專利名稱：丙戊酸鎂緩釋片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種抗癲病藥，具體是丙戊酸鎂緩釋片及其制備工藝。
丙戊酸類系列藥物屬廣譜抗癲癇藥，以其療效確切，作用穩(wěn)定，毒副反應少而被推為抗癲癇首選藥物。國內(nèi)外文獻資料和有關臨床試驗還表明，該類藥物具有抗偏頭痛用途，比苯噻啶療效好；抗躁狂療效與碳酸鋰相似，但副作用比碳酸鋰少，極具發(fā)展?jié)摿?。由丙戊酸鎂制成的普通丙戊酸鎂片劑，服藥后，在體內(nèi)以丙戊酸形式吸收，血藥濃度達峰時間不到2小時，丙戊酸吸收后快速分布于血漿及快速可交換的細胞外液中，在血漿中大約90％與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，游離型藥物可分布到腦組織及其他組織中。丙戊酸進入體內(nèi)后主要在肝臟代謝，生物半衰期為8小時左右。因此，一般每天需服藥三次，而且療程長，患者難以長期堅持。同時，由于血濃度波動大，且血峰濃度過高，常出現(xiàn)一些與峰濃度有關的副作用。
本發(fā)明的目的就是提供一種丙戊酸鎂緩釋片及其制備工藝，減少服藥次數(shù)，減慢吸收速率，延長生物半衰期，使血藥濃度控制在有效血藥濃度范圍內(nèi)，從而減少副作用，提高患者的依順性。
本發(fā)明的技術(shù)方案是，丙戊酸鎂緩釋片是由下列物質(zhì)制備而成(按重量百分比計)丙戊酸鎂 20-30％，羥丙基甲基纖維素 20-50％，乙基纖維素 0.5-8％，硬脂酸 0-5％，乙醇 0-30％，硬脂酸鎂 0-3％。
根據(jù)上述技術(shù)方案，丙戊酸鎂為白色粉末，分子量為310.71，分子式為C16H30O4Mg，化學結(jié)構(gòu)式為 其在稀酸中略溶，在水及乙醇中微溶。羥丙基甲基纖維素為高分子親水性材料，粘度范圍4000-15000厘泊，作為水凝膠骨架材料使用。當骨架片遇水，首先在片劑表面濕潤，形成水凝膠層，使表面藥物溶出，凝膠層繼續(xù)水化，骨架膨脹，凝膠層增厚，延緩了藥物的釋放，片劑骨架逐慚水化并溶蝕，最后藥物完成釋放。乙基纖維素的粘度范圍為20-200厘泊，作為水凝膠骨架片的阻滯劑，調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。硬脂酸也是作為水凝膠骨架片的阻滯劑，用來調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。乙醇是作為粘合劑使用，硬脂酸鎂作為潤滑劑使用。
本發(fā)明提供的丙戊酸鎂緩釋片的制備工藝是將丙戊酸鎂粉碎后過篩備用，將硬脂酸粉碎后過篩備用；將羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素及硬脂酸鎂過篩備用；按處方量稱取上述原輔料，混均后加入乙醇適量，制成型材，過篩制粒，然后在55-65℃溫度烘烤干，過篩整粒，再加入硬脂酸鎂混勻后，測含量，計算片重，壓片，硬度為7-12kg。
下面通過實施例和有關圖表對本發(fā)明進一步說明。


圖1為丙戊酸鎂緩釋片與普通片釋放曲線比較；圖2為受試者單次口服500Mg不同制劑的平均血藥濃度-時間曲線；圖3為受試者服用不同制劑達穩(wěn)態(tài)后的血藥濃度-時間曲線。
1、將本發(fā)明提供的丙戊酸鎂緩釋片與普通丙戊酸鎂片劑緩釋情況的比較分別取本發(fā)明的緩釋片和普通片，以37℃±0.5℃的水600ml作溶劑，以轉(zhuǎn)藍法轉(zhuǎn)速為100r/min測定釋放度，普通片取樣時間間隔為10分鐘，取樣6次，緩釋片不同時間間隔，取樣，測定結(jié)果見表1。以處方8為例，與普通片的釋放度比較見圖1。由表1和圖1可以看出，普通片T50＜0.4h，緩釋片T50=4.85h，達到明顯緩釋效果。
2、相對生物利用度測定以實施例2和實施例7為例，與普通丙戊酸鎂片作對照，12名健康人參與單劑量和多劑量試驗兩階段，采用3×3拉丁方設計，單劑量給藥劑量500mg，不同時間采取血樣，用氣相色譜法測定丙戊酸濃度，測得的平均血藥濃度見表2和圖2，測得的藥代動力學參數(shù)見表3。經(jīng)方差分析，表明Cmax,Tmax緩釋片與普通片差異有非常顯著性意義(P＜0.01)，實施例2與實施例7之間差異無顯著性意義(P＞0.05)。表明緩釋片與普通片比較，具有緩釋特征，三者在T1/2、CL/F、VDF、AUC0-72之間無顯著性差異(P＞0.05)，表明緩釋片與普通片具有生物等效性。
多劑量試驗，三種制劑每日給藥量500mg，普通片與實施例7每日給藥2次，每次250mg，每12小時一次，實施例2每日給藥一次500mg，連續(xù)給藥5天，于第6、7、8天第一次給藥后采血，并于第8天早晨給藥后停止繼續(xù)給藥，不同時間采血，測得的平均血藥濃度見表4和圖3。根據(jù)末次給藥后0-72小時的血藥濃度獲得穩(wěn)態(tài)條件下藥代動力學參數(shù)如表5。
達血峰時間Tssmax，緩釋片明顯長于普通片(P＜0.01)，再次說明緩釋片具有緩釋特征，平均血藥濃度Csavg三者無顯著差異(P＞0.5)。說明三藥具有生物等效性。實施例7給藥方案與普通片相同，其波動系數(shù)DF明顯小于普通片(P＜0.05)。實施例2一天服藥一次，其波動系數(shù)與普通片一天服藥二次相近。
3、體外釋放度與體內(nèi)吸收的相關性測定以上單劑量試驗根據(jù)Wagner-Nelson法計算得到各時間的吸收率，并同時與體外釋度比較，結(jié)果如表6，表明不同時間內(nèi)的體內(nèi)吸收分數(shù)與體外釋放度具有良好的相關性。
以上試驗表明本發(fā)明提供的丙戊酸鎂緩釋片及其制備工藝與普通丙戊酸鎂片比較，具有緩釋特征和生物等效性，可以減少服藥次數(shù)(由原來每天服藥三次減為每天服藥一次或每天服藥二次)，可提高療效，減少因峰濃度過高而引起的副作用，提高患者的依順性，更方便患者服藥。
上述實施例中涉及的表1至表6，現(xiàn)分列于下。表1 體外釋放度測定普 實施例時間(h) 通片12 3 4 5 6 7 81100 29.24 22.96 37.97 32.52 35.51 31.90 21.70 21.612 - 39.89 33.64 52.67 42.52 46.00 43.97 32.06 31.053 - 57.82 38.95 58.33 49.95 55.23 53.19 39.35 36.234 - 60.56 44.90 70.75 53.69 65.80 66.27 46.06 44.585 - 68.16 53.82 77.33 62.29 74.27 72.82 49.44 47.876 - 77.57 58.25 80.40 68.20 83.03 76.82 56.91 54.257 - 85.21 65.84 86.43 73.09 89.50 83.84 59.81 59.638 - 91.52 69.25 91.15 75.87 93.91 86.85 65.61 63.779 - 96.22 76.11 92.86 80.77 96.75 90.19 69.08 68.6210 - 100.38 80.24 97.77 84.15 100.38 94.43 73.65 73.2912 - -88.96-89.29-97.96 77.34 77.6324 - -96.30-93.47-101.58 96.82 81.28表2 12人口服丙戊酸鎂緩釋片與普通片的平均血藥濃度時間(h) 實施例2(ug/ml) 實施例7(ug/ml) 普通片(ug/ml)0.5 7.72±2.55 5.24±7.27 30.21±9.09112.45±4.658.95±2.45 44.13±10.11219.38±5.7814.12±3.91 46.84±12.44322.93±5.5618.07±3.18 47.14±5.92425.31±5.5720.64±3.51 44.21±6.55627.42±6.2122.47±3.45 39.74±4.79828.65±6.3925.67±3.64 35.14±5.6412 30.81±5.4029.66±3.48 29.92±6.3624 21.45±5.1023.69±5.25 18.59±4.6136 12.78±3.4614.09±5.29 11.24±4.1948 8.21±3.12 9.13±4.01 6.76±2.9472 3.61±1.96 3.68±2.45 3.19±1.85表3 單劑量試驗的藥代動力參數(shù)實施例2 實施例7 普通片達峰時間Tmax(h) 14.0±6.5 11.5±4.8 2.3±1.0最大血藥濃度Cmax(ug/ml) 29.99±4.60 29.99±4.62 51.42±4.80生物半衰期 T1/2(h) 17.3±4.0 17.8±4.6 17.0±4.2總消除速率 Cl/F(l/h)7.21±1.3 7.3±1.67.0±1.7總分布容積 Vd/F(l) 10.7±1.6 10.741.69.8±1.2曲線下總面積 AUC 1101.06±250.17 1098.31±219.49 1165.98±249.30表4 多劑量試驗不同時間丙戊酸血藥平均濃度時間(h) 實施例2實施例7 普通片500mg/l 250mg×2 250mg×212041.23±10.4550.64±10.15 46.94±11.7514442.45±11.1657.53±9.25 48.02±12.5216842.92±12.1452.87±11.03 48.91±12.00168.5 46.41±13.8352.42±10.06 64.0±13.0716946.74±12.0553.14±9.84 67.27±14.0217055.91±12.8855.60±10.14 66.48±13.7117160.32±14.5356.15±11.13 63.70±12.5617262.05±12.2955.5±10.95 60.66±11.7617462.55±13.1954.00±11.92 58.22±11.5117660.03±12.0053.83±12.85 52.46±11.5318058.11±12.6351.43±11.23 47.63±12.5819240.53±12.9038.94±11.38 34.09±11.7320429.02±11.6327.93±8.86 22.63±8.0621620.0±10.27 18.48±7.10 15.40±7.072408.36±5.29 8.24±4.106.67±4.05表5 多劑量試驗獲穩(wěn)態(tài)后動力學參數(shù)實施例2 實施例7 普通片達峰時間 Tssmax(h) 6.6±3.1 39±1.8 1.8±0.7最大血藥濃度 Cssmax(ug/ml) 66.02±14.94 58.45±11.83 69.57±12.80最小血藥濃度 Cssmin(ug/ml) 40.92±12.14 52.87±11.03 48.91±12.00平均血藥濃度 Csavg(ug/ml) 54.45±13.93 59.16±24.22 57.12±11.93DF波動系數(shù)DF(％)40±16.3 10±3737±8.8表6丙戊酸鎂緩釋片實施例7、實施例2的口服吸收分數(shù)與體外釋放度相關分析數(shù)據(jù)時間 相關系數(shù) P值藥物 1 2 3 4 6 8 12 24釋放度 21.70 32.06 39.35 46.06 56.91 65.61 77.34 96.82實施例7 0.997＜0.01吸收分數(shù) 19.80 32.03 42.03 49.35 57.22 68.51 87.19 103.35釋放度 22.96 33.64 38.95 44.90 58.25 69.25 88.96 96.30實施例2 0.986＜0.01吸收分數(shù) 27.96 44.61 54.32 61.74 71.17 78.98 94.54 102.5權(quán)利要求
1.一種丙戊酸鎂緩釋片是由下列物質(zhì)制備而成(按重量百分比計)丙戊酸鎂 20-30％，羥丙基甲基纖維素 20-50％，乙基纖維素0.5-8％，硬脂酸0-5％，乙醇 0-30％，硬脂酸鎂 0-3％。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的丙戊酸鎂緩釋片的工藝是將丙戊酸鎂粉碎后過篩備用；將硬脂酸粉碎后過篩備用；將羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及硬脂酸鎂過篩備用；按處方量稱取上述原輔料，混均后加入乙醇適量，制成型材，過篩制粒，然后在55℃-65℃溫度烘烤干，過篩整粒，再加入硬脂酸鎂混勻后，測含量，計算片重，壓片，硬度為7-12kg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗癲癇藥,具體是丙戊酸鎂緩釋片及其制備工藝。丙戊酸鎂緩釋片由下列物質(zhì)制備而成(按重量百分比計):丙戊酸鎂20—30%,羥丙基甲基纖維素20—50%,乙基纖維素0.5—8%,硬脂酸0—5%,乙醇0—30%,硬脂酸鎂0—3%。其制備工藝是:將丙戊酸鎂、硬脂酸粉碎后過篩備用,將羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素及硬脂酸鎂過篩備用;按處方稱取原輔料,混均后加入乙醇成型材,然后制粒、烘干,再加硬脂酸鎂混勻。人體生物利用試驗表明:每天服用本品一次,可維持丙戊酸的有效血藥濃度,減少藥濃度的波動帶來的副作用,提高患者的依順性。
文檔編號A61P25/08GK1302607SQ00113340
公開日2001年7月11日 申請日期2000年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月24日
發(fā)明者唐敦立, 鐘碩宇, 尹文樂, 胡良紅, 王鐵軍, 鄧英波 申請人:湖南省湘中制藥有限公司