專利名稱：新的苯基烷氧基－苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些式I的苯基烷氧基-苯基衍生物和類似物，涉及制備這些化合物的方法，這些化合物在與胰島素抗性有關(guān)的臨床疾病中有作用，涉及它們的治療應(yīng)用的方法和含有它們的藥用組合物。
最新的流行病學(xué)研究證實(shí)，具有胰島素抗性的個(gè)體存在著極大增加的心血管疾病發(fā)病率和死亡率、特別是罹患心肌梗塞和中風(fēng)的危險(xiǎn)性。在非-胰島素依賴性糖尿病中，與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病引起的死亡占全部死亡的最高可達(dá)80％。
在臨床醫(yī)學(xué)中，目前對需要增加IRS中的胰島素敏感性并由此改善血脂蛋白異常的認(rèn)識僅限于認(rèn)為所述血脂蛋白異?？梢詫?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的加速發(fā)展。
此外，目前仍沒有可以利用的、足以改善與IRS有關(guān)的代謝性疾病的藥物療法。迄今為止，II型糖尿病的治療還集中在對與該病有關(guān)的碳水化合物代謝失控的改善上。通過促分泌素如磺酰脲刺激內(nèi)源性胰島素分泌以及(如果必要)給予外源性胰島素是使血糖水平正常所經(jīng)常使用的方法，但這將進(jìn)一步增加胰島素抗性(如果有的話)且不能改善IRS的其它臨床癥狀，也不能降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。此外，這樣的治療還涉及與低血糖有關(guān)的并發(fā)癥的嚴(yán)重危險(xiǎn)性。
其它的治療方法集中在葡萄糖的代謝或吸收的異常上，包括雙胍類如二甲雙胍，或葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖。盡管這些藥物在某種程度上是的效的，但它們受到限制的臨床效果與其付作用有關(guān)。
一種新的治療方法涉及胰島素敏化劑如噻唑烷二酮的使用，所述噻唑烷二酮至少通過對核受體的激動(dòng)作用而部分介導(dǎo)它們的作用。環(huán)格列酮為此類藥物的原型。在IRS的動(dòng)物模型中，這些化合物似乎通過改善胰島素敏感性來改善胰島素抗性和有關(guān)的高甘油三酯血癥和高胰島素血癥以及糖尿病中的高血糖，胰島素的敏感性是通過主要在脂肪細(xì)胞中對脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和加工的作用來改善的，其結(jié)果是增強(qiáng)了在骨骼肌、肝和脂肪組織中胰島素的作用。
據(jù)報(bào)道，由于不能接受的毒性或者因?yàn)轱@示出的不充分的效果，環(huán)格列酮以及隨后所述的噻唑烷二酮在臨床應(yīng)用方面的開發(fā)已經(jīng)中止。因此，存在著對具有胰島素敏化特性的、新的和更好的化合物的需求。
其它的治療方法集中在葡萄糖的代謝或吸收的異常上，包括雙胍類如二甲雙胍，或葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖。盡管這些藥物在某種程度上是有效的，但它們受到限制的臨床效果與其付作用有關(guān)。
一種新的治療方法涉及胰島素敏化劑如噻唑烷二酮的使用，所述噻唑烷二酮至少通過對核受體的激動(dòng)作用而部分介導(dǎo)它們的作用。環(huán)格列酮為此類藥物的原型。在IRS的動(dòng)物模型中這些化合物似乎通過改善胰島素敏感性來改善胰島素抗性和有關(guān)的高甘油三酯血癥和高胰島素血癥以及糖尿病中的高血糖，胰島素的敏感性是通過主要在脂肪細(xì)胞中對脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和加工的作用來改善的，其結(jié)果是增強(qiáng)了在骨骼肌、肝和脂肪組織中胰島素的作用。
據(jù)報(bào)道，由于不能接受的毒性或者因?yàn)轱@示的不充分的效果，環(huán)格列酮以及隨后所述的噻唑烷二酮在臨床應(yīng)用方面的開發(fā)已經(jīng)中止。
因此，存在著對具有胰島素敏化特性的、新的和更好的化合物的需求。
本發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)的化合物 及其立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和其外消旋體，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑合物和其結(jié)晶形式，在該式中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋?或 其中當(dāng)X是0時(shí)，R是氰基；當(dāng)X是1時(shí)，則R是；-BRa或SCORa，其中B是O、S、SO或SO2(優(yōu)選B是O或S)，其中Ra代表氫、烷基、芳基或烷基芳基(優(yōu)選Ra選自氫、烷基和烷芳基)和其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選一次或更多次由Rb取代，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(優(yōu)選Rb選自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、鹵素和-OH)，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基和Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中當(dāng)B是S、SO或SO2時(shí)，B1是O，或當(dāng)B是O時(shí)，B1是S、SO或SO2，和其中B和Ra如上所定義。
或者R是-NRaRa，其中每一個(gè)Ra是相同或不同并且其中Ra如上所定義；R2代表烷基、鹵素(優(yōu)選溴、氯或碘)、芳基、烷基芳基、鏈烯基、炔基、硝基或氰基并且其中所述烷基、芳基、鏈烯基、烷基芳基和炔基任選由Rb取代，其中Rb如上所定義；-BRa，其中B和Ra如上所定義；-SO2NRaRf，其中Rf代表氫、烷基、?；⒎蓟蛲榛蓟蚏a如上所定義；-SO2ORa，其中Ra如上所定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定義；-NRcCOORd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定義；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc如上所定義和Rk代表氫、烷基、芳基或烷基芳基；或者，R2是-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；R1、R3和R4是相同或不同并且每一個(gè)代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基、氰基、鹵素或烷基芳基(優(yōu)選R1、R3和R4獨(dú)立選自氫或烷基，理想的R1、R3和R4是氫)，其中所述烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選由Rb取代；n是1-6的整數(shù)(優(yōu)選n是1-3的整數(shù)，理想的n是1)；X是0或1的整數(shù)(優(yōu)選X是1)；m是0或1的整數(shù)(優(yōu)選m是1)；D位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D位于對位)并代表烷基、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選由Rb取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定義；
-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk如上所定義；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如上所定義；-ORa，其中Ra如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；-SO2Rd，其中Rd如上所定義；-SORd，其中Rd如上所定義；-SRc，其中Rc如上所定義；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定義；-SO2ORa，其中Ra如上所定義；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定義；D’位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D’位于鄰位或間位)并且代表氫、烷基、?；⒎蓟?、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定義；-ORf，其中Rf如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；D”位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D”位于鄰位或間位)并且代表氫、烷基、?；⒎蓟?、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定義；-ORf，其中Rf如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義。
為了便于對照，以上式I的定義此后被認(rèn)為如同A類所定義。除另外說明外，貫穿本申請的各種取代基的定義如同對A類的定義。
式I的化合物在治療與胰島素抗性有關(guān)的疾病中具有令人驚奇的效果。
A2類本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些如在以上A類中所定義的式I的化合物，但是其中A位于間位或?qū)ξ?優(yōu)選A位于對位)并代表 其中R是-BRa，其中Ra如上所定義；-SCORa，其中Ra如上所定義；-OSO2Ra，其中Ra如上所定義；R1、R3和R4是相同或不同并且每一個(gè)代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基或氰基，其中所述烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選由Rb取代；R2代表烷基、芳基、鏈烯基、氰基或炔基并且其中所述的烷基、芳基、鏈烯基和炔基任選由Rb、-BRa取代；-OSO2Ra，其中Ra如上所定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定義；-NRcCOORd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定義；-CONRc，其中Rc如上所定義；n是1-2的整數(shù)；m是1；D位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D位于對位)并且代表烷基、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2，其中所述烷基任選由Rb取代；-ORa，其中Ra如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；-OCONRaRf，其中Ra和Rf如上所定義；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定義；
-SO2Rd，其中Rd如上所定義；-SRc，其中Rc如上所定義；-CONRaRc，其中Ra和Rc如上所定義；-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；D’位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D’位于鄰位或間位)并代表氫、烷基、烷基芳基、鹵素、-CN或-NO2；-ORh，其中Rh是氫或烷基；D”位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D”位于鄰位或間位)并代表氫、烷基、烷基芳基、鹵素、-CN或-NO2；-ORf，其中Rf如上所定義。
A3類本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是那些在A2類中所定義的化合物，但是其中A位于間位或?qū)ξ?優(yōu)選A位于對位)；R是-ORa、-SRa、-SCORa或-OSO2Ra，其中Ra是氫、烷基或烷基芳基；R2是氰基，-ORa，其中Ra如上所定義；-NRcCORa，其中Ra和Rc如上所定義；-CONRcRa，其中Ra和Rc如上所定義；R1、R3和R4獨(dú)立選自氫或烷基(優(yōu)選R1、R3和R4都是氫)；D位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D位于對位)并代表任選由Rb或氰基取代的烷基；-ORa，其中Ra如上所定義；-NRcCORa，其中Ra和Rc如上所定義；-CONHRcRa，其中Ra和Rc如上所定義；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定義；-OSO2Ra，其中Ra如上所定義；-SO2Rd，其中Rd如上所定義；-OCONRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；D’是氫；D”是氫。
A4類本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是那些在A3類中所定義的化合物，但是其中A位于對位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；-SCORa，其中Ra如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；R1是氫；R2是-O烷基，優(yōu)選-O低級烷基；R3氫；R4是氫；n是整數(shù)1；D位于對位并代表-NRhCOORd，其中Rh代表氫或烷基。
CONRaRc，其中Ra和Rc如上所定義；-SO2Rd，其中Rd如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；-CN；-ORa，其中Ra如上所定義；-烷基。
A5類本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是那些在A4類中所述的化合物，但是其中R是-ORa，其中Ra如上所定義；R2是-O烷基，優(yōu)選-O低級烷基；D是-NRbCOORa，其中Rb和Ra如上所定義；-CN；
-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；A5類本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是那些在實(shí)施例1-13中所述的化合物。
A6類本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是可能的對映異構(gòu)體之一的化合物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”，當(dāng)這樣的鹽可能存在時(shí)，包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。一種合適的式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是例如具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸所形成的酸加成鹽；或例如具有足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈉鹽、鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺所形成的鹽。
式I化合物的在體內(nèi)可水解的酯正好為母體分子的前體藥物的一種類型。設(shè)計(jì)了所述母體分子的其它前體藥物如酰胺前體藥物，并可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員能力內(nèi)范圍內(nèi)的常規(guī)方法制備。式I化合物的前體藥物屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。各種前體藥物是本領(lǐng)域已知的。這些前體藥物衍生物的實(shí)例，參見a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elservier，1985)和Methodsin Enzymology.42309-396，由K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章“Design and Application of Prodrugs”，由H.Bundgaard編輯，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Deliverv Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Joumal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
前體藥物的優(yōu)選實(shí)例包括式I化合物的在體內(nèi)可水解的酯。對于羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括C1-8烷基酯、C5-8環(huán)烷基酯、環(huán)胺酯、C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲酯、C1-6鏈烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-環(huán)己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，其中烷基、環(huán)烷基和環(huán)氨基任選由如苯基、雜環(huán)基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、芳氧基或芐氧基取代，并可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
還應(yīng)該理解，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑合物如水合物以及非溶劑合物的形式存在。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有這樣的溶劑合物形式。
當(dāng)取代基ORa代表烷基芳基時(shí)，優(yōu)選的烷基芳基是芐基。
貫穿說明書和所附帶的權(quán)利要求書全文，所給定的化學(xué)式或化學(xué)名稱將包括所有立體異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和外消旋體以及分開的對映體的不同比例的混合物(當(dāng)這樣的異構(gòu)體和對映體存在時(shí))，以及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑合物如水合物。采用常規(guī)技術(shù)如層析或分級結(jié)晶可以分離異構(gòu)體。通過分離外消旋體如通過分級結(jié)晶、拆分或HPLC可以分離對映體。通過分離異構(gòu)體的混合物如通過分級結(jié)晶、HPLC或快速層析可以分離非對映體?；蛘撸ㄟ^手性合成在不會引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下，可以從手性原料中制備立體異構(gòu)體，或者通過使用手性試劑衍生化制備立體異構(gòu)體。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
以下定義將適用于本說明書和所附帶權(quán)利要求書全文。
除了另外說明或指出，術(shù)語“烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述烷基為取代或未取代。術(shù)語“低級烷基”指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基或具有3個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述烷基為取代或未取代。所述烷基和低級烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直鏈和支鏈戊基和己基，以及環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除了另外說明或指出，術(shù)語“烷氧基”指基團(tuán)O-烷基，其中烷基如上所定義。
除了另外說明或指出，術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。
除了另外說明或指出，術(shù)語“芳基”指取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或任何這些基團(tuán)的稠合的環(huán)系統(tǒng)如萘基。
除了另外說明或指出，術(shù)語“取代的”指如上所定義的烷基或芳基，其由一個(gè)或更多個(gè)烷基、烷氧基、鹵素、氨基、巰基、硝基、羥基、?；⒎蓟蚯杌〈?。
除了另外說明或指出，術(shù)語“烷基芳基”指 其中n是整數(shù)1-6和Rr和Ri是相同或不同，并且每一個(gè)代表氫或如上所定義的烷基或芳基。
除了另外說明或指出，術(shù)語“?；敝富鶊F(tuán) 其中Rj是氫、如上所定義的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除了另外說明或指出，術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”指具有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵或三鍵并具有最多6個(gè)碳原子、優(yōu)選3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、取代或未取代的不飽和烴基。
除了另外說明或指出，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”指如在由Greene和Wuts編輯的標(biāo)準(zhǔn)教科書“Protecting groups in Organic Synthesis”，第二版(1991)中所述的保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)也可以是聚合樹脂如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂。制備方法本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下所列出的任何一種方法制備。然而本發(fā)明并不限于這些方法，所述化合物也可以如在先有技術(shù)中相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物所述的方法制備。A.式I的化合物，其中R或R2定義為-ORd、-SCORd、-SRd、-OSO2Rd、-NRcCOORa、-NRcCORa、-NRaCONRaRk或-NRcSO2Rd可以通過其中相應(yīng)的R或Ra是如-OH、-SH或-NHRa的式I的化合物與合適的試劑如硫代酸酯(thioate)、磺?；u、異氰酸酯、氯甲酸酯或用于醚的加成試劑例如烷基鹵或芳基鹵反應(yīng)制備。所述反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或如在實(shí)施例中所述的方法進(jìn)行。合適的參考文獻(xiàn)是“Comprehensive Organic Transformations”R.C.Larock(VCH PublishersInc.)1989，第445-448頁，用于烷基或芳基醚的形成。“Advanced Organic Chemistry”J.March(第4版)，John Wiley & Sons，第407-409頁，用于硫醚的形成，和第498-499頁，用于磺酸酯的形成，第417-418頁，用于酰胺的形成，第411-413頁，用于胺的形成。B.式I的化合物，其中R或R2定義為-SRa或-SCORa可以通過其中相應(yīng)的R或R2是如-OSO2Ra的式I的化合物分別與合適的試劑YSRa或YSCORa(其中Y是陽離子)反應(yīng)制備。所述反應(yīng)適合在惰性溶劑如DMF或甲醇中、在室溫下與合適的還原劑如硼氫化鈉、LiAlH4、DIBAH或硼烷二甲硫一起反應(yīng)制備。C.式I的化合物，其中X是1，可以通過式II化合物的還原反應(yīng)制備， 其中K是-ORa或-NRaRa。所述反應(yīng)理想在惰性溶劑如THF或甲醇中，并理想在降溫下進(jìn)行。合適的還原劑是那些已知的還原羰基的還原劑如NaBH4、DIBAH、LiAlH4。
式IIa和IIb的化合物，其中K是-NRaRa可以由式IIA和其中K是-ORa的IIBK的相應(yīng)的化合物制備。所述反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或在實(shí)施例中所述的方法進(jìn)行。合適的參考文獻(xiàn)見于“Advanced Organic Chemisrty”J.March(第4版)，John Wiley & Sons，419-424。
式IIa的化合物可以通過式VIII的化合物 其中X是離去基團(tuán)如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根和式IXa的化合物 其中D、D’、D”、R1、R2、R3、R4、m和n如在A類中所定義，進(jìn)行烷基化反應(yīng)制備，并且如果需要，隨后除去任何保護(hù)基團(tuán)。
在烷基化步驟中，式IXa的化合物與式VIII的化合物在一種或更多種堿如碳酸鉀、氯化三乙基芐基銨、氫化鈉、LDA、丁基鋰或LHMDS存在下，在惰性溶劑如乙腈、DMF或二氯甲烷中，在合適的溫度和時(shí)間內(nèi)反應(yīng)。所述反應(yīng)可以如實(shí)施例所述的方法或通過在文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(Synth.Comm. 19(788)1167-1175(1989))進(jìn)行。C1.其中R、D或R2是氰基的式I的化合物，可以通過其中相應(yīng)的R、D或R2基團(tuán)是-CONH2的式I化合物，如其中K是-NH2的式II的化合物的脫水制備。所述反應(yīng)理想與惰性溶劑如DMF或甲醇在室溫下進(jìn)行。所述試劑是合適的脫水劑如三氟乙酐。該反應(yīng)可以根據(jù)文獻(xiàn)如Synthesis(1992)Falorni M.等，972-976和J.Org.Chem.(1996)，Heck M.P.等，61(19)，6486中所述類似的方法進(jìn)行。
式II的化合物可以通過式III的醛化合物 與式IV或V的化合物 所述陰離子優(yōu)選鹵素如氯或溴，在該式中D、D’、D”、m、n、R1、R2和R4如在A類中所定義，X是1和L1＝L2＝L3是苯基或L1＝L2是ORd(其中Rd如在A類中所定義)和L3是＝O的縮合反應(yīng)，如Knoevenagel或Wittig式反應(yīng)制備，如果必要，隨后還原雙鍵形成式I飽和的化合物并除去保護(hù)基團(tuán)。
將大約等摩爾量的反應(yīng)劑在堿如乙酸鈉、乙酸哌啶、LDA或叔丁醇鉀存在下混合，得到其中A是不飽和部分的式I的化合物。該步驟可以在惰性溶劑存在下或在沒有溶劑的條件下進(jìn)行，在此情況下溫度應(yīng)足夠高到至少可以引起反應(yīng)混合物的部分熔解，優(yōu)選溫度在100-250℃之間。
當(dāng)R4不是氫時(shí)，有必要加入脫羥基試劑以便除去在β碳上所形成的-OH。在Synthetic Communications Smonou I等，(1988)18，833，和Synthesis Olag G.等，(1991)407和J.Heterocyclic Chemistry Georgiadis，M.P.等(1991)28(3)，599-604和Synth.Commun.Majeticj，G.等(1993)，23(16)，2331-2335和Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)8(2)，175-178中敘述了合適的反應(yīng)條件和反應(yīng)劑。
當(dāng)R4是H時(shí)，有時(shí)需要加入脫水劑如對-甲苯磺酸以便達(dá)到雙鍵的形成。在標(biāo)準(zhǔn)的這樣的反應(yīng)中，式III的原料和式IV的化合物以大約等摩爾量和摩爾過量混合，優(yōu)選1-5倍的無水乙酸鈉并將該混合物加熱直至其在真空中熔化(如果必需)。然后可以將式IIb的化合物與水和丙酮混合，接著將形成的沉淀物過濾來分離。如果需要，將粗制產(chǎn)物例如通過重結(jié)晶或通過標(biāo)準(zhǔn)的層析方法純化。
所述反應(yīng)地可以方便地在溶劑如甲苯中，在乙酸哌啶存在下進(jìn)行。將該反應(yīng)混合物在Dean-Stark裝置中回流以除去水分。然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法將該溶液冷卻，將烯烴產(chǎn)物分離并純化。
所述反應(yīng)也可以通過將原料和式V的化合物在干燥THF中混合，在-20℃下緩慢加入叔丁醇鉀并用乙酸猝滅該反應(yīng)進(jìn)行。分離粗制產(chǎn)物然后溶于甲苯中并在Dean-Stark裝置中與對-甲苯磺酸一起回流以便除去水分。然后用標(biāo)準(zhǔn)方法將該產(chǎn)物分離并純化。
所述反應(yīng)也可以在氯化鈦(IV)和吡啶存在下，在惰性溶劑如氯仿中進(jìn)行。
縮合步驟也可以如Wittig-型反應(yīng)進(jìn)行(參照與式IV的化合物的反應(yīng)，Comprehensive Organic Synthesis第1卷，第755-781頁，PergarnonPress)。
將大約等摩爾量的反應(yīng)劑III和IV在堿如1-5倍摩爾過量的四甲基胍或碳酸鉀存在下混合。該反應(yīng)可以在惰性溶劑如二氯甲烷或異丙醇中，在合適的溫度(-10℃到+60℃)下并在足夠長的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行。
通過使式VI的化合物 與式VII的化合物 在該式中D、D’、D”、R1、m和n如在A類中所定義，在例如烷基化條件下或通過Mitsunobu反應(yīng)(Tsunoda，Tetr.Lett.34，1639-42(1993))偶合，必要時(shí)接著如在實(shí)驗(yàn)部分所述的將D-基團(tuán)改性，制備式III的化合物。
基團(tuán)Z可以是-OH或是離去基團(tuán)如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根。烷基化反應(yīng)和Mitsunobu反應(yīng)可以如在以下或如在實(shí)驗(yàn)部分所述進(jìn)行。
式IV、V、VI和VII的化合物或者是可以購買得到，或者可以通過本領(lǐng)域的任一技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法由購買得到的原料或者通過本申請中所述的類似方法制備。D.將式I化合物的烯烴形式還原為式I化合物的標(biāo)準(zhǔn)形式可以通過使用多種已知的還原方法進(jìn)行以便還原碳-碳雙鍵，例如在合適的催化劑、鎂或鈉汞齊存在下，在低級醇如甲醇中催化氫化或氫轉(zhuǎn)移試劑如2，5-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。
所述催化氫化可以在醇、溶纖劑、質(zhì)子極性有機(jī)溶劑、醚、低級脂族酸具體是甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或乙酸中進(jìn)行，這些溶劑可單獨(dú)或以混合物的形式使用。所使用的催化劑的實(shí)例包括鈀黑、載于活性炭上的鈀、氧化鉑或Wilkinsons’s催化劑。根據(jù)目的反應(yīng)的反應(yīng)性，該反應(yīng)可在不同的溫度和壓力下進(jìn)行。
在采用2，5-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，將等摩爾量的反應(yīng)劑混合并在惰性氣氛或真空下，將該混合物加熱至熔化(140℃-250℃)。E.通過用式VIII化合物 其中X是離去基團(tuán)如鹵素、磺酸根或三氟甲磺酸根，和式IXb的化合物的烷基化反應(yīng)，可制備本發(fā)明式I的化合物 在該式中D、D’、R1、R2、R3、R4、n、x和D”如在A類中所定義，如果需要，隨后除去任何保護(hù)基團(tuán)。
在烷基化的步驟中，在一種或更多種堿如碳酸鉀、氯化三乙基芐基銨、氫化鈉、LDA、丁基鋰或LHMDS存在下，在惰性溶劑如乙腈、DMF或二氯甲烷中，在合適的溫度和時(shí)間內(nèi)，式IX的化合物與式VIII的化合物反應(yīng)。所述反應(yīng)可以如在實(shí)施例中所述或通過文獻(xiàn)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(Synth.Comm.19(788)1167-1175(1989))進(jìn)行。
式VIII的化合物可以用標(biāo)準(zhǔn)的方法，由式X的醇制備 其中D、D’、D”、R1、R3和n如在A類中所定義。
式X的化合物可以通過用已知的將羰基轉(zhuǎn)化為羥基的還原劑如硼氫化鋰或硼氫化鈉，或通過標(biāo)準(zhǔn)的方法與有機(jī)金屬化合物如有機(jī)鋰或Grignard試劑反應(yīng)，由式III的化合物制備。F.本發(fā)明式I的化合物可以通過式VI的化合物與式XI的化合物 在該式中D、D’、D”、R1、R2、R3、R4、m、n、x和R如在A類中所定義，以如上所述類似的反應(yīng)制備，必要時(shí)加入保護(hù)基團(tuán)。
式XI的化合物可以根據(jù)方法C，由可購買到的原料和式IV或V的化合物制備。所述反應(yīng)根據(jù)用于烷基化或Mitsunobu反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。F1.在烷基化反應(yīng)中，式VI化合物的離去基團(tuán)Z可以是磺酸根如甲磺酸根、nosylate、對甲苯磺酸根或鹵素如溴或碘。在堿如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在惰性溶劑如異丙醇或乙腈中，將式VI和XI的化合物(以大約等摩爾量或所述化合物之一過量)加熱至回流溫度。
使該混合物回流必要的時(shí)間，通常為0.5-24小時(shí)，處理的步驟通常包括過濾(以便除去固體鹽)、蒸發(fā)和用水和有機(jī)溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚萃取。
如果需要例如通過重結(jié)晶或標(biāo)準(zhǔn)層析方法純化粗制產(chǎn)物。F2.可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)。在典型的Mitsunobu反應(yīng)中，將式VI的化合物，其中式VI化合物的基團(tuán)F是羥基，與式XI的化合物(以大約等摩爾量或所述化合物之一過量)在惰性溶劑如氯仿、二氯甲烷或THF中混合。加入稍摩爾過量的偶氮二羧酸酯(1-4當(dāng)量)如DEAD或ADDP和膦(1-4當(dāng)量)如三丁基膦或三苯膦，于足夠高的溫度如室溫下攪拌該反應(yīng)混合物足夠長的時(shí)間(1-24小時(shí))，以獲得粗制產(chǎn)物，它可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)方法和如果必要，如通過標(biāo)準(zhǔn)層析方法進(jìn)行處理。G.本發(fā)明式I的化合物，其中D是-OSO2Rd、-SRc、-OCONRfRa、-NRcCOORa、-NRcCORa、-NRcRd、-NRcCONRaRk、NRcSO2Rd和-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc、Rd、Rf和Rk如在A類中所定義，可以通過式XII的化合物 其中D’、D”、n和A如在A類中所定義和X1＝-OH、-SH或-NRcH，與合適的試劑如磺酰鹵、異氰酸酯、酰鹵、氯甲酸酯、酐或烷基鹵，在惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中，當(dāng)必要時(shí)在堿如三乙胺或吡啶存在下反應(yīng)，最后除去保護(hù)基團(tuán)制備。
該反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行。H.可以通過將式XIV的化合物 其中D’、D”、n和A如在A類中所定義和X2是-SORd或-SRd，其中Rd如在A類中所定義，用氧化劑如間-氯代過苯甲酸或過氧化氫，在惰性溶劑如二氯甲烷中氧化，最后除去保護(hù)基團(tuán)，制備本發(fā)明式I的化合物，其中D是-SO2Rd或-SORd，其中Rd如在A類中所定義。不應(yīng)該使用其中R含有-S-或-SO-基團(tuán)的式XIV的化合物，除非這樣的基團(tuán)需要氧化。
該反應(yīng)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法或如在實(shí)驗(yàn)部分所述的方法進(jìn)行。
采用常規(guī)技術(shù)，可以將本發(fā)明的化合物從它們的反應(yīng)混合物中分離出來。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，為了以替代的方式和在某些場合下，以更方便的方式得到本發(fā)明的化合物，前述的各個(gè)反應(yīng)步驟可以以不同的順序進(jìn)行，和/或各個(gè)反應(yīng)可以在總的路線的不同階段進(jìn)行(即化學(xué)轉(zhuǎn)化可以在與此前具體反應(yīng)有關(guān)的中間體不同的中間體上進(jìn)行)。
在制備A-H的任何前述方法中，必要時(shí)，羥基、氨基或其它反應(yīng)基團(tuán)可以用如在由Greene和Wuts編輯的標(biāo)準(zhǔn)教科書“Protective groupsin Organic Synthesis”第二版(1991)中所述的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。所述保護(hù)基團(tuán)也可以是樹脂如Wang樹脂或2-氯代三苯甲基氯樹脂。官能團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以在上述任一反應(yīng)步驟之前或之后發(fā)生。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知技術(shù)可以除去保護(hù)基團(tuán)。
術(shù)語“惰性溶劑”指不以對所需產(chǎn)物的產(chǎn)率有不利影響的方式與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。藥物制劑本發(fā)明的化合物通常通過口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或以其它注射的方式、口腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻腔和/或通過吸入，以含有活性成分(或者作為游離酸，或者藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿或無機(jī)堿的加成鹽)的藥物制劑形式，以藥學(xué)上可接受的劑型給藥。根據(jù)所述疾病和需要治療的病人以及給藥途徑，可以以不同的劑量給予組合物。
本發(fā)明的化合物也可以與其它用于治療與動(dòng)脈硬化的形成和發(fā)展有關(guān)的疾病如高血壓、高脂血癥、血脂蛋白異常、糖尿病和肥胖癥的藥物聯(lián)合給藥。本發(fā)明化合物治療性治療人的合適的日劑量大約為0.001-10mg/kg體重，優(yōu)選為0.01-1mg/kg體重。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，也提供包含任何本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體混合的藥物制劑。藥理學(xué)特性本發(fā)明的式I的化合物用于預(yù)防和/或治療與對胰島素的敏感性降低(胰島素抗性)有關(guān)的和與代謝性疾病有關(guān)的臨床病癥。這些臨床病癥包括，但不限于腹部多脂癥、動(dòng)脈高血壓、高胰島素血癥、高血糖癥、II型糖尿病和以出現(xiàn)胰島素抗性為特征的血脂蛋白異常。這種血脂蛋白異常也稱為致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白分布型表型B，其特征為中度升高的非-酯化的脂肪酸、升高的富含極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的顆粒、低的高密度脂蛋白(HDL)顆粒水平膽固醇和小的、致密的低密度脂蛋白(LGL)顆粒的存在。希望用本發(fā)明的化合物治療可以降低與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。這些心血管疾病包括大血管病(macro-angiophaties)引起的心肌梗死、腦血管疾病和下肢外周動(dòng)脈功能不全。由于式I化合物的胰島素敏化作用，也期望它們可以預(yù)防或延緩II型糖尿病的發(fā)展，因而減緩與I型糖尿病的慢性高血糖有關(guān)的臨床癥狀如引起腎病、視網(wǎng)膜損害和下肢外周血管疾病的微血管病(micro-angiophaties)的發(fā)展。此外，所述化合物可以用于治療與胰島素抗性有關(guān)的心血管系統(tǒng)以外的各種疾病如多囊卵巢綜合征。
工作實(shí)施例1H NMR和13C NMR的測量在Varan Mercury300或VarianUNITY加400、500或600分光計(jì)上，分別在300、400、500和600MHz的1H頻率和分別在75、100、125和150MHz的13C頻率下進(jìn)行。以delta標(biāo)度(δ)進(jìn)行測量。
除非另外說明外，用溶劑作為內(nèi)標(biāo)以ppm給出化學(xué)位移。
縮寫IRS 胰島素抗性綜合征LDA 二異丙基氨化鋰LHMS六甲基二硅胺化鋰DMF 二甲基甲酰胺DEAD偶氮二羧酸二乙酯ADDP偶氮二羰基二哌啶
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺DCC 二環(huán)己基碳二亞胺HBTU六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)TBTU四氟硼酸O-苯并三唑-1-基N，N，N’，N’-四甲基脲鎓PyBop 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻TEA 三乙胺DIPEA 二異丙基乙胺TLC 薄層層析THF 四氫呋喃HO-Su N-羥基琥珀酰亞胺Pd/C披鈀木炭HOBtxH2O 1-羥基苯并三唑水合物DIBAH 氫化二異丁基鋁DMSO二甲基亞砜t 三重峰s 單峰d 雙峰q 四重峰qvont 五重峰m 多重峰br 寬的bs 寬單峰dm 雙多重峰bt 寬三重峰dd 兩個(gè)雙峰實(shí)施例1 3-[4-(2-{4-氰基苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙醇將3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.666g，1.81mmol)溶于干燥的THF(13ml)和甲醇(0.5ml)中并冷卻至-10℃到-20℃。加入硼氫化鈉(0.119g，3.14mmol)。攪拌6小時(shí)后，將溫度提高至室溫。再攪拌25小時(shí)后加入水，將產(chǎn)物用乙醚萃取，用水洗滌并干燥(硫酸鈉)。在真空中蒸發(fā)溶劑得到所需要的產(chǎn)物0.573g(收率97％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.18(t，3H，J＝7Hz)，2.07(bs1OH)，2.65-2.72(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，3.14(t，2H，J＝6.6Hz)，3.4-3.46(m，1H)，3.46-3.63(m，4H)，4.18(t，2H，J＝6.6Hz)，6.8(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.11(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.4(dm，2H，J＝8.1Hz，未分辨的)，7.60(dm，2H，J＝8.1Hz，未分辨的)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)15.4，35.8，36.4，63.5，65.1，67.6，81.0，110.3，114.4，118.8，129.7，130.3，130.6，132.1，144.2，156.9。原料(a)3-{4-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯將在實(shí)施例3(b)中所述的2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(6.62g，27.78mmol)和對-氰基苯乙醇(2.73g，18.52mmol)混合在二氯甲烷(85ml)中。加入ADDP(7.01g，27.78mmol)，隨后加入三苯膦(5.83g，22.23mmol)。2小時(shí)后中斷該反應(yīng)。將在該反應(yīng)中形成的氧化三苯膦濾出并蒸發(fā)濾液。將殘余物在硅膠上經(jīng)層析純化，先用二氯甲烷、然后用石油醚∶乙醚作為洗脫劑，得到產(chǎn)物和原料的混合物，將該混合物溶于乙酸乙酯中并用氫氧化鈉(1N)洗滌。用水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物4.23g(收率62％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，2.93-2.97(m，2H)，3.14(t，2H，J＝6.4Hz)，3.3-3.4(m，1H)，3.56-3.65(m，3H)，3.94-3.99(m，1H)，4.14-4.26(m，4H)，6.8(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.15(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.4(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.60(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.1，15.0，35.8，38.4，60.7，66.1，67.5，80.2，110.3，114.2，118.8，129.66，129.74，130.4，132.1，144.2，157.2，172.4。實(shí)施例2 2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲基磺?；趸交?丙氧基]苯基}丙醇以與實(shí)施例1類似的方法，用2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲基磺酰基氧基苯基)丙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.642g，1.42mmol)和硼氫化鈉(93.26mg，2.47mmol)合成該化合物。28小時(shí)后猝滅該反應(yīng)得到所需產(chǎn)物0.574g(收率99％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.23(t，3H，J＝7.0Hz)，2.02(bt1OH，J＝6.2Hz)，2.13(五重峰，2H，J＝6.9Hz)，2.72-2.78(m，1H)，2.85-2.93(m，3H)，3.17(s，3H)，3.46-3.70(m，5H)，4.0(t，2H，J＝6.1Hz)，6.77-6.81(m，2H)，6.84(dm，1H，J＝7.8Hz，未分辨的)，7.21-7.26(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.5，30.8，31.6，37.2，37.5，63.7，65.2，66.5，80.9，112.2，115.7，121.8，121.9，129.4，130.0，139.8，141.0，147.4，158.9。原料(a)3-(3-芐氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯在0℃下，將四甲基胍(6.5g，56.6mmol)緩慢加入到3-芐氧基苯甲醛(11.7g，55mmol)和氯化(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(20.1g，46.8mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑。加入乙醚并將不溶物濾出。將濾液用碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上經(jīng)層析純化，用THF(0.5％)的二氯甲烷溶液作為洗脫劑。通過與硫酸氫鈉的水溶液和乙醚攪拌2天以除去剩余的醛。分離各相并將有機(jī)相在真空中蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物10.5g(收率69％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.4(m，6H)，4.02(q，2H)，4.32(q，2H)，5.12(s，2H)，6.97(未分辨的，2H)，7.3-7.5(m，7H)，7.7(未分辨的，1H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)14.3，15.6，61.2，67.7，69.9，115.6，116.1，123.2，123.7，127.4，128.0，128.6，129.4，135.0，137.0，144.9，158.8，164.6。(b)2-乙氧基-3-(3-羥基苯基)丙酸乙酯在大氣壓下、乙酸乙酯中，用Pd/C(干燥，10％)作為催化劑，將化合物(a)(10.4g，31.8mmol)氫化。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。原料沒有完全消耗，因此重復(fù)氫化得到所需產(chǎn)物7g(收率92％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.95(m，2H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，4.05(m，1H)，4.15(q，2H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)14.1，15.0，39.2，61.2，66.4，80.2，113.9，116.5，121.2，129.4，137.2，138.5，156.0。(c)甲磺酸3-(4-甲基磺酰基氧基苯基)丙基酯以實(shí)施例8中所述相同的方法，由3-(4-羥基苯基)-1-丙醇合成甲磺酸3-(4-甲基磺酰基氧基苯基)丙基酯。1H-NMR(400MHz；CDCl3)2.1(q，2H)，2.8(t，2H)，3.0(s，3H)，3.15(s，3H)，4.25(t，2H)，7.23-7.27(m，4H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)31.7，32.1，38.4，38.5，69.8，123.2，131.1，140.9，148.7。(d)2-乙氧基-3-{3-[3-(4-甲基磺?；趸交?丙氧基]苯基}丙酸乙酯將化合物(c)(1.905g，6.18mmol)溶于乙腈(13ml)中并滴加入2-乙氧基-3-(3-羥基苯基)-丙酸乙酯(1.47g，6.18mmol)和碳酸鉀(2.56g，18.54mmol)的乙腈(15ml)混合物中。將該混合物回流5小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)溶劑并加入水。將該混合物用二氯甲烷萃取兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。用乙醚/石油醚(梯度33％到100％乙醚)在硅膠上經(jīng)層析純化，得到所需產(chǎn)物1.80g(收率65％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.3Hz)，2.05-2.14(m，2H)，2.84(t，2H，J＝7.5Hz)，2.97-3.01(m，2H)，3.14(s，3H)，3.33-3.42(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.96(t，2H，J＝6Hz)，4.0-4.05(m，1H)，4.15-4.23(m，2H)，6.74-6.87(m，3H)，7.17-7.24(m，3H)，7.25-7.30(m，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.2，15.0，30.7，31.6，37.2，39.4，60.8，66.2，66.5，80.1，112.8，115.6，121.8，121.9，129.2，130.0，138.8，141.0，147.4，158.8，172.4。實(shí)施例3 3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙醇以與實(shí)施例1類似的方法，用3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.994g，2.172mmol)和硼氫化鈉(0.164g，4.34mmol)合成該化合物。21小時(shí)后猝滅該反應(yīng)并將該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度2∶1到1∶2)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.5g(收率55％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.19(t，3H，J＝7.1Hz)，1.53(s，9H)，1.98(dd，1OH，J＝5.4Hz和7.3Hz)，2.68(dd，1H，J＝7Hz和13.7Hz)，2.82(dd，1H，J＝5.9Hz和13.7Hz)，3.04(t，2H，J＝7.1Hz)，3.40-3.48(m，1H)，3.48-3.65(m，4H)，4.12(t，2H，J＝7.1Hz)，6.46(bs，1NH)，6.82(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.10(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.21(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.31(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)。13C-NMR(100MHz；CD3OD)15.8，28.7，36.1，37.8，64.3，66.4，69.9，80.7，83.1，115.4，120.1，130.3，131.4，132.1，134.2，138.8，155.4，158.8。原料(a)3-(4-芐氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯在0℃下，將四甲基胍(42.3g，0.37mol)緩慢加入到溶于氯仿(800ml)中的4-芐氧基苯甲醛(75.6g，0.36mol)和氯化(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(130.7g，0.304mol)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醚中，濾出不溶物并將濾液用碳酸氫鈉洗滌并干燥(硫酸鎂)。將該方法重復(fù)一次，以后將粗制產(chǎn)物與亞硫酸氫鈉飽和水溶液一起攪拌過夜。濾出固體物質(zhì)，將產(chǎn)物用乙醚萃取，干燥(硫酸鎂)并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物85g(產(chǎn)率73％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.35(m，6H)，4.0(q，2H)，4.3(q，2H)，5.05(s，2H)，6.95(s+m未分辨的，1+3H)，7.3-7.45(m，5H)，7.75(d，2H)。13C-NMT(125MHz；CDCl3)d14.4，15.6，61.0，67.5，70.0，114.8，124.0，126.7，127.5，128.1，128.6，131.7，136.7，143.1，159.2，165.0。(b)2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯在大氣壓下用Pd/C(10％)作為催化劑，將化合物(a)(62g，0.19mol)在乙酸乙酯(400ml)中氫化。將該混合物通過硅藻土過濾并在真空中蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物45.6g(收率100％)。1H-NMR(600MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，2.95(d，2H，J＝6.6Hz)，3.35-3.42(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.0(t，1H，J＝6.6Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，5.97(s，1OH)，6.74(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)，7.08(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.0，14.8，38.3，61.0，66.1，80.3，115.1，128.2，130.3，154.8，173.0。(c)4-(2-羥基乙基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯在0℃下，將二碳酸二叔丁酯(7.95g，36mmol)加入到對-氨基苯乙醇(5g，36mmol)的THF混合物中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物8g(收率94％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.5(s，9H)，2.65(dd，2H)，3.55(dd，2H)，4.6(s，br，1OH)，7.1(未分辨的，2H)，7.35(未分辨的，2H)，9.1(s，1NH)。13C-NMR(100MHz；MDSO-d6)28.3，38.6，62.5，78.9，118.3，129.1，133.2，136.6，153.0。(d)3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氮基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯將化合物(c)(1.03g，4.34mmol)和(b)(1.03g，4.34mmol)在氬氣氛、室溫下溶于二氯甲烷中。加入偶氮二羰基二哌啶(1.65g，6.5mmol)，此后加入三苯膦(1.37g，5.2mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后，在真空中蒸發(fā)溶劑。在硅膠上經(jīng)層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物1.78g(收率89％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，1.53(s，9H)，2.94-2.97(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7.1Hz)，3.31-3.40(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.95-4.0(m，1H)，4.11(t，2H，J＝7.1Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，6.60(s，1NH)，6.81(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.15(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.20(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.31(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.1，15.0，28.3，35.0，38.4，60.7，66.1，68.6，80.26，80.32，114.3，118.7，128.2，129.4，130.3，132.8，136.7，152.8，157.5，172.4。實(shí)施例3a 3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(2R)-2-乙氧基丙醇用庚烷和異丙醇(1∶1)作為流動(dòng)相，用手性、制備性HPLC(ChiralpakAD250×50mm)將實(shí)施例3的外消旋物分離，得到所需產(chǎn)物為純的對映異構(gòu)體。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.19(t，3H)，1.54(s，9H)，2.30(-OH)，2.64-2.88(m，2H)，3.04(t，2H)，3.38-3.70(m，5H)，4.12(t，2H)，6.72(-NH)，6.83(d，2H)，7.12(d，2H)，7.21(d，2H)，7.33(d，2H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)15.9，28.7，30.1，35.5，36.9，64.0，65.6，69.1，80.7，81.6，114.8，119.1，129.7，130.5，133.1，137.1，157.6。實(shí)施例3b 3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(2S)-2-乙氧基丙醇用庚烷和異丙醇(1∶1)作為流動(dòng)相，用手性、制備性HPLC(Chiralpak AD250×50mm)將實(shí)施例3的外消旋物分離，得到所需產(chǎn)物為純的對映異構(gòu)體。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.19(t，3H)，1.54(s，9H)，2.30(-OH)，2.64-2.88(m，2H)，3.04(t，2H)，3.38-3.70(m，5H)，4.12(t，2H)，6.72(-NH)，6.83(d，2H)，7.12(d，2H)，7.21(d，2H)，7.33(d，2H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)15.9，28.7，30.1，35.5，36.9，64.0，65.6，69.1，80.7，81.6，114.8，119.1，129.7，130.5，133.1，137.1，157.6。實(shí)施例4 甲磺酸3-[4-(2-{4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙基酯將實(shí)施例3(0.81g，2.0mmol)溶于干燥THF(10ml)中并冷卻至-20℃。將三乙胺(0.24g，2.4mmol)滴加入到該混合物中，攪拌10分鐘后加入甲磺酰氯(0.27g，2.4mmol)。4小時(shí)后用HPLC檢查所有的原料均已消耗。加入鹽酸(5ml)，蒸發(fā)THF并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物1.0g(收率99％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.15(t，3H)，1.51(s，9H)，2.77(m，2H)，2.99-3.04(t，2H)，3.02(s，3H)，3.44-3.62(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，4.03-4.25(m，4H)，6.66(-NH)，6.81(d，2H)，7.10(d，2H)，7.19(d，2H)，7.30(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.6，28.6，35.4，36.8，37.8，66.0，69.0，70.9，78.6，114.9，119.1，129.4，129.7，130.6，133.1，137.1，157.9。實(shí)施例4a 甲磺酸3-[4-(2-{4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-(2S)-乙氧基丙基酯以在實(shí)施例4中所使用的類似的方法，用實(shí)施例3b合成該化合物(1.27g，收率99％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H)，1.53(s，9H)，2.68-2.78(m，2H)，3.02-3.07(m，5H)，3.47-3.63(m，2H)，3.65-3.72(m，1H)，4.05-4.28(m，5H)，6.46(-NH)，6.83(d，2H)，7.12(d，2H)，7.21(d，2H)，7.31(d，2H)。實(shí)施例5 S-{3-[4-({4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙基}乙硫代酸酯(ethanethioate)將實(shí)施例4(0.7g，1.4mmol)溶于DMF(3ml)中并加入乙硫代酸銫(1.0g，2.5mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，將其用HPLC檢查原料已消耗。加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物0.57g(收率84％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.10(t，3H)，1.50(s，9H)，2.33(s，3H)，2.70-2.76(m，2H)，2.92-3.08(m，4H)，3.35-3.41(m，1H)，3.49-3.55(m，2H)，4.09(t，2H)，6.60(-NH)，6.80(d，2H)，7.09(d，2H)，7.18(d，2H)，7.29(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.6，28.6，30.5，30.8，33.1，35.4，39.7，65.7，69.0，79.6，114.6，114.8，119.0，129.7，130.4，130.6，130.7，133.1，137.0，153.1，157.6。實(shí)施例6 N-(4-2-[4-(2-乙氧基-3-巰基丙基)苯氧基]乙基苯基)氨基甲酸叔-丁基酯將實(shí)施例5(0.32g，0.66mmol)溶于甲醇(10ml)中并冷卻至0℃，加入無水碳酸鉀(0.11g，0.86mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將其用HPLC檢查所有原料已消耗。加入水，蒸發(fā)甲醇并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化，用乙腈(80％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物0.16g(收率52％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.15(t，3H)，1.54(s，9H)，2.73-2.88(m，4H)，3.01-3.08(t，2H)，3.40-3.72(m，1H)，4.12(t，2H)，6.56(-NH)，6.83(d，2H)，7.13(d，2H)，7.21(d，2H)，7.33(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.7，28.6，35.4，39.2，43.7，65.6，69.0，79.7，80.7，114.7，119.1，129.8，130.6，130.7，133.2，137.1，153.1，157.6。實(shí)施例7 N-[4-(2-(4-[(2S)-2-乙氧基-3-(乙硫基)丙基]苯氧基)乙基)苯基]氨基甲酸叔-丁基酯將實(shí)施例4a(0.32g，0.62mmol)溶于甲醇(5ml)中并加入硫代乙醇鈉(0.21g，2.49mmol)。在室溫下攪拌26小時(shí)后，將其用HPLC檢查所有原料已消耗。加入水，蒸發(fā)甲醇并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(KromasilC8，7μm，50×250mm)純化，用乙腈(70-100％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物0.17g(收率57％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.18(t，3H)，1.27(t，3H)，1.56(s，9H)，2.57-2.68(m，4H)，2.79-2.91(m，2H)，3.07(t，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.54-3.62(m，2H)，4.15(t，2H)，6.53(-NH)，6.85(d，2H)，7.16(d，2H)，7.24(d，2H)，7.34(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.2，15.8，27.2，28.7，35.5，35.8，39.5，65.6，69.1，81.1，114.7，119.1，129.8，130.7，131.0，133.2，137.1，157.6。實(shí)施例8 2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基]苯基-1-羥基丙烷將2-乙氧基-3-[4-(2-{4-(甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯(1.1g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中并冷卻至-78℃，滴加入DIBAL-H(1M，5.8ml，5.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌0.5小時(shí)后使其達(dá)到室溫，2小時(shí)后用HPLC檢查所有原料已消耗。將該反應(yīng)混合物冷卻至-40℃并用硫酸(2％，5ml)猝滅。加入鹽酸(2M，10ml)并將該混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物0.97g(收率98％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.17(t，3H)，2.10(OH)，2.64-2.71(m，1H)，2.77-2.84(m，1H)，3.08(t，2H)，3.11(s，3H)，3.38-3.63(m，5H)，4.14(t，2H)，6.80(d，2H)，7.10(d，2H)，7.22(d，2H)，7.33(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.5，35.1，36.4，37.2，63.6，65.1，68.1，81.0，114.4，121.9，130.3，130.4，130.5，137.9，147.8，157.1。原料(a)甲磺酸2-(4-甲基磺?；趸交?乙基酯將4-羥基苯乙基醇(15g，0.108mol)溶于二氯甲烷中。在0℃下加入三乙胺(27.3g，0.27mol)，隨后加入甲磺酰氯(27.2g，0.239mol)的二氯甲烷溶液。使該反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，然后在室溫下攪拌隨后經(jīng)TLC監(jiān)測。將該反應(yīng)混合物過濾。用水洗滌濾液，分離各相并將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物28g(收率88％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)2.85(s，3H)，3.05(t，2H)，3.15(s，3H)，4.35(s，2H)，7.2(dm，2H)，7.25(dm，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)34.8，37.3，69.6，122.2，130.5，135.8，148.1。(b)甲磺酸4-[2-(4-甲?；窖趸?乙基]苯基酯將化合物(a)(30g，0.102mol)溶于乙腈中并緩慢加入到4-羥基苯甲醛(31.1g，0.255mol)和碳酸鉀(41.46g，0.3mol)的乙腈混合物中，并回流至(a)消耗。將該鹽濾出，在真空中蒸發(fā)溶劑并加入二氯甲烷。將有機(jī)相用水洗滌并蒸發(fā)。在硅膠上經(jīng)層析純化，用二氯甲烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物21.6g(收率66％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)3.05-3.15(t，2H，s，3H)，4.2(t，2H)，6.95(dm，2H)，7.2(dm，2H)，7.3(dm，2H)，7.8(dm，2H)，9.8(s，1H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)37.3，38.3，63.4，116.1，122.1，129.2，130.6，132.6，138.1，147.7，162.6，191.7。(c)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-甲磺?；趸交?乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯在0℃下，將四甲基胍(1.73g，15.0mmol)緩慢加入到化合物(b)(4.49g，14.0mmol)和氯化(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(5.62g，13.1mmol)的氯仿(50ml)溶液中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑。當(dāng)將乙醚加入到殘余物中時(shí)，結(jié)晶出為白色晶體的氧化三苯膦，將其濾出。在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物在硅膠上經(jīng)層析純化，用乙酸乙酯的庚烷溶液(梯度1.25-100％)作為洗脫劑。所述粗產(chǎn)物放置時(shí)結(jié)晶。重結(jié)晶得到所需產(chǎn)物2.18g(收率35％)，為白色晶體。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.34-1.38(2t，2×6H，二者的J＝7Hz)，3.11(t，2H，J＝6Hz)，3.13(s，3H)，3.98(q，2H，J＝7Hz)，4.2(t，2H，J＝6.8Hz)，4.28(q，2H，J＝7Hz)，6.87(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，6.95(s，1H)，7.23(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，7.33(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，7.73(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.3，15.5，35.0，37.3，61.0，67.5，68.1，114.4，122.0，123.8，126.6，130.5，131.7，137.7，143.1，147.9，159.0，164.9。(d)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸乙酯用Pd/C(0.74g，5％)作為催化劑，將化合物(c)(1.47g，3.38mmol)在大氣壓下、在乙酸乙酯(50ml)中氫化3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，干燥(硫酸鎂)并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物1.44g(收率98％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，2.92-2.96(m，2H)，3.09(t，2H，J＝6.6Hz)，3.13(s，3H)，3.31-3.38(m，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.12-4.19(m，4H)，6.8(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.14(dm，2H，J＝8.9Hz，未分辨的)，7.22(dm，2H，J＝8.9Hz，未分辨的)，7.33(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.2，15.0，35.1，37.2，38.4，60.7，66.1，68.1，80.3，114.3，121.9，129.5，130.4，130.5，138.0，147.8，157.4，172.5。實(shí)施例9 2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基-1-甲氧基丙烷將實(shí)施例8(0.45g，1.2mmol)溶于丙酮(10ml)中并加入甲基碘(1.78g，12.5mmol)和氧化銀(2.64g，11.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。48小時(shí)后，用HPLC檢查所有原料已消耗。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā)丙酮并將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(KromasilC8，7μm，50×250mm)純化，用乙腈(65％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物0.39g(收率84％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.14(t，3H)，2.75(d，2H)，3.10(t，2H)，3.13(s，3H)，3.30-3.49(m，2H)，3.35(s，3H)，3.50-3.60(s，2H)，4.15(t，2H)，6.80(d，2H)，7.12(d，2H)，7.22(d，2H)，7.33(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.5，37.0，37.3，59.1，65.3，68.2，73.9，79.7，114.3，121.9，130.4，130.5，131.1，138.0，147.8，157.0。實(shí)施例10 2-氰基-3-{4-[2-(4-甲基磺酰基氧基苯基)乙氧基]苯基}丙醇將硼氫化鈉(1.37g，36mmol)分次加入到2-氰基-3-{4-[2-(4-甲基磺酰基氧基苯基)乙基]苯基}丙酸乙酯(3.0g，7.2mmol)的甲醇(40ml)溶液中。加入后，將該混合物攪拌2小時(shí)。然后將鹽酸(10％)滴加入到該混合物中使pH為4-5。將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)以除去甲醇。將殘余物用乙酸乙酯萃取。將該乙酸乙酯溶液用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷(20∶80直到60∶40)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物1.9g(收率70％)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)2.27(t，J＝6Hz，OH)，2.91(s，br，3H)，3.10(t，J＝7Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.70-3.80(m，2H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.1 6(d，J＝9Hz，2H)，7.23(d，J＝9Hz，2H)和7.34(d，J＝9Hz，2H)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)33.63，35.10，36.99，37.29，61.76，68.23，114.83(2C)，120.50，122.0(2C)，128.68，130.15(2C)，130.58(2C)，137.92，147.84和157.90。原料(a)2-氰基-3-{4-[2-(4-甲基磺?；趸交?乙氧基]苯基}丙烯酸乙酯將甲磺酸4-[2-(4-甲?；窖趸?乙基]苯基酯(2g，6.24mmol)、氰基乙酸乙酯(1.41g，12.48mmol)和乙酸鈉(1.34g，15.6mmol)的混合物加熱至120℃。將在加熱下熔化的混合物冷卻。加入二氯甲烷，將該溶液用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將粗制產(chǎn)物在硅膠上層析，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度9∶1到1∶1)作為洗脫劑，隨后經(jīng)結(jié)晶得到所需產(chǎn)物1.98g(收率77％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，3.13(t，2H，J＝6.8Hz)，3.13(s，3H)，4.24(t，2H，J＝6.8Hz)，4.35(q，2H，J＝7.1Hz)，6.95(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，7.23(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，7.32(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，7.97(dm，2H，J＝9Hz，未分辨的)，8.15(s，1H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.2，34.9，37.4，62.4，68.6，99.6，115.2，116.1 122.1，124.6，130.5，133.6，137.3，148.0，154.3，162.8，163.1。(b)2-氰基-3-{4-[2-(4-甲基磺酰基氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯將化合物(a)(1.69g，4.07mmol)和1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙基酯(2.06g，8.14mmol)的混合物在真空中緩慢加熱至190℃以上，隨后冷卻至室溫，將粗制產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度2∶1到1∶1)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物1.55g(收率91％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，2.96-3.16(m，6H)，3.66-3.72(m，1H)，4.05(t，2H，J＝6.8Hz)，4.13(q，2H，J＝7Hz)，6.73(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)，7.09-7.19(m，4H)，7.25(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)13.4，34.3，34.5，36.7，39.3，114.3，116.0，121.5，127.2，129.6，130.1，137.4，147.5，157.7，165.2。實(shí)施例11 2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基}丙醇以與實(shí)施例1制備類似的方法，用2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.925g，2.393mmol)和硼氫化鈉(0.157g，4.14mmol)制備，24小時(shí)后猝滅該反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物0.723g(收率89％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.21(t，3H，J＝7Hz)，1.44(t，3H，J＝7Hz)，2.36(bs，1OH)，2.69-2.75(m，1H)，2.81-2.87(m，1H)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，3.45-3.51(m，1H)，3.51-3.60(m，3H)，3.60-3.67(m，1H)，4.04(q，2H，J＝7Hz)，4.14(t，2H，J＝7.2Hz)，6.86(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，6.89(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.14(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.22(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.7，15.4，34.8，36.4，63.3，63.5，65.1，68.8，81.1，114.36，114.44，129.8，130.0，130.0，130.1，157.2，157.5。原料(a)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯以與實(shí)施例3(d)制備類似的方法，用2-[4-乙氧基苯基]乙醇(3.431g，20.64mmol)和2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(4.919g，20.64mmol)合成該化合物。在硅膠上經(jīng)層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(梯度1∶1到3∶5)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物6.3g(收率79％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.2(t，3H，J＝7Hz)，1.25(t，3H，J＝7.1Hz)，1.43(t，3H，J＝7Hz)，2.97-3.01(m，2H)，3.04(t，2H，J＝7.1Hz)，3.35-3.42(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.99-4.05(m，3H)，4.13(t，2H，J＝7.1Hz)，4.19(q，2H，J＝7.1Hz)，6.85(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，6.87(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.18(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.20(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.0，14.6，14.9，34.7，38.3，60.5，63.1，65.9，68.7，90.2，114.1，114.3，129.0，129.7，129.9，130.1，157.4，172.2。實(shí)施例13 1-氰基-2-[4-(2-{4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-1-乙氧基乙烷將1-氨基甲?；?2-[4-(2-{4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-1-乙氧基乙烷(0.63g，1.47mmol)溶于二噁烷(20ml)中并加入吡啶(0.35g，4.41mmol)。將該混合物放進(jìn)超聲浴中5分鐘，然后加入三氟乙酸酐(0.37g，1.76mmol)。在室溫下攪拌16小時(shí)后，用HPLC檢查所有的原料已消耗。加入碳酸鈉溶液并用二氯甲烷萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化，用乙腈(70-80％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物0.47g(收率75％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.25(t，3H)，1.54(s，9H)，3.00-3.12(m，4H)，3.46-3.55(m，1H)，3.78-3.87(m，1H)，4.13(t，2H)，4.22(t，2H)，6.53(-NH)，6.86(d，2H)，7.17-7.24(m，4H)，7.31(d，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)15.0，28.6，35.3，39.4，66.6，69.0，70.6，80.7，114.9，118.5，119.1，127.0，129.8，130.9，133.1，137.1，153.1，158.5。原料(a)1-氨基甲?；?2-[4-(2-{4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-1-乙氧基乙烷將3-[4-(2-{4-叔-丁氧基羰基氨基苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸(1.18g，2.75mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三-吡咯烷基鏻(1.43g，2.75mmol)溶于干燥DMF(20ml)中。將氨氣通過該混合物起泡5分鐘。在室溫下攪拌16小時(shí)后，用HPLC檢查所有原料均已消耗。加入水并用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物重新溶于二氯甲烷中并用二氯甲烷∶甲醇(0-5％)的梯度系統(tǒng)在硅膠上層析，得到所需產(chǎn)物1.04g(收率85％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.16(t，3H)，1.55(s，9H)，2.85-2.92(m，1H)，3.06(t，2H)，3.08-3.14(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.50-3.58(m，1H)，3.92(q，1H)，4.14(t，2H)，5.91(-NH2)，6.62(-NH2)，6.72(-NH2)，6.84(d，2H)，7.18(d，2H)，7.34(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.5，28.6，35.4，38.4，66.9，69.0，81.7，114.5，119.1，129.8，130.9，133.2，137.1，157.8，175.8。(b)3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸將氫氧化鋰水化物(77mg，1.85mmol)的水(5.5ml)溶液緩慢加入到3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.77g，1.68mmol)的THF(7.6ml)溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物放在冰箱中4天。在真空中蒸發(fā)除去THF。再加入水并將該混合物用鹽酸酸化至pH1。將該產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物0.712g(收率98.7％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.18(t，3H，J＝7Hz)，1.54(s，9H)，2.93-3.10(m，4H)，3.36-3.45(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，6.83(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.15-7.23(m，4H)，7.27-7.34(m，2H)，10.28(bs，1NH)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)15.0，28.3，35.2，38.0，66.7，68.8，79.9，80.7，114.6，119.1，129.0，129.4，130.4，133.1，136.8，153.2，157.8，175.3。實(shí)施例13 4-(2-{4-[(2S)-3-氨基-2-乙氧基丙基]苯氧基}乙基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯將甲磺酸(2S)-3-[4-(2-{4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苯基}乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙基酯(在實(shí)施例4a中所述)(0.43g，0.87mmol)溶于干燥DMF(5ml)中。加入疊氮化鈉(0.23g，3.50mmol)，將該反應(yīng)混合物加熱至80℃并攪拌過夜。將該反應(yīng)物用水猝滅并用乙醚萃取。將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物溶于干燥乙醚中并加入到LAH(0.10g，2.62mmol)的干燥乙醚(50ml)溶液中。一小時(shí)后，將該反應(yīng)物用水(0.5ml)、5M NaOH(1ml)和再用水(0.5ml)猝滅。將該混合物回流半個(gè)小時(shí)并將白色沉淀物濾出，將濾液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到該產(chǎn)物0.63g(收率72％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.19(t，3H)，1.35(-NH2)，1.53(s，9H)，2.60-2.68(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，3.04(t，2H)，3.37-3.44(m，1H)，3.45-3.59(m，2H)，4.12(t，2H)，6.79(-NH)，6.82(d，2H)，7.10(d，2H)，7.20(d，2H)，7.32(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.9，28.6，35.4，38.0，45.2，65.4，69.1，80.6，82.9，114.8，119.0，129.8，130.5，131.0，133.1，137.2，153.2，157.5實(shí)施例14 N-(4-{2-[4-(2-氰基-3-羥基丙基)苯氧基]乙基}苯基)-2-甲基丙酰胺將2-氰基-3-(4-{2-[4-(異丁?；被?苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.5g，1.22mmol)溶于甲醇(10ml)中。小心地加入硼氫化鈉(0.24g，6.34mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)至干。將乙酸乙酯和水加入到殘余物中。分層后，用0.3M的鹽酸、水和鹽水洗滌有機(jī)相。在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑，得到0.33g所需產(chǎn)物，收率74％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.24(6H，d)，2.51(1H，m)，2.61(1H，bdd)，2.90(3H，m)，3.04(2H，t)，3.73(2H，m)，4.12(2H，t)，6.83(2H，d)，7.13(2H，d)，7.22(2H)，7.38(1H，bs)，7.46(2H，d)。13C-NMR(100Mz；CDCl3)20.67，34.75，36.30，37.67，38.02，62.81，69.78，115.97，121.27，121.62，129.62，130.57，131.16，135.28，137.51，159.12，176.60。原料(a)N-[4-(2-羥基乙基)苯基]-2-甲基丙酰胺將4-氨基苯基乙基醇(21g，0.153mol)溶于丙酮(200ml)中。將該溶液加熱至回流并滴加入2-甲基丙酸酐(24.15g，0.153mol)。將該混合物加熱至回流1小時(shí)，HPLC顯示該反應(yīng)沒有完成。再加入2-甲基丙酸酐(1.0g)并將其再回流1.5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物溶于溫?zé)岬亩燃淄?150ml)中，然后冷卻至室溫。將庚烷(200ml)滴入到該溶液中，結(jié)晶沉降。將該結(jié)晶濾出并用庚烷洗滌。得到30.7g標(biāo)題產(chǎn)物，收率97％。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.20(6H，d)，2.59(1H，m)，2.80(2H，t)，3.40(1H，t)，3.78(2H，dt)，7.14(2H，d)，7.54(2H，d)，8.77(1H，bs)。(b)2-氰基-3-(4-{2-[4-(異丁?；被?苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯將2-氰基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(1g，4.56mmol)和N-[4-(2-羥基乙基)苯基]-2-甲基丙酰胺(1.42g，6.85mmol)在二氯甲烷(40ml)中混合。然后分別加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.3g，9.12mmol)和三苯膦(2.4g，9.15mmol)。將該混合物攪拌過夜并過濾。將濾液在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.5g，收率27％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.2-1.3(9H，m)，2.49(1H，m)，3.04(2H，t)，3.08-3.23(2H，2dd)，3.66(1H，dd)，4.11(3H，m)，4.22(2H，q)。實(shí)施例15 2-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]芐基}-3-羥基丙腈將2-氰基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}-丙酸甲酯(0.31g，0.9mmol)溶于甲醇中。加入硼氫化鈉(0.17g，4.5mmol)并將該反應(yīng)混合物攪拌直至TLC顯示所有原料消耗。加入HCl(1M)直至pH大約為4-5。蒸發(fā)甲醇并將殘余物用乙酸乙酯萃取。進(jìn)一步處理并純化得到0.15g、54％的2-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]芐基}-3-羥基丙腈。1H-NMR(400MHz；MeOD)1.18(3H，t)，2.58(2H，q)，2.74-2.91(3H，m)，2.98(2H，t)，3.58-3.70(2H，m)，4.10(2H，t)，6.84(2H，d)，7.08-7.18(6H，d+m)。13C-NMR(100MHz；MeOD)15.9，29.2，34.4，36.0，38.0，62.0，69.7，115.4，121.6，128.6，129.7，130.2，130.9，136.6，143.2，159.1。原料(a)2-氰基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯將2-(4-乙基苯基)乙醇(0.8g，5.3mmol)和2-氰基-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯(0.9g，4.4mmol)溶于干燥二氯甲烷(20ml)中。加入三苯膦(2.3g，8.8mmol)，隨后加入ADDP(2.22g，8.8mmol)，得到深橙色溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后過濾并蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷和乙醚的混合物處理并再過濾一次。將SiO2加入到濾液中，然后蒸發(fā)。將殘余物用乙醚/戊烷(1∶1)層析，得到0.31g、20.8％的2-氰基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.25(3H，t)，2.65(2H，q)，3.10(2H，t)，3.20(2H，m)，3.70(1H，m)，3.80(3H，s)，4.15(2H，t)，6.90(2H，d)，7.10-7.25(6H，m)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)15.7，28.5，35.0，35.4，39.8，53.5，68.8，114.9，116.2，127.2，128.0，129.0，130.2，135.3，142.5，158.5，166.1。實(shí)施例16 3-(4-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙氧基}苯基)-2-(苯硫基)丙-1-醇將3-(4-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙氧基}苯基)-2-(苯硫基)丙酸乙酯(0.58g，1.20mmol)溶于干燥二氯甲烷(15ml)中。將該溶液冷卻至-78℃并加入DIBAL-H(1M己烷溶液，3.0ml，3.0mmol)。20小時(shí)后將冷卻劑移去。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后加入HCl(1M，15ml)。將混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相用水(15ml)洗滌兩次并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到0.554g，、大約100％的所需產(chǎn)物為無色油狀物。1H-NMR(300MHz；CDCl3)2.87(2H，d)，3.03(3H，s)，3.16(2H，7)，3.32-3.42(1H，m)，3.46-3.63(2H，m)，4.18(2H，t)，6.80(2H，d)，7.10(2H，d)，7.25(3H，m)，7.40(2H，m)，7.50(2H，d)，7.85(2H，d)。該原料在優(yōu)先權(quán)的申請WO9962871中敘述。實(shí)施例17 2-(4-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙氧基}芐基)丁-1-醇將2-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙氧基}芐基)丁酸甲酯(0.40g，1.02mmol)溶于干燥二氯甲烷(10ml)中并冷卻至-78℃。緩慢加入1MDIBAH(3.00ml，3.00mmol)并將該反應(yīng)物攪拌過夜，隨后達(dá)到室溫。將該反應(yīng)物冷卻至-10℃并用鹽酸(2M，5ml)猝滅，用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(Kromasil C8，7μm，50×250mm)純化，用乙腈(50％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物0.24g(收率63％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.28-1.46(m，2H)，1.36(-OH)，1.62-1.72(m，1H)，2.52-2.62(m，2H)，3.04(s，3H)，3.17(t，2H)，3.51(d，2H)，4.19(t，2H)，6.76-6.82(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.49(d，2H)，7.87(d，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ11.3，23.2，35.7，36.3，44.2，44.5，64.4，67.7，114.4，127.5，130.0，130.1，133.3，138.7，145.3，156.7。原料(a)2-(4-{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙氧基}芐基)丁酸甲酯將2-(4-羥基芐基)丁酸甲酯(0.50g，2.5mmol)和2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙醇(0.52g，2.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中混合。加入ADDP(0.76g，3.0mmol)，隨后加入三苯膦(0.79g，3.0mmol)。16小時(shí)后該反應(yīng)中止。將在該反應(yīng)中所形成的氧化三苯膦濾出并蒸發(fā)濾液。將粗制產(chǎn)物從甲醇和二氯甲烷中層析，從0-32％梯度洗脫，得到該產(chǎn)物0.64g(66％收率)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ0.88(t，3H)，1.47-1.66(m，2H)，2.48-2.57(m，1H)，2.66(dd，1H)，2.84(dd，1H)，3.01(s，3H)，3.14(t，2H)，3.58(s，3H)，4.16(t，2H)，6.74-6.79(m，2H)，7.03(d，2H)，7.46(d，2H)，7.85(d，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)δ11.6，24.9，35.5，37.1，44.4，49.4，51.2，67.5，114.3，127.4，129.7，129.9，131.8，138.6，145.2，156.9，175.8。實(shí)施例18 2-(4-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙氧基}芐基)丁-1-醇該化合物以與實(shí)施例17相似的方法，用2-(4-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙氧基}芐基)丁酸甲酯(0.427g，1.20mmol)和DIBAL(1M，4.76ml，4.76mmol)合成，得到所需產(chǎn)物0.383g(收率97％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.29-1.42(m，3H)，1.60-1.72(m，1H)，2.55(d，2H，J＝7.0Hz)，3.06(t，2H，J＝7.1Hz)，3.37(s，3H)，3.50(t，2H，J＝5.3Hz)，4.13(t，2H，J＝7.1Hz)，4.43(s，2H)，6.79(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.07(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.25-7.28(m，4H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)11.3，23.2，35.5，36.3，44.2，58.0，64.4，68.6，74.4，114.4，127.9，129.0，130.0，132.9，136.3，137.5，157.0。原料(a)[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酸將4-(溴代甲基)苯基乙酸(4.85g，21.17mmol)、甲醇鈉(30％溶于甲醇中，大約12ml，大約65mmol)和甲醇(30ml)混合并回流過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻，然后用HCl(1M)酸化。蒸發(fā)甲醇。加入水并將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物3.6g，94.4％。1H-NMR(300MHz；CDCl3)3.40(3H，s)，3.65(2H，s)，4.45(2H，s)，7.25-7.35(4H，m)，11.05(OH，bs)。(b)2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙醇將[4-(甲氧基甲基)苯基]乙酸(3.6g，20mmol)溶于THF(100ml)中并在冰浴中冷卻。加入BH3×THF(1M，40ml，40mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)，然后用HCl(1M，80ml)和水(大約100ml)猝滅。蒸發(fā)THF并將殘余物用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。分離各相并將有機(jī)相用HCl(0.3M，100ml)洗滌并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)得到所需產(chǎn)物3.31g，99.6％。1H-NMR(300MHz；CDCl3)2.85(2H，t)，3.35(3H，s)，3.85(2H，m)，4.45(2H，s)，7.20(2H，d)，7.30(2H，d)。(c)2-(4-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙氧基}芐基)丁酸甲酯在氬氣氛下，將ADDP(1.23g，4.89mmol)和三苯膦(1.03g，3.92mmol)加入到2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙醇(0.54g，3.26mmol)和2-(4-羥基芐基)丁酸甲酯(0.68g，3.26mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液中。5分鐘后，再加入二氯甲烷(10ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5.5小時(shí)，然后過濾。在硅膠上層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到產(chǎn)物和原料的混合物，將其溶于乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉洗滌三次。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物0.27g(收率60％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，1.55-1.65(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.70-2.76(m，1H)，2.89-2.95(m，1H)，3.11(t，2H，J＝7.1Hz)，3.42(s，3H)，3.64(s，3H)，4.17(t，2H，J＝7.1Hz)，4.48(s，3H)，6.84(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.09(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.28-7.35(m，4H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)11.6，24.9，35.4，37.2，49.3，51.2，57.9，68.4，74.3，114.3，127.8，128.9，129.6，131.4，136.2，137.6，157.1，175.9。實(shí)施例19 N-[2-羥基-1-(4-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙氧基}芐基)乙基]-2-甲基丙酰胺將N-異丁酰基-O-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基}酪氨酸(0.4g，1mmol)溶于二氯甲烷(3ml，干燥)中。加入吡啶(85ml，1.05mmol，干燥)。將該混合物冷卻至-20℃。在氮?dú)夥障录尤肭桦艴７?200ml，2.2mmol)。將該混合物在-20℃到-7℃之間攪拌1小時(shí)后，加入冰冷的水(10ml)和二氯甲烷(10ml)。分離各相。將水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相并用冰冷的水(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至大約3ml。加入硼氫化鈉(76mg，2mmol)，然后用15分鐘滴加入甲醇(2ml)。再攪拌15分鐘后，將該混合物用硫酸氫鉀(2M，2ml)和水(15ml)中和。在真空中蒸發(fā)二氯甲烷。將殘余物用乙酸乙酯(30ml×2)萃取。合并有機(jī)相并用硫酸氫鉀(1M，20ml)、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷/異丙醇(45∶45∶10)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.22g，收率57％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.10(6H，2d)，2.32(1H，m)，2.81(2H，2dd)，3.09(3H，t+bs)，3.40(3H，s)，3.60(1H，m)，3.66(1H，m)，4.07-4.18(3H，t+m)，4.45(2H，s)，5.75(1H，bs)，6.84(2H，d)，7.12(2H，d)，7.29(4H，2d)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)19.50，19.68，35.54，35.69，36.08，52.89，58.12，64.52，68.72，74.54，114.77，128.02，129.06，129.70，130.20，136.42，137.74，157.64，177.82。原料(a)N-異丁酰基酪氨酸甲酯將碳酸鈉(5.78g，0.054mol)的水(50ml)溶液加入到酪氨酸甲酯鹽酸鹽(25g，0.108mol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。將該混合物劇烈攪拌并冷卻至0℃。分別從兩個(gè)加料漏斗中滴入異丁酰氯(12.3ml，0.119mol)和碳酸鈉(8.58g溶于50ml水中，0.081mol)。在0℃下，將得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過夜。HPLC顯示該反應(yīng)沒有完成。再滴入異丁酰氯(6.15ml，0.059mol)和碳酸鈉(5.78溶于50ml水中，0.054mol)。將該混合物再攪拌6小時(shí)，然后過濾。將結(jié)晶用水和乙醚洗滌。得到白色晶狀產(chǎn)物(27g)，收率94％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)0.98(3H，d)，1.04(3H，d)，2.43(1H，m)，2.85(1H，dd)，3.04(1H，dd)，3.67(3H，s)，4.57(1H，dd)，4.84(2H，s)，6.69(2H，d)，7.00(2H，d)。(b)N-異丁?；?O-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基}酪氨酸甲酯將2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙醇(0.6g，3.61mmol)和N-異丁酰基酪氨酸甲酯(1.15g，4.34mmol)混合在二氯甲烷(20ml，干燥)中。然后分別加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.1g，4.36mmol)和三苯膦(1.14g，4.35mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜并過濾。將濾液在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷(梯度5∶95到50∶50)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.71g，收率48％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.14(6H，d)，2.36(1H，m)，3.02-3.17(4H，m)，3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，4.15(2H，t)，4.46(2H，s)，4.86(1H，dd)，5.87(1H，d)，6.82(2H，d)，6.99(2H，d)，7.31(4H，m)。(c)N-異丁?；?O-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基}酪氨酸將N-異丁?；?O-{2-[4-(甲氧基甲基)苯基]乙基}酪氨酸甲酯(0.7g，1.69mmol)溶于二噁烷(6ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(0.25g，5.95mmol)的水(6ml)溶液。將該混合物攪拌過夜，然且用水稀釋并在真空中蒸發(fā)以除去二噁烷。將殘余物用1M鹽酸酸化至pH大約為3，然后用二氯甲烷萃取二次。將有機(jī)相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。然后蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物0.67g，收率99％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.13(6H，d)，2.38(1H，m)，3.09(3H，t+dd)，3.17(1H，dd)，3.41(3H，s)，4.15(2H，m)，4.46(2H，s)，4.82(1H，m)，5.93-6.03(1H，2d)，6.80(2H，d)，7.04(2H，d)，7.29(4H，2d)。實(shí)施例20 N-(1-{4-[2-(4-乙氧基苯基)乙氧基]芐基}-2-羥基乙基)-2-甲基丙酰胺將O-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-異丁?；野彼?186mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml，干燥)中。加入吡啶(40ml，0.5mmol，干燥)。將該混合物冷卻至-20℃。在惰性氣氛下加入氰脲酰氟(90ml，1mmol)。將該混合物在-20℃下攪拌1小時(shí)后，加入冰冷的水(10ml)和二氯甲烷(15ml)。分離各相。將水相用二氯甲烷(15ml)萃取。合并有機(jī)相并用冰冷的水(10ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至大約2ml。加入硼氫化鈉(38mg，1mmol)，然后用10分鐘滴加入甲醇(1ml)。再攪拌10分鐘后，將該混合物用2M硫酸氫鉀和水中和。在真空中蒸發(fā)二氯甲烷。將殘余物用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有機(jī)相并用硫酸氫鉀(1M，15ml)、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷/異丙醇(45∶45∶10)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.12g，產(chǎn)率67％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.10(6H，2d)，1.42(3H，t)，2.32(1H，m)，2.82(2H，2dd)，3.23(1H，bs)，3.60(1H，m)，3.66(1H，m)，4.03(2H，q)，4.12(3H，t+m)，5.79(1H，bd)，6.85(4H，2d)，7.12(2H，d)，7.19(2H，d)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)14.91，19.50，19.69，34.95，35.69，36.09，52.88，63.48，64.42，69.03，114.56，114.76，129.66，129.94，130.13，130.20，157.68，177.83。原料(a)O-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-異丁酰基酪氨酸甲酯將4-乙氧基-苯乙醇(0.6g，3.61mmol)和N-異丁酰基酪氨酸甲酯(1.15g，4.34mmol)在二氯甲烷(20ml，干燥)中混合。然后分別加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.1g，4.36mmol)和三苯膦(1.14g，4.35mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜并過濾。在真空中蒸發(fā)濾液至干。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷(梯度10∶90到50∶50)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.75g，產(chǎn)率50％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.14(6H，d)，1.42(3H，t)，3.01-3.16(4H，m)，3.48(3H，s)，4.04(2H，q)，4.12(2H，t)，4.86(1H，dd)，5.85(1H，bd)，6.80-6.90(4H，2d)，6.99(2H，d)，7.20(2H，d)。(b)O-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-異丁?；野彼釋-[2-(4-乙氧基苯基)乙基]-N-異丁?；野彼峒柞?0.25g，0.61mmol)溶于二噁烷(4ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(0.1g，2.38mmol)的水溶液(4ml)。將該混合物攪拌過夜，然后用1M鹽酸酸化至pH大約為3-4。在真空中蒸發(fā)以除去二噁烷。將殘余物用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。然后蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物0.25g，收率100％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.13(6H，dd)，1.42(3H，t)，2.36(1H，m)，3.03(2H，t)，3.09(1H，dd)，3.20(1H，dd)，4.05(2H，q)，4.11(2H，t)，4.82(1H，dd)，5.89(1H，d)，6.85(4H，2d)，7.07(2H，d)，7.19(2H，d)。實(shí)施例21 2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙-1-醇將2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙酸(0.48g，1.4mmol)溶于四氫呋喃(15ml，干燥)中，然后將其在冰浴中冷卻。加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(1M溶于四氫呋喃中，3ml，3mmol)。加入后將冰浴移去。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后用1M鹽酸和水猝滅。在真空中蒸發(fā)四氫呋喃。將殘余物用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。然后蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物(0.42g)，產(chǎn)率91％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.25(3H，t)，1.31(3H，t)，2.04(1H，bs)，2.68-2.80(3H，q+dd)，2.87(1H，dd)，3.13(2H，t)，3.50-3.72(5H，m)，4.20(2H，t)，6.91(2H，d)，7.18(2H，d)，7.23(2H，d)，7.28(2H，d)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.42，15.52，28.35，35.28，36.38，63.50，65.10，68.68，81.15，114.35，127.83，128.81，130.15，135.25，142.22，157.24。原料(a)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯將4-乙基-苯基醇(0.45g，3mmol)和2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯(0.86g，3.6mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合。然后分別加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.91g，3.6mmol)的三苯膦(0.95g，3.6mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜并過濾。在真空中蒸發(fā)濾液至干。將殘余物在硅膠上柱層析，用乙酸乙酯/庚烷(梯度10∶90到50∶50)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物0.49g，產(chǎn)率44％。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.17(3H，t)，1.24(6H，2t)，2.64(2H，q)，2.95(2H，dd)，3.06(2H，t)，3.35(1H，dt)，3.60(1H，dt)，3.96(1H，dd)，4.15(4H，m)，6.82(2H，d)，7.15(4H，2d)，7.21(2H，d)。(b)2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙酸將2-乙氧基-3-{4-[2-(4-乙基苯基)乙氧基]苯基}丙酸乙酯(0.48g，1.3mmol)溶于二噁烷(5ml)中。加入氫氧化鋰一水合物(0.2g，4.76mmol)的水溶液(5ml)。將該混合物攪拌過夜，然后用1M鹽酸酸化至pH大約為3-4。在真空中蒸發(fā)以除去二噁烷。將殘余物用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。然后蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物0.48g，收率100％。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(3H，t)，1.23(3H，t)，2.63(2H，q)，2.93(1H，dd)，3.06(3H，m)，3.45(1H，m)，3.58(1H，m)，3.71(3H，s)，4.04(2H，dd)，4.14(2H，t)，6.83(2H，d)，7.15(4H，2d)，7.20(2H，d)。實(shí)施例22 2-(苯硫基)-3-(4-{2-[4-(苯硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙-1-醇在氬氣氛下，將2-(苯硫基)-3-(4-{2-[4-(苯硫基)苯基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯(0.65g，1.26mmol)溶于干燥二氯甲烷(15ml)中。將該溶液冷卻至-78℃，然后加入DIBAL-H(1M己烷溶液，2.6ml，2.90mmol)。0.5小時(shí)后，移去冷卻劑，3小時(shí)后加入NH4Cl(2M，30ml)和二氯甲烷(30ml)。將得到的混合物經(jīng)抽吸過濾。將濾餅用二氯甲烷和乙酸乙酯洗滌。分離濾液各相并用水洗滌有機(jī)相，然后干燥。用庚烷∶乙醚(3∶1)快速層析后得到所需產(chǎn)物，產(chǎn)率62％(0.373g)。1H-NMR(300MHz；CDCl3)2.12(1H，t)，2.88(2H，m)，3.07(2H，t)，3.40(1H，m)，3.47-3.65(2H，m)，4.15(2H，t)，6.85(2H，d)，7.15(2H，d)，7.20-7.40(14H，m)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)12.7，35.4，36.8，53.9，62.5，68.4，114.6，126.8，128.9，129.1，129.2，129.9，130.2，130.6，130.8，131.6，132.7，133.3，133.4，137.6，157.5。
所述原料在優(yōu)先權(quán)申請WO9962871中敘述。實(shí)施例23 4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基丙基}苯氧基)乙基]-N-甲基苯胺將4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基)乙基]苯基氨基甲酸叔-丁基酯(5.2g，9.5mmol)溶于干燥THF中并冷卻至0℃。滴加入硼烷二甲硫(2M，11.9ml，23.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，以后使其達(dá)到室溫并回流5小時(shí)。將該反應(yīng)物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物重溶于乙酸乙酯中并用乙酸乙酯∶庚烷的梯度系統(tǒng)(0-100％)在硅膠上層析，得到所需產(chǎn)物2.55g(收率49％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)δ1.04(t，3H)，1.14(t，3H)，2.50-2.77(m，4H)，2.78-2.95(m，2H)，2.90(s，3H)，3.05(t，2H)，3.38-3.80(m，5H)，4.18(t，2H)，6.68(d，2H)，6.87(d，2H)，7.10-7.20(m，4H)，7.25-7.40(m，5H)。原料(a)3-(4-芐基氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯在0℃下，將四甲基胍(42.3g，0.37mol)緩慢加入到4-芐基氧基苯甲醛(75.6g，0.36mol)和氯化(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(130.7g，0.304mol)的溶于氯仿(800ml)中的溶液中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醚中，濾出不溶物并將濾液用碳酸氫鈉洗滌并干燥(硫酸鎂)。將該方法重復(fù)一次并將粗制產(chǎn)物與亞硫酸氫鈉飽和水溶液一起攪拌過夜。濾出固狀物，將產(chǎn)物用乙醚萃取，干燥(硫酸鎂)并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物85 g(收率73％)。(b)2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯在大氣壓下，用Pd/C(10％)作為催化劑將化合物(a)(62g，0.19mol)在乙酸乙酯(400ml)中氫化。將該混合物通過硅藻土過濾并在真空中蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物45.6g(收率100％)。1H-NMR(600MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，2.95(d，2H，J＝6.6Hz)，3.35-3.42(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.0(t，1H，J＝6.6Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，5.97(s，1OH)，6.74(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)，7.08(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.0，14.8，38.3，61.0，66.1，80.3，115.1，128.2，130.3，154.8，173.0。(c)4-(2-羥基乙基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯在0℃下，將二碳酸二叔丁酯(7.95g，36mmol)加入到對-氨基苯乙醇(5g，36mmol)的THF混合物中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物8g(收率94％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.5(s，9H)，2.65(dd，2H)，3.55(dd，2H)，4.6(s，br，1OH)，7.1(未分辨的，2H)，7.35(未分辨的，2H)，9.1(s，1NH)。13C-NMR(100MHz；DMSO-d6)28.3，38.6，62.5，78.9，118.3，129.1，133.2，136.6，153.0。(d)3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯在氬氣氛、室溫下，將化合物(c)(1.03g，4.34mmol)和(b)(1.03g，4.34mmol)溶于二氯甲烷中。以后加入偶氮二羰基二哌啶(1.65g，6.5mmol)和三苯膦(1.37g，5.2mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后，在真空中蒸發(fā)溶劑。在硅膠上經(jīng)層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物1.78g(收率89％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，1.53(s，9H)，2.94-2.97(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7.1Hz)，3.31-3.40(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.95-4.0(m，1H)，4.11(t，2H，J＝7.1Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，6.60(s，1NH)，6.81(dm，2H，J＝8.3 Hz，未分辨的)，7.15(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.20(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.31(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)。(e)3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸將氫氧化鋰水合物(77mg，1.85mmol)的水溶液(5.5ml)緩慢加入到3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.77g，1.68mmol)的THF(7.6ml)溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物放置在冰箱中4天。在真空中蒸發(fā)除去THF。再加入水并將該混合物用鹽酸酸化至pH為1。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物0.712g(收率98.7％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.18(t，3H，J＝7Hz)，1.54(s，9H)，2.93-3.10(m，4H)，3.36-3.45(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，6.83(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.15-7.23(m，4H)，7.27-7.34(m，2H)，10.28(bs，1NH)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)15.0，28.3，35.2，38.0，66.7，68.8，79.9，80.7，114.6，119.1，129.0，129.4，130.4，133.1，136.8，153.2，157.8，175.3。(f)4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基)乙基]苯基氨基甲酸叔-丁基酯將3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸(6.09g，14.2mmol)溶于乙腈(150ml)中并將該溶液冷卻至0℃。加入DCC(3.51g，17mmol)、HO-Su(1.96g，17mmol)和DIPEA(2.2g，17mmol)并攪拌15分鐘，然后加入N-乙基芐基胺(2.72g，17mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后過濾并蒸發(fā)。將鹽酸(2M，200ml)加入到殘余的油狀物中，然后將得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用梯度洗脫技術(shù)將殘余物用庚烷∶乙酸乙酯(1.25-100％)在硅膠上層析，得到所需產(chǎn)物5.32g(收率68.5％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H)，1.53(s，9H)，2.94-3.13(m，4H)，3.39-3.47(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，4.06-4.09(m，1H)，4.13(t，2H)，6.58(b，1H)，6.77-6.85(m，3H)，7.17-7.23(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)15.0，28.4，35.2，38.9，66.9，68.8，79.7，80.6，113.2，116.0，119.1，121.9，129.2，129.4，133.2，136.8，138.3，153.1，158.9，174.4。實(shí)施例24 4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基丙基}苯氧基)乙基]苯基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯將實(shí)施例1(2.55g，5.71mmol)溶于THF(50ml)并加入溶于水(20ml)中的氫氧化鈉(0.23g，5.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.7mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，用HPLC檢查所有原料已消耗。加入水，蒸發(fā)THF并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(Kromasil C8，10μm，50×500mm)層析純化，用乙腈(60-80％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物2.28g(收率69％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.01(t，3H)，1.09(t，3H)，1.45(s，9H)，2.49-2.58(m，2H)，2.58-2.84(m，2H)，3.06(t，2H)，3.24(s，3H)，3.33-3.57(m，3H)，3.66(q，2H)，4.13(t，2H)，6.78(d，2H)，7.07(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.25-7.35(m，5H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)11.8，15.8，28.6，35.6，37.6，38.9，48.5，57.1，59.0，65.5，68.9，79.8，80.5，114.5，125.8，127.2，128.5，129.3，129.4，130.7，131.8，135.7，142.5，155.2，157.3。實(shí)施例25 4-[2-{4-[2-乙氧基-3-(乙基氨基)丙基]苯氧基}乙基]苯基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯將實(shí)施例2(1.0g，1.8mmol)溶于乙醇(100ml)中。加入乙酸(0.12g，1.8mmol)和負(fù)載在活性碳上的鈀(5％，0.5g)。將該混合物在氫氣氛、室溫下攪拌。16小時(shí)后，將其用HPLC檢查所有原料已消耗。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物0.74g(收率84％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.09(t，3H)，1.18(t，3H)，1.47(s，9H)，2.55-2.65(m，4H)，2.65-2.71(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，3.07(t，2H)，3.26(s，3H)，3.44-3.65(m，3H)，4.15(t，2H)，6.83(d，2H)，7.11(d，2H)，7.19(d，2H)，7.25(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.6，15.9，28.6，35.5，37.6，38.5，44.4，53.3，65.4，68.8，80.4，80.6，114.7，125.7，129.4，130.6，131.0，135.7，142.5，155.1，157.5。實(shí)施例26 4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基丙基}苯氧基)乙基]-N-甲基苯胺將4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基)乙基]苯基氨基甲酸叔-丁基酯(5.2g，9.5mmol)溶于干燥THF中并冷卻至0℃。滴加入硼烷二甲硫(2M，11.9ml，23.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時(shí)，此后使其達(dá)到室溫并回流5小時(shí)。將該反應(yīng)物用水猝滅，用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物重溶于乙酸乙酯中并用乙酸乙酯∶庚烷的梯度系統(tǒng)(0-100％)在硅膠上層析，得到所需產(chǎn)物2.55g(收率49％)。原料(a)3-(4-芐基氧基苯基)-2-乙氧基丙烯酸乙酯在0℃下，將四甲基胍(42.3g，0.37mol)緩慢加入到溶于氯仿(800ml)中的4-芐基氧基苯甲醛(75.6g，0.36mol)和氯化(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)(三苯基)鏻(130.7g，0.304mol)的溶液中。在室溫下攪拌過夜后，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醚中，濾出不溶物并將濾液用碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)。將該過程重復(fù)一次，此后將粗制產(chǎn)物與亞硫酸氫鈉飽和水溶液一起攪拌過夜。濾出固體物，將產(chǎn)物用乙醚萃取，干燥(硫酸鎂)并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物85g(收率73％)。(b)2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸乙酯將化合物(a)(62g，0.19mol)在乙酸乙酯(400ml)中、在大氣壓下用Pd/C(10％)作為催化劑氫化。將該混合物通過硅藻土過濾并在真空中蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物45.6g(收率100％)。1H-NMR(600MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，2.95(d，2H，J＝6.6Hz)，3.35-3.42(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，4.0(t，1H，J＝6.6Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，5.97(s，1 OH)，6.74(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)，7.08(dm，2H，J＝8.5Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)14.0，14.8，38.3，61.0，66.1，80.3，115.1，128.2，130.3，154.8，173.0。(c)4-(2-羥基乙基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯在0℃下，將二碳酸二叔丁酯(7.95g，36mmol)加入到對-氨基苯乙基醇(5g，36mmol)的THF混合物中。在室溫下攪拌過夜后，將溶劑在真空下蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物8g(收率94％)。1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)1.5(s，9H)，2.65(dd，2H)，3.55(dd，2H)，4.6(s，br，1OH)，7.1(未分辨的，2H)，7.35(未分辨的，2H)，9.1(s，1NH)。13C-NMR(100MHz；DMSO-d6)28.3，38.6，62.5，78.9，118.3，129.1，133.2，136.6，153.0。(d)3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯在氬氣氛、室溫下，將化合物(c)(1.03g，4.34mmol)和(b)(1.03g，4.34mmol)溶于二氯甲烷中。此后加入偶氮二羰基二哌啶(1.65g，6.5mmol)和三苯膦(1.37g，5.2mmol)。在室溫下攪拌6小時(shí)后在真空中蒸發(fā)溶劑。在硅膠上經(jīng)層析純化，用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物1.78g(收率89％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，1.23(t，3H，J＝7Hz)，1.53(s，9H)，2.94-2.97(m，2H)，3.03(t，2H，J＝7.1Hz)，3.31-3.40(m，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.95-4.0(m，1H)，4.11(t，2H，J＝7.1Hz)，4.17(q，2H，J＝7Hz)，6.60(s，1NH)，6.81(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.15(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.20(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)，7.31(dm，2H，J＝8.3Hz，未分辨的)。(e)3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸將氫氧化鋰水合物(77mg，1.85mmol)的水溶液(5.5ml)緩慢加入到3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸乙酯(0.77g，1.68mmol)的THF(7.6ml)溶液中。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在冰箱中放置4天。在真空中蒸發(fā)除去THF。再加入水并將該混合物用鹽酸酸化至pH為1。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌兩次，干燥(硫酸鈉)，過濾并將溶劑在真空中蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物0.712g(收率98.7％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.18(t，3H，J＝7Hz)，1.54(s，9H)，2.93-3.10(m，4H)，3.36-3.45(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，4.12(t，2H，J＝7Hz)，6.83(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.15-7.23(m，4H)，7.27-7.34(m，2H)，10.28(bs，1NH)。13C-NMR(100Mz；CDCl3)15.0，28.3，35.2，38.0，66.7，68.8，79.9，80.7，114.6，119.1，129.0，129.4，130.4，133.1，136.8，153.2，157.8，175.3。(f)4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基-3-氧代丙基}苯氧基)乙基]苯基氨基甲酸叔-丁基酯將3-{4-[2-(4-叔-丁氧基羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-2-乙氧基丙酸(6.09g，14.2mmol)溶于乙腈(150ml)中并將該溶液冷卻至0℃。加入DCC(3.51g，17mmol)、HO-Su(1.96g，17mmol)和DIPEA(2.2g，17mmol)并攪拌15分鐘，以后加入N-乙基芐胺(2.72g，17mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后過濾并蒸發(fā)。將鹽酸(2M，200ml)加入到殘余的油狀物中，然后將得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。用梯度洗脫技術(shù)，用庚烷∶乙酸乙酯(1.25-100％)將殘余物在硅膠上層析，得到所需產(chǎn)物5.32g(收率68.5％)。1H-NMR(400MHz；CDCl3)1.17(t，3H)，1.53(s，9H)，2.94-3.13(m，4H)，3.39-3.47(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，4.06-4.09(m，1H)，4.13(t，2H)，6.58(b，1H)，6.77-6.85(m，3H)，7.17-7.23(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)。13C-NMR(100MHz；CDCl3)15.0，28.4，35.2，38.9，66.9，68.8，79.7，80.6，113.2，116.0，119.1，121.9，129.2，129.4，133.2，136.8，138.3，153.1，158.9，174.4。實(shí)施例27 4-[2-(4-{3-[芐基(乙基)氨基]-2-乙氧基丙基}苯氧基)乙基]苯基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯將實(shí)施例26(2.55g，5.71mmol)溶于THF(50ml)中并加入溶于水(20ml)中的氫氧化鈉(0.23g，5.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.25g，5.7mmol)。在室溫下攪拌48小時(shí)后，用HPLC檢查所有原料已消耗。加入水，蒸發(fā)THF并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制產(chǎn)物用制備性HPLC(Kromasil C8，10μm，50×500mm)純化，用乙腈(60-80％)的乙酸銨緩沖液(pH7)中的溶液作為流動(dòng)相，得到所需產(chǎn)物2.28g(收率69％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.01(t，3H)，1.09(t，3H)，1.45(s，9H)，2.49-2.58(m，2H)，2.58-2.84(m，2H)，3.06(t，2H)，3.24(s，3H)，3.33-3.57(m，3H)，3.66(q，2H)，4.13(t，2H)，6.78(d，2H)，7.07(d，2H)，7.17(d，2H)，7.23(d，2H)，7.25-7.35(m，5H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)11.8，15.8，28.6，35.6，37.6，38.9，48.5，57.1，59.0，65.5，68.9，79.8，80.5，114.5，125.8，127.2，128.5，129.3，129.4，130.7，131.8，135.7，142.5，155.2，157.3。實(shí)施例28 4-[2-{4-[2-乙氧基-3-(乙基氨基)丙基]苯氧基}乙基]苯基(甲基)氨基甲酸叔-丁基酯將實(shí)施例27(1.0g，1.8mmol)溶于乙醇(100ml)。加入乙酸(0.12g，1.8mmol)和負(fù)載在活性炭上的鈀(5％，0.5g)。在氫氣氛、室溫下攪拌該混合物。16個(gè)小時(shí)后，用HPLC檢查所有的原料已消耗。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā)溶劑并將殘余物用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到所需產(chǎn)物0.74g(收率84％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.09(t，3H)，1.18(t，3H)，1.47(s，9H)，2.55-2.65(m，4H)，2.65-2.71(m，1H)，2.80-2.87(m，1H)，3.07(t，2H)，3.26(s，3H)，3.44-3.65(m，3H)，4.15(t，2H)，6.83(d，2H)，7.11(d，2H)，7.19(d，2H)，7.25(d，2H)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.6，15.9，28.6，35.5，37.6，38.5，44.4，53.3，65.4，68.8，80.4，80.6，114.7，125.7，129.4，130.6，131.0，135.7，142.5，155.1，157.5。實(shí)施例29 1-氨基甲基-2-[4-(2-{4-甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]-1-乙氧基乙烷鹽酸鹽將1-氨基甲?；?1-乙氧基-2-[4-(2-{4-甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]乙烷(0.8g，1.96mmol)溶于THF(10ml，干燥)并將該溶液在冰浴中冷卻。加入硼烷-二甲硫復(fù)合物(2.0M乙醚溶液，2.5ml，5mmol)。稍后除去冷浴。將該混合物攪拌0.5小時(shí)，然后加熱到輕微回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，滴加入鹽酸(10％，0.8ml)。將得到的混合物攪拌2小時(shí)，然后在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物用四氫呋喃/乙醚處理。形成白色沉淀并過濾，得到所需產(chǎn)物0.73g，收率87％。1H-NMR(300MHz；CD3OD)1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，2.65-2.79(m，2H)，2.88-2.98(m，2H)，3.08(t，J＝7Hz，2H)，3.19(s，3H)，3.44-3.54(m，1H)，3.60-3.74(m，2H)，4.17(t，J＝7Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)和7.39(d，J＝9Hz，2H)。13C-NMR(75MHz；CD3OD)15.59，36.07，37.42，37.88，43.61，66.23，69.52，78.0，115.73(2C)，123.16(2C)，130.19，131.56(2C)，131.64(2C)，139.64，149.58和159.19。原料(a)2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸將溶于水(10ml)中的氫氧化鋰水合物(0.12g，2.82mmol)緩慢加入到2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]丙酸乙酯(在實(shí)施例8中所述)(1.12g，2.56mmol)的THF(30ml)溶液中。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入水(50ml)并在真空中蒸發(fā)除去THF。將殘余物用鹽酸(2M)酸化并用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑得到所需產(chǎn)物1g(收率96％)。1H-NMR(500MHz；CDCl3)1.17(t，3H，J＝7Hz)，2.91-2.99(m，1H)，3.03-3.11(m，3H)，3.12(s，3H)，3.39-3.47(m，1H)，3.57-3.64(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.14(t，2H，J＝6.7Hz)，6.81(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.15(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.22(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)，7.33(dm，2H，J＝8.6Hz，未分辨的)。13C-NMR(125MHz；CDCl3)15.0，35.1，37.2，37.8，66.8，68.1，79.7，114.4，121.9，128.8，130.49，130.52，137.9，147.8，157.5，169.1。(b)1-氨基甲酰基-1-乙氧基-2-[4-(2-{4-甲基磺?；趸交鶀乙氧基)苯基]乙烷在室溫下，將氨氣通過化合物(a)(2.9g，7.1mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻(3.7g，7.1mmol)的DMF(30ml)中的混合物起泡3小時(shí)。加入水和乙酸乙酯。分離各相，將有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并在真空中蒸發(fā)溶劑。將粗制產(chǎn)物在乙醚中結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物2.5g(收率86％)，為白色粉末狀物。1H-NMR(300MHz；CDCl3)1.13(t，3H，J＝6.8Hz)，2.80-2.90(m，1H)，3.05-3.14(m，6H)，3.36-3.56(m，2H)，3.84-3.91(m，1H)，4.14(t，2H，J＝6.5Hz)，5.38(s，br，1NH)，6.42(s，br，1NH)，6.80(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.15(dm，2H，J＝8.8Hz，未分辨的)，7.19-7.27(m，2H)，7.34(dm，2H，J＝8.1Hz，未分辨的)。13C-NMR(75MHz；CDCl3)15.2，35.2，37.3，38.0，66.6，68.1，81.4，114.2，122.0，129.7，130.58，130.64，138.0，147.8，157.3，175.2。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物 及其立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體和其外消旋體，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑合物和其結(jié)晶形式，在該式中A位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋?或 其中當(dāng)X是0時(shí)，R是氰基；當(dāng)X是1時(shí)，則R是-BRa或SCORa，其中B是O、S、SO或SO2，其中Ra代表氫、烷基、芳基或烷基芳基和其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選一次或更多次由Rb取代，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、鹵素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd，其中Rc代表氫、烷基、芳基或烷基芳基和Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；-BB1Ra，其中當(dāng)B是S、SO或SO2時(shí)，B1是O，或當(dāng)B是O時(shí)，B1是S、SO或SO2，和其中B和Ra如上所定義，或者R是NRaRa，其中每一個(gè)Ra是相同或不同并且其中Ra如上所定義；R2代表烷基、鹵素、芳基、烷基芳基、鏈烯基、炔基、硝基或氰基并且其中所述烷基、芳基、鏈烯基、烷基芳基和炔基任選由Rb取代，其中Rb如上所定義；-BRa，其中B和Ra如上所定義；-SO2NRaRf，其中Rf代表氫、烷基、酰基、芳基或烷基芳基和Ra如上所定義；-SO2ORa，其中Ra如上所定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定義；-NRcCOORd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定義；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc如上所定義和Rk代表氫、烷基、芳基或烷基芳基；或者，R2是-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；R1、R3和R4是相同或不同并且每一個(gè)代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基、氰基、鹵素或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選由Rb取代；n是1-6的整數(shù)；X是0或1的整數(shù)；m是0或1的整數(shù)；D位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋硗榛?、酰基、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任選由Rb取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定義；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk如上所定義；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如上所定義；-ORa，其中Ra如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；-SO2Rd，其中Rd如上所定義；-SORd，其中Rd如上所定義；-SRc，其中Rc如上所定義；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定義；-SO2ORa，其中Ra如上所定義；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定義；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定義；D’位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶掖須?、烷基、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定義；-ORf，其中Rf如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義；D”位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶掖須?、烷基、?；⒎蓟?、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定義；-ORf，其中Rf如上所定義；-OSO2Rd，其中Rd如上所定義。
2.一種權(quán)利要求1的式I化合物，其中A位于間位或?qū)ξ徊⑶掖?其中R是-BRa；-SCORa；-OSO2Ra；R1、R3和R4是相同或不同并且每一個(gè)代表氫、烷基、芳基、鏈烯基、炔基或氰基，其中所述烷基、芳基、鏈烯基或炔基任選由Rb取代；R2代表烷基、芳基、鏈烯基、氰基或炔基并且其中所述的烷基、芳基、鏈烯基和炔基任選由Rb取代；-BRa；-OSO2Ra；-OCONRfRa；-NRcCOORd；-NRcCORa；-CONRc；n是1-2的整數(shù)；D位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⑶掖硗榛?、?；?、芳基、烷基芳基、鹵素、-CN、-NO2，其中所述烷基任選由Rb取代；-ORa；-OSO2Rd；-OCONRaRf；-NRcCOORa；-NRcCORa；-SO2Rd；-SRc；-CONRaRc；-NRcRd；D’位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋須洹⑼榛?、烷基芳基、鹵素、-CN或-NO2；-ORh，其中Rh是氫或烷基；D”位于鄰位、間位或?qū)ξ徊⒋須?、烷基、烷基芳基、鹵素、-CN或-NO2；-ORf；其中Ra、Rb、Rc、Rd、Rf和Rg如在權(quán)利要求1中所定義。
3.一種權(quán)利要求2的式I化合物，其中A位于間位或?qū)ξ?；R是-ORa、-SRa、-SCORa或-OSO2Ra，其中Ra是氫、烷基或烷基芳基；R2是氰基，-ORa，其中Ra如上所定義；-NRcCORa，其中Ra如上所定義；-CONRcRa，其中Ra如上所定義；R1、R3和R4獨(dú)立選自氫或烷基(優(yōu)選R1、R3和R4都是氫)；D位于鄰位、間位或?qū)ξ?優(yōu)選D位于對位)并代表任選由Rb或氰基取代的烷基；-ORa，其中Ra如上所定義；-NRcCORa，其中Ra如上所定義；-CONHRcRa，其中Ra如上所定義；-NRcCOORa，其中Ra如上所定義；-OSO2Ra，其中Ra如上所定義；-SO2Rd；-NRcCOORa，其中Ra如上所定義；D’是氫；D”是氫；其中Rc和Rd如在權(quán)利要求1中所定義。
4.一種權(quán)利要求3的式I化合物，其中A位于對位；R是-OH、-O烷基或-O烷基芳基；-SCORa；-OSO2Rd；R1是氫；R2是-O烷基，優(yōu)選-O低級烷基；R3是氫；R4是氫；n是整數(shù)1；D位于對位并代表-NRhCOORd，其中Rh代表氫或烷基；-OCONRaRc；-SO2Rd；-OSO2Rd；-CN；-ORa；-烷基；其中Ra如在權(quán)利要求2中所定義，其中Rc和Rd如在權(quán)利要求1中所定義。
5.一種權(quán)利要求4的式I的化合物，其中R是-ORa；R2是-O烷基；D是-NRbCOORa；-CN；-OSO2Rd；其中Ra如在權(quán)利要求2中所定義和其中Rd如在權(quán)利要求1中所定義。
6.一種用作藥物的權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式I化合物。
7.一種藥用制劑，該制劑含有權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式I化合物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
8.一種權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防與病人對胰島素敏感性降低有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式(I)的苯基烷氧基－苯基衍生物和類似物，涉及制備這些化合物的方法，這些化合物在與胰島素抗性有關(guān)的臨床疾病中有作用，涉及它們的治療應(yīng)用的方法及含有它們的藥用組合物。
文檔編號C07C217/64GK1433401SQ0081870
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者J·費(fèi)格哈格, L·李, E·L·林德斯特德塔斯特馬克 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司