H，m)，1.62(2H，quintet，J＝6.3Hz)，1.80(2H，quintet，J＝6.6Hz)，2.22(6H，s)，2.33(2H，t，J＝6.3Hz)，2.46(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.8Hz)，3.30(2H，q，J＝6.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.6Hz)，6.71(1H，brt)，6.82(1H，d，J＝7.3Hz)，6.85(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，7.15(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，td，J＝7.3，1.0Hz).
實施例8N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺鹽酸鹽(化合物8)
室溫下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.50ml)加入到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(0.42g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中，攪拌10分鐘，將反應(yīng)液濃縮后，再將殘渣用醋酸乙酯-乙醇進(jìn)行結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.47(2H，m)，1.82(2H，m)，1.97(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7.3Hz)，2.68(6H，d，J＝2.4Hz)，2.75(2H，m)，2.97(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35(2H，m)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，6.82(1H，t，J＝7.8Hz)，6.84(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，brt)，7.15(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16(1H，d，J＝7.8Hz).
實施例9N-(3-嗎啉代丙基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(化合物9)
將10％的氫氧化鈉溶液(7.21g)加入到用實施例5的1)調(diào)制的3-(2-羥苯基)-N-(3-嗎啉代丙基)丙酰胺(2.60g)的二甲基亞砜溶液(36ml)中，加熱到80℃，加入1-溴十八烷(2.97g)，80℃下，攪拌2.5小時。向反應(yīng)液加入水后，再用1N鹽酸中和，濾取析出的固體，用水洗滌，將該固體用硅膠色譜柱(硅膠100g，氯仿∶甲醇＝60∶1～30∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.46(2H，m)，1.59(2H，quintet，J＝6.4Hz)，1.79(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.35(2H，t，J＝6.4Hz)，2.36(4H，brt)，2.44(2H，t，J＝7.6Hz)，2.96(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(2H，q，J＝6.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.6Hz)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，6.57(1H，brt)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.85(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，td，J＝7.8，1.0Hz).
實施例10N-(3-嗎啉代丙基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺鹽酸鹽(化合物10)
室溫下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.2ml)加入到N-(3-嗎啉代丙基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺(1.88g)的醋酸乙酯溶液(38ml)中，攪拌45分鐘，將反應(yīng)液濃縮，用醋酸乙酯-乙醇混合液對殘渣進(jìn)行再結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.89g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.47(2H，m)，1.82(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.01(2H，quintet，J＝5.9Hz)，2.55(2H，t，J＝7.3Hz)，2.72(2H，td，J＝12.2，3.4Hz)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，2.96(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，d，J＝12.2Hz)，3.34(2H，q，J＝5.9Hz)，3.93(2H，dd，J＝12.2，3.4Hz)，3.99(2H，t，J＝6.8Hz)，4.25(2H，t，J＝12.2Hz)，6.80-6.84(3H，m)，7.15(1H，td，J＝7.3，2.0Hz)，7.16(1H，d，J＝7.3Hz)，12.53(1H，brs).
實施例111-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮(化合物11)
將10％的氫氧化鈉溶液(6.70g)加入到用實施例3的1)調(diào)制的3-(2-羥苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮(2.07g)的二甲基亞砜溶液(21ml)中，加熱到80℃，再加入1-溴十八烷(2.78g)，80℃下攪拌3.75小時，向反應(yīng)液加水后，用1N鹽酸中和，濾取析出的固體，用水洗滌，將該固體用硅膠色譜柱(硅膠100g，氯仿∶甲醇＝50∶1～10∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(28H，m)，1.44(2H，m)，1.78(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.26(2H，t，J＝4.9Hz)，2.27(3H，s)，2.34(2H，t，J＝4.9Hz)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(2H，t，J＝7.8Hz)，3.45(2H，t，J＝4.9Hz)，3.64(2H，t，J＝4.9Hz)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，6.86(1H，td，J＝7.8，1.0Hz)，7.15-7.19(2H，m).
實施例121-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮鹽酸鹽(化合物12)
室溫下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(0.24ml)加入到1-(4-甲基哌嗪基)-3-[2-(十八烷氧基)苯基]-1-丙酮(0.38g)的醋酸乙酯溶液(4ml)中，攪拌15分鐘，將反應(yīng)液濃縮后，再用醋酸乙酯-乙醇將殘渣再結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.38g)。H，m)，1.79(2H，quintet，J＝6.8Hz)，2.4-2.6(3H，m)，2.63(3H，s)，2.77(1H，m)，2.91(1H，m)，3.05(1H，m)，3.14(1H，m)，3.35(2H，m)，3.75(1H，m)，3.86(1H，m)，3.98(2H，t，J＝6.8Hz)，4.73(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.3Hz)，6.87(1H，t，J＝7.3Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.3，1.5)，7.20(1H，td，J＝7.3，1.5)，13.20(1H，brs).
實施例132-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十四烷基氨基甲酸酯(化合物13)
將三乙胺(1.06ml)和異氰酸十四烷基酯(1.64g)加入到用實施例3的1)調(diào)制的3-(2-羥苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-丙酮(1.70g)的二氯甲烷溶液(17ml)中，室溫下攪拌18.5小時，將反應(yīng)液用氯仿稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，將殘渣用硅膠色譜柱(硅膠100g，氯仿∶甲醇＝60∶1～30∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(3.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(22H，m)，1.57(2H，m)，2.21(2H，t，J＝5.1Hz)，2.26(3H，s)，2.33(2H，t，J＝5.1Hz)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz)，2.93(2H，t，J＝7.8Hz)，3.25(2H，q，J＝6.7Hz)，3.35(2H，t，J＝5.1Hz)，3.63(2H，t，J＝5.1Hz)，5.16(1H，brt)，7.12(2H，m)，7.22(2H，m).
實施例142-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十四烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物14)
冰冷下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.48ml)加入到2-[3-(4-甲基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十四烷基氨基甲酸酯(2.40g)的醋酸乙酯溶液(24ml)中，室溫下攪拌45分鐘，將反應(yīng)液濃縮后，再將殘渣用醋酸乙酯/乙醇混合液再結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(22H，m)，1.59(2H，m)，2.50(2H，m)，2.57(3H，s)，2.72(1H，m)，2.98(1H，m)，3.03(2H，m)，3.2-3.4(5H，m)，3.76(2H，m)，4.69(1H，d，J＝14.7Hz)，5.27(1H，brt)，7.11(1H，d，J＝7.3Hz)，7.15(1H，t，J＝7.3Hz)，7.25(2H，m)，12.91(1H，brs).
實施例152-[3-(4-芐基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物15)
1)1-(4-芐基哌嗪基)-3-(2-羥苯基)-1-丙酮將1-芐基哌嗪(2.38g)加入到3，4-二羥基香豆靈(2.00g)中，90℃下攪拌3小時，得到淡褐色糖漿狀的標(biāo)題化合物(4.77g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(4H，m)，2.69(2H，t，J＝5.4Hz)，2.94(2H，t，J＝5.4Hz)，3.40(2H，t，J＝5.1Hz)，3.49(2H，s)，3.62(2H，t，J＝5.1Hz)，6.82(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.04(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，7.11(1H，td，J＝7.3，1.0Hz)，7.24-7.34(5H，m)，9.57(1H，brs).
2)2-[3-(4-芐基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯將三乙胺(0.84ml)和異氰酸十八烷基酯(1.88ml)加入到1-(4-芐基哌嗪基)-3-(2-羥苯基)-1-丙酮(1.76g)的二氯甲烷溶液(18ml)中，室溫下攪拌17小時。濾除不溶物，用氯仿洗滌。將濾液和洗液合并，依次用飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，再用無水硫酸鈉干燥后，濃縮，將殘渣用硅膠色譜柱(硅膠75g，氯仿∶甲醇＝60∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.56(2H，m)，2.25(2H，t，J＝4.9Hz)，2.38(2H，t，J＝4.9Hz)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，2.92(2H，t，J＝7.8Hz)，3.23(2H，td，J＝6.4，5.4Hz)，3.34(2H，t，J＝4.9Hz)，3.47(2H，s)，3.62(2H，t，J＝4.9Hz)，5.15(1H，t，J＝5.4Hz)，7.12(2H，m)，7.19-7.33(7H，m).
實施例162-[3-(4-芐基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物16)
室溫下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.08ml)加入到2-[3-(4-芐基哌嗪基)-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(2.21g)的醋酸乙酯溶液(30ml)中，攪拌30分鐘，將反應(yīng)液濃縮后，將殘渣利用醋酸乙酯-乙醇再結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.58(2H，m)，2.49(1H，m)，2.55(1H，m)，2.68(1H，m)，2.94(2H，m)，3.02(2H，m)，3.19-3.26(3H，m)，3.41(1H，t，J＝12.5Hz)，3.73(1H，d，J＝13.7Hz)，3.82-3.98(3H，m)，4.64(1H，d，J＝14.7Hz)，5.26(1H，t，J＝5.6Hz)，7.10-7.14(2H，m)，7.24(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(3H，m)，7.56(2H，m)，12.98(1H，brs).
實施例172-[2(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物17)
1)2-(2-羥苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙酮將N-甲基哌嗪(1.52g)加入到2-香豆酮(2.01g)中，85℃下攪拌3.5小時，得到淡褐色固體的標(biāo)題化合物(3.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.37(2H，t，J＝4.9Hz)，2.40(2H，t，J＝4.9Hz)，3.66(2H，t，J＝4.9Hz)，3.71(2H，t，J＝4.9Hz)，3.74(2H，s)，6.82(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.18(1H，td，J＝7.3，1.5Hz)，9.71(1H，brs).
2)2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯將三乙胺(1.06ml)和異氰酸十八烷基酯(2.35ml)加入到2-(2-羥苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙酮(1.60g)的二氯甲烷溶液(16ml)中，室溫下攪拌15.5小時，濾去不溶物，用氯仿洗滌，將濾液和洗液合并，依次用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮。將殘渣用硅膠色譜柱(硅膠100g，氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)進(jìn)行精制，得到白色固體標(biāo)題化合物(3.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.56(2H，m)，2.19(2H，t，J＝4.9Hz)，2.25(3H，s)，2.35(2H，t，J＝4.9Hz)，3.24(2H，q，J＝6.8Hz)，3.40(2H，t，J＝4.9Hz)，3.66(2H，s&2H，t，J＝4.9Hz)，5.20(1H，brt)，7.14(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(1H，d，J＝7.3Hz)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz).
實施例182-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物18)
室溫下，將4N鹽酸/醋酸乙酯溶液(1.40ml)加入到2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯(2.50g)的醋酸乙酯溶液(25ml)中，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液濃縮，將殘渣用醋酸乙酯-乙醇混合液再結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(2.52g)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.2-1.4(30H，m)，1.57(2H，m)，2.20(1H，m)，2.65(3H，s)，2.83(1H，m)，3.06(1H，m)，3.22(2H，m)，3.30(1H，m)，3.42(1H，m)，3.72(2H，m)，3.88(2H，m)，4.65(1H，d，J＝14.2Hz)，5.40(1H，brt)，7.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，12.93(1H，brs).
配合例1 育發(fā)強(qiáng)壯劑本發(fā)明化合物(化合物3)0.5重量％二辛酸吡哆酯 0.1重量％泛乙醚 0.2重量％檜醇 0.05重量％聚氧乙烯(12)聚氧丙烯(6)癸基十四烷 1.0重量％1-薄荷醇 0.1重量％殺菌劑 適量1，3-丁二醇 3.0重量％乙醇 70.0重量％精制水 余量<調(diào)制方法>
常溫下，將可溶于乙醇的成分，邊攪拌邊加入到乙醇中溶解，水溶性成分用精制水溶解，再將水溶液加入到乙醇溶液中，使其均勻后，過濾配合例2生發(fā)促進(jìn)劑本發(fā)明化合物(化合物4)0.2重量％氯化三甲胺丁酸甲酯 1.0重量％泛乙醚 0.5重量％鹽酸苯海拉明 0.1重量％檜醇 0.1重量％醋酸dl-α-生育酚 0.1重量％水楊酸 0.2重量％1-薄荷醇 0.2重量％甘草酸 0.1重量％dl-吡咯烷酮羧酸鈉液 1.0重量％乙醇 70.0重量％精制水 余量<調(diào)制方法>
常溫下，將可溶于乙醇的成分邊攪拌邊加入到乙醇中溶解，水溶性成分溶解于精制水，再將水溶液加入到乙醇溶液中，混勻后過濾。
配合例3毛發(fā)強(qiáng)壯劑本發(fā)明化合物(化合物8)0.1重量％芍藥提取物(1，3-丁二醇提取液)0.01重量％檜醇 1.0重量％維生素B60.2重量％維生素E醋酸鹽0.02重量％薄荷醇 0.2重量％當(dāng)藥提取物 1.0重量％水楊酸 0.1重量％玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5重量％丙烯乙二醇 2.0重量％透明質(zhì)酸鈉 0.01重量％
聚氧乙烯(10摩爾)單硬質(zhì)酸酯2.0重量％75％的乙醇余量<調(diào)制方法>
將各成分依次添加到75％的乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)強(qiáng)壯劑。配合例4毛發(fā)強(qiáng)壯劑牡丹皮提取物(乙醇提取液)〔ボタンピ) 5.0重量％本發(fā)明化合物(化合物1) 0.05重量％本發(fā)明化合物(化合物2) 0.05重量％檜醇 1.0重量％維生素B60.2重量％維生素E醋酸鹽 0.02重量％薄荷醇0.2重量％水楊酸0.1重量％葛根提取物(乙醇提取液)0.5重量％丙烯乙二醇2.0重量％透明質(zhì)酸鈉0.01重量％聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯2.0重量％75％的乙醇余量<調(diào)制方法>
依次將各成分添加到75％的乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)強(qiáng)壯劑。
配合例5毛發(fā)強(qiáng)壯劑本發(fā)明化合物(化合物3) 0.05重量％95％的乙醇50.0重量％甘草酸一銨0.05重量％牡丹皮提取物(乙醇提取液) 0.05重量％芍藥提取物(1，3-丁二醇溶液) 0.02重量％藏紅花提取物(乙醇提取液) 0.02重量％迷失香提取物(乙醇提取液) 0.02重量％歐薄荷提取物(乙醇提取液) 0.02重量％當(dāng)歸提取物(乙醇提取液)0.02重量％
藥蜀葵提取物(乙醇提取液) 0.02重量％地黃提取物(乙醇提取液) 0.02重量％薏苡仁提取物(乙醇提取液) 0.02重量％月桂基硫酸鈉 0.1重量％N，N-二甲基-2-癸基十四基胺氧化物 0.5重量％硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩爾)加成物 0.5重量％琥珀酸 適量香料和色素 適量精制水 余量<調(diào)制方法>
按照配合例1調(diào)制毛發(fā)強(qiáng)壯劑。
配合例6 洗發(fā)液95％的乙醇 90.0重量％維生素E醋酸酯 0.05重量％本發(fā)明化合物(化合物9) 0.01重量％月桂基硫酸鈉 0.06重量％丙二醇 0.1重量％硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩爾)加成物 0.5重量％乳酸 適量乳酸鈉 適量香料和色素 適量精制水 余量<調(diào)制方法>
將硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩爾)加成物和香料溶解在95％的乙醇中，再添加精制水后，添加其他成分，攪拌溶解，得到透明液狀洗發(fā)液。
配合例7毛發(fā)強(qiáng)壯劑本發(fā)明化合物(化合物7) 0.1重量％檜醇 1.0重量％維生素B60.2重量％
維生素E醋酸鹽 0.02重量％薄荷醇 0.2重量％當(dāng)藥提取物 1.0重量％水楊酸 0.1重量％丙二醇 2.0重量％聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.0重量％75％乙醇余量<調(diào)制方法>
依次將各成分添加到75％的乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)強(qiáng)壯劑。
配合例8毛發(fā)強(qiáng)壯劑本發(fā)明化合物(化合物5) 0.5重量％本發(fā)明化合物(化合物6) 0.1重量％檜醇1.0重量％維生素B60.2重量％維生素E 0.02重量％薄荷醇 0.2重量％水楊酸 0.1重量％丙二醇 2.0重量％透明質(zhì)酸鈉 0.01重量％聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.0重量％75％乙醇余量<調(diào)制方法>
依次將各成分添加到70％的乙醇中，攪拌溶解，得到毛發(fā)強(qiáng)壯劑。
配合例9 油/水(O/W)型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩爾)加成硬化蓖麻油 2.0重量％甘油10.0重量％二丙二醇10.0重量％1，3-丁二醇 4.0重量％本發(fā)明化合物(化合物10) 0.1重量％
聚乙二醇1500 5.0重量％(B相)辛酸異鯨蠟(セチル)10.0重量％鯊烯 5.0重量％凡士林2.0重量％丙基蛋氨酸2.0重量％(C相)聚羧乙烯制劑的1％水溶液 30.0重量％六偏磷酸鈉0.03重量％離子交換水8.35重量％(D相)離子交換水4.5重量％(E相)氫氧化鉀 0.12重量％離子交換水余量<調(diào)制方法>
分別將A相和B相在60℃下加熱溶解，混合，進(jìn)行高速混合處理，制成凝膠，將D相徐徐添加到該凝膠中，用高速混合器進(jìn)行分散。接著，向該凝膠分散物中添加予先溶解的C相，再添加予先溶解的E相，用高速混合器進(jìn)行乳化，得到油/水(O/W)型乳液。
配合例10乳脂(A相)N，N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物2.5重量％流動石蠟 5.0重量％硬脂酰醇 5.5重量％甘油單硬脂酸酯3.0重量％聚氧乙烯(20摩爾)2-十八烷基醚 3.0重量％丙基蛋酸氨0.3重量％香料 0.1重量％(B相)
本發(fā)明化合物(化合物6)1.0重量％甘油 8.0重量％二丙二醇 20.0重量％聚乙二醇4000 5.0重量％六偏磷酸鈉 0.005重量％離子交換水 余量<調(diào)制方法>
分別將A相和B相加熱溶解，混合，再用高速混合器進(jìn)行乳化，得到乳脂。
配合例11氣溶膠噴霧劑(原液處方)95％的乙醇 50.0重量％甘草醇 0.1重量％本發(fā)明化合物(化合物12) 0.5重量％當(dāng)藥提取物 0.1重量％月桂基硫酸鈉 0.1重量％硬化蓖麻油乙烯氧化物(40摩爾)加成物 0.5重量％乳酸 適量乳酸鈉 適量香料 適量離子交換水 余量(填充配方)原料 50.0重量％液化石油氣 50.0重量％<調(diào)制方法>
將原液成分溶解調(diào)制成原液，將該原液填裝到罐中，安裝閥門后，再填充氣體，得到氣溶膠噴霧劑。
配合例12洗發(fā)粉(1)ココイル甲基?；撬徕c 2.0重量％(2)聚氧乙烯(8摩爾)油醇醚 2.0重量％
(3)月桂酸二乙醇酰胺 4.0重量％(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0重量％(5)甘油 0.2重量％(6)薄荷醇 0.1重量％(7)本發(fā)明化合物(化合物17) 0.1重量％(8)依地酸二鈉 0.1重量％(9)香料 適量(10)精制水 余量<調(diào)制方法>
將(10)加熱到70℃，依次將(1)～(9)的成分添加進(jìn)去，攪拌混合，溶解后，冷卻，得到洗發(fā)水。
配合例13沖洗液(1)硬脂酸三甲基胺氯化物 1.5重量％(2)二甲基聚硅氧烷(20CS) 3.0重量％(3)聚氧乙烯(10摩爾)油醇醚 1.0重量％(4)甘油 5.0重量％(5)本發(fā)明化合物(化合物15) 0.5重量％(6)4-叔丁基-4’-甲氧二苯酰甲烷 適量(7)紫外線吸收劑 適量(8)精制水 余量<調(diào)制方法>
向(8)中添加(1)，(3)和(4)，加熱到70℃，形成水相，將其他成分加熱熔解，加熱到70℃，形成油相，將油相加入到水相中，用乳化機(jī)攪拌混合后，冷卻，得到?jīng)_洗液。
配合例14泡沫劑(原液配方)(1)流動石蠟 27.0重量％(2)硬脂酸 5.0重量％(3)鯨蠟醇 5.0重量％(4)山梨聚糖單油酸酯 2.0重量％
(5)聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯 3.0重量％(6)本發(fā)明化合物(化合物13)0.1重量％(7)1，3-丁二醇 5.0重量％(8)防腐劑適量(9)精制水余量(填充配方)原液 50.0重量％液化石油氣 50.0重量％<調(diào)制方法>
將成分(5)～(6)溶解在成分(1)～(4)中，加熱到80℃，均勻溶解后，冷卻到30℃。將其添加到30℃的成份(7)～(9)混合液中，攪拌混合制成原液，將原液和噴射劑一起填裝到罐中，得到泡沫劑。
配合例15泡沫劑(原液配方)(1)檜醇 0.1重量％(2)當(dāng)藥提取物1.0重量％(3)維生素B60.1重量％(4)維生素E 0.01重量％(5)薄荷醇0.1重量％(6)水楊酸0.001重量％(7)本發(fā)明化合物(化合物8) 0.1重量％(8)聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯 0.1重量％(9)丙二醇2.0重量％(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0重量％二甲醚 50.0重量％<調(diào)制方法>
與配合例14一樣，制得泡沫劑。
以下示出了本發(fā)明化合物及其制造方法。
化合物192-[3-[[3-(N-甲基-N-苯氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
利用N-(3-氨丙基)-N-甲苯胺代替實施例1的1)中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，制得3-(2-羥苯基)-N-[3-(N-甲基-N-苯氨基)丙基]丙酰胺。
和實施例1的2)一樣，由本化合物和異氰酸十八烷基酯制得標(biāo)題化合物。
化合物202-[3-[[5-(二芐氨基)戊基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
用N，N-二芐基-1，5-戊二胺代替實施例1的1)中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，制得N-[5-(二芐氨基)戊基]-3-(2-羥苯基)丙酰胺。
和實施例1的2)一樣，由本化合物和異氰酸十八烷基酯制成標(biāo)題化合物。
化合物214-氯-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
用6-氯-3，4-二氫香豆靈代替實施例1中1)的3，4-二氫香豆靈，制得3-(5-氯-2-羥苯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]丙酰胺。
和實施例1的2)一樣，由本化合物和異氰酸十八烷基酯制得標(biāo)題化合物。
另外，用具有對應(yīng)取代基R4的3，4-二氫香豆靈代替3，4-二氫香豆靈，按照化合物21的制法進(jìn)行反應(yīng)，可得到如下化合物22～32。
化合物222-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-3-甲苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物233-乙?；?2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物242-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-硝基苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物252-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-甲氧苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物265-氰基2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物272-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-4-甲氧羰基苯基N-十八烷基甲酸酯
化合物284-氨基甲?；?2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基甲酸
化合物292-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]-4-甲基氨基甲?；交鵑-十八烷基氨基甲酸酯
化合物305-二甲基氨基-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物315-苯甲?；被?-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物323-乙酰氧基-2-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-十八烷基氨基甲酸酯
化合物33N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-3-[2-(十八烷氧基)苯基]丙酰胺
用N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺代替實施例1的1)中的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，制得N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基3-(2-羥苯基)丙酰胺。
和實施例7一樣，由本化合物和1-溴十八烷制得標(biāo)題化合物。
化合物342-[3-[-乙酰基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基N-乙?；?N-十八烷基氨基甲酸酯
將實施例1中得到的化合物1進(jìn)行乙?；?，得到標(biāo)題化合物。
化合物352-[3-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲?；?氨基]-3-氧代丙基]苯基N-甲基氨基甲?；?N-十八烷基氨基甲酸鹽
將實施例1中得到的化合物進(jìn)行甲基氨基甲?；?，得到標(biāo)題化合物。
化合物362-(3-十八烷氨基3-氧代丙基)苯基N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酸酯
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物與氯碳酸苯反應(yīng)后，再和N，N-二甲基-1，3-丙二胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物372-(3-十八烷氨基-3-氧代丙基)苯基(4-甲基哌嗪基)羧酸酯
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物與氯碳酸苯反應(yīng)后，再與1-甲基哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物382-(3-十八烷基氨基3-氧代丙基)苯基N-(二甲基氨基)氨基甲酸酯
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-二十八烷基丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物與氯碳酸苯反應(yīng)后，再與1，1-二甲基哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物392-(3-十八烷基氨基-3-氧代丙基)苯基N-(2-氨乙基)氨基甲酸酯
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-十八烷丙酰胺。
在氯仿中，有吡啶存在下，使本化合物與氯碳酸苯反應(yīng)后，再與乙二胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物403-[2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基]-N-十八烷基丙酰胺
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸鉀的存在下，以回流溫度，使本化合物與1-溴-4-氯丁烷反應(yīng)，得到3-[2-(4-氯丁氧基)苯基]-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸鉀存在下，以回流溫度，使本化合物和二甲基胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物41N-十八烷基3-[2-(4-哌嗪基丁氧基)苯基]丙酰胺
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基-1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸鉀的存在下，以回流溫度，使本化合物和1-溴4-氯丁烷反應(yīng)，得到3-[2-(4-氯丁氧基)苯基]-N-十八烷基丙酰胺。
在丙酮中，有碳酸鉀的存在下，以回流溫度，使本化合物和哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物422-[3-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]-3-氧代丙基]苯基十八烷羧酸酯
向N-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(2-羥苯基)丙酰胺和硬脂酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入DCC，室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
化合物432-[3-(十八烷基氨基)-3-氧代丙基]苯基-3-(二甲基氨基)丙酸酯
用十八烷基胺代替實施例1中1)的N，N-二甲基1，3-丙二胺，得到3-(2-羥苯基)-N-十八烷基丙酰胺。
向本化合物和3-(二甲基氨基)丙酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入DCC，室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.一種以下式(I)表示的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽
(式(I)中，A和B任何一個是以R1表示的C3-30的烴基，另一個是以-(CH2)n-NR2R3表示的基，Z表示-CO-，或-CONR6-，R2、R3是氫原子、低級烷基、芐基，但是，-NR2R3可以為3-7元的雜環(huán)，B是-(CH2)n-NR2R3時，或-(Z)1-A是-CONR6-(CH2)n-NR2R3時，-CONR5-(CH2)n-NR2R3，或-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以是以下式(II)表示的基，
(式(II)中，環(huán)Y是含有2個氮原子的6元或7元的雜環(huán)，R2是氫原子、低級烷基、或芐基)R4是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級?；⑾趸?、氰基、低級烷氧羧基、氨基甲?；?、低級烷基氨基甲?；⒌图壨榛被?、低級?；被?、低級烷氧基、或低級酰氧基，R5是氫原子、低級烷基、低級?；?、或低級烷基氨基甲?；?，B為-(CH2)n-NR2R3時，-CONR5-(CH2)n-NR2R3可以為上述式(II)表示的基，R6是氫原子、低級烷基、低級?；⒒虻图壨榛被柞；?、-(Z)1-A為-CONR6-(CH2)n-NR2R3時，-CONR6-(CH2)n-NR2R3可以為上述式(II)表示的基，l為0或1，m為1或2、n為0～5的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物，其特征是以下式(I-1)表示的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽
(式(I-1)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n的定義與上述式(I)的相同)
3.根據(jù)權(quán)利要求2記載的化合物，其特征是R5是氫原子的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，其特征是R2和R3是低級烷基的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3記載的化合物，其特征是-NR2R3為3～7元雜環(huán)的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2記載的化合物，其特征是以下式(I-2)表示的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽
(式(I-2)中，環(huán)Y是含有2個氮原子的6元或7元雜環(huán)，R2是氫原子、低級烷基、或芐基，R1、R4、Z、l和n的定義與上述式(I)相同)
7.根據(jù)權(quán)利要求6記載的化合物，其特征是環(huán)Y是哌嗪環(huán)，且R2為低級烷基的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求6記載的化合物，其特征是環(huán)Y是哌嗪環(huán)，且R2為芐基的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1記載的化合物，其特征是以下式(I-3)表示的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽，
(式(I-3)中，R1、R2、R3、R4、R5、Z、l、m和n的定義與上述式(I)相同)
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項記載的化合物，其特征是l為1，且Z為-CONR6-的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項記載的化合物，其特征是l為0的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項記載的化合物，其特征是R1為C10～30烷基的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項記載的化合物，其特征是R4為氫原子的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項記載的化合物，其特征是n為2-5的整數(shù)的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽。
15.一種養(yǎng)發(fā)劑，其特征是以權(quán)利要求1-14中任一項記載的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其藥理允許的鹽作為有效成分。
16.一種皮膚外用劑，其特征是配合了權(quán)利要求1-14中任一項記載的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其藥理允許的鹽。
17.一種養(yǎng)發(fā)方法，其特征是將權(quán)利要求1-14中任何一項記載的(2-取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其藥理允許的鹽，以有效劑量涂敷在哺乳動物皮膚上。
18.根據(jù)權(quán)利要求17記載的方法，其特征是哺乳動物的皮膚是人類的頭皮。
全文摘要
本發(fā)明的(2－取代氧苯基)鏈烷酰胺衍生物及其鹽具有優(yōu)良的生發(fā)效果和育發(fā)效果,對于治療、改善、預(yù)防哺乳動物,特別是人類的脫發(fā)具有非常好的效果。該衍生物以式(Ⅰ)表示,式中A和B一個是C
文檔編號A61K31/495GK1271724SQ00106750
公開日2000年11月1日 申請日期2000年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月4日
發(fā)明者小林孝次, 福西宏忠, 巖渕德郎 申請人:株式會社資生堂