專利名稱：：生物可降解載體和生物可降解傳輸系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種生物可降解載體和載有一種或多種生理、藥理及生物活性物質(zhì)(BAS)的生物可降解傳輸系統(tǒng)。生物可降解載體(未載有任何BAS)可用作生物可降解的填充物或隔離物填充在動物、鳥及人體內(nèi)的洞穴或組織內(nèi)?？蓪⒁环N或多種BAS加入到生物可降解載體中。載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可用來在較長時間內(nèi)控制BAS的釋放。另外，生物可降解載體及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的粘稠度、流變性、親水性及疏水性、體內(nèi)降解速率都可以通過改變聚合物或共聚物的種類、聚合物或共聚物的分子量、共聚物比率、具有不同分子量或不同親水性或疏水性的聚合物或共聚物的混合比例、增塑劑的類型、增塑劑的濃度、兩種或多種增塑劑合用的比例來調(diào)節(jié)。載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)釋放特性也可通過上述因素來改變。本發(fā)明也提供了制備這類生物可降解載體及生物可降解傳輸系統(tǒng)的方法。專有術(shù)語“生物可降解聚合物”是指那些在體內(nèi)可緩慢轉(zhuǎn)化成無毒降解產(chǎn)物的聚合物。生物可降解聚合物的例子如聚乳酸或聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚酐、聚原酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸烷酯及其共聚物。其中一些聚合物及共聚物在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用已得到了廣泛的研究，例如，用作傷口縫合的縫合線、縫合釘及縫合網(wǎng)紗；用于整形外科的骨折固定、骨組織增長、韌帶再造；用作心臟手術(shù)的血管夾及血管連接，用作牙科的修復(fù)材料(詳見參考文獻(xiàn)BarrowsT.Degradableimplantmaterialsareviewofsyntheticabsorbablepolymersandtheirapplications.C1inicalmaterials.，1233-257，1986)。這類聚合物及共聚物也可以用于制備可在期望長的時間內(nèi)釋放BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)。生物可降解聚合物用于BAS傳輸系統(tǒng)的優(yōu)點在于此類聚合物容易得到、無毒、具有良好的生物相容性與生物可降解性、易于預(yù)測聚合物的降解速率、易于改變其降解特性、有些常用聚合物已得到藥政管理機構(gòu)的批準(zhǔn)、易于制成不同類的裝置以及可以用聚合物控制BAS在期望的時間內(nèi)釋放。BAS從聚合物傳輸系統(tǒng)中釋放的特性取決于BAS、聚合物、其它輔料以及劑型的理化特性?？刂艬AS從生物可降解聚合物制備而成的傳輸系統(tǒng)中釋放特性的重要因素有聚合物分子量、共聚物比率、聚合物的親水性或親脂性、增塑程度、BAS的顆粒大小、BAS含量百分比、BAS的親水或親脂性、BAS在傳輸系統(tǒng)與體液中的溶解度、配方的物理狀態(tài)(即液體、膠狀物或糊狀物)以及聚合物傳輸系統(tǒng)的制備方法。已有幾類BAS傳輸系統(tǒng)可由生物可降解聚合物來制得。它們包括微粒如微球與微囊(見參考文獻(xiàn)SchinderA，JeffcoatR，KimmelGL，PittCG，WallMEandZwelingerR.，inContemporaryTopicsinPolymerScience，PearceEMandSchaefgenJR，eds.，Vol.2，PlenumPublishingCorporation，NewYork，pp.251-289，1977；MasonNS，GuptaDVS，Keller，DW，YoungquistRs，andSparksRF.Biomedicalapplicationsofmicroencapsulation，(LimF，ed.)CRCPressInc.，F(xiàn)lorida，pp.75-84；HarriganSE，McCarthyDA，ReuningRandThiesC.，Midl.Macromol.Monograph，591-100，1978.；SandersLM，BurnsR，BitaleKandHoffmanP.，Clinicalperformanceofnafarelincontrolledreleaseinjectableinfluenceofformulationparametersonreleasekineticsanddurationofefficacy.，ProceedingsoftheInternationalSymposiumonControlledReleaseandBioactiveMaterials，1562-63，1988；MathiowitzE.LeongKandLangerR.，Macromeculardrugreleasefrombioerodiblepolyanhydridemicrospheres，inProceedingsofthe12thInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials，PeppasNandHaluskaR，eds.，pp.183，1985)；薄膜劑(見參考文獻(xiàn)JackaniczTM，NashHA，WiseDLandGregory.JB.，Polylacticacidasabiodegradablecarrierforcontraceptivesteroids.，Contraception，8227-233，1973.，WooldlandJHR，YollesS，BlakeAB，HelrichMandMeyerFJ.Long-actingdeliverysystemsfornarcoticantagonist.I.J.Med.Chem.，16897-901，1973)；纖維(見參考文獻(xiàn)EeninkMJD，MaassenGCT，SamAP，GeelenJAA，VanLieshoutJBJM，OlijslagerJ，deNijsH，anddeJagerE.，Developmentofanewlong-actingcontraceptivesubdermalimplantreleasing3-ketodesogeatrel.，Proceedingsof15thInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials.ControlledReleaseSociety，Lincoinshire，Illinois，pp.402-403，1988)；膠囊(見參考文獻(xiàn)SidmanKR，SchwopeAD，SteberWD，RudolphSE，PaulinSB.Biodegradable，implantablesustainedreleasesystemsbasedonglutamicacidcopolymers.J.Membr.Sci.，7277-291，1980；PittCG，GratzlMM，JeffcoatMA，ZweidingerRandSchindlerA.SustaineddrugdeliverysystemsIIFactorsaffectingreleaseratesfrompoly-ε-caprolactoneandrelatedbiodegradablepolyesters.，J.Pharm.Sci.，68(12)1534-1538，1979)；圓片(見參考文獻(xiàn)CowsarDR，DunnRL.，Biodegradableandnon-biodegradablefibrousdeliverysystems.inLongactingContraceptiveDeliverySystems，ZatuchniGI，GoldsmithA，SheltonJDandSciarraJJ，eds.，Harper&Row，Publishers，Philadelphia，pp.145-148，1984)及膜劑(見參考文獻(xiàn)Bremetal.，J.Neurosurgery，74441-446，1991)。除了微球之外，所有這些都需用手術(shù)植入。這種植入方法是不方便的并且是不受歡迎的。雖然微球很容易注射，然而微球也有幾種固有的缺陷，比如在注射前需再分散，注射后不易取出，并且制備工藝也相對復(fù)雜。此外，上述部分所描述的給藥系統(tǒng)所含有的至少一種BAS是在制備該給藥系統(tǒng)過程中加入的。因此通常很難(如果不是不可能)個體化BAS的劑量(或改變這些給藥系統(tǒng)中BAS的載有量)。另外，也存在部分BAS降解的可能性，因為BAS暴露于溶劑、化學(xué)物質(zhì)或其它制備過程中苛刻的制備條件。因此，確有必要開發(fā)一種易注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用的生物可降解載體及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)，比如用新的方法制成的由生物可降解聚合物制得的自由流動或粘稠液體、膠狀物及糊狀物。此外，也確有必要開發(fā)一種可在臨用前調(diào)整BAS種類及劑量(個體化BAS的劑量)的適用于多種情況的生物可降解傳輸載體。另外，在臨用前才將BAS加入到載體中的生物可降解傳輸系統(tǒng)中還可提高BAS的穩(wěn)定性。本發(fā)明描述了生物可降解載體及生物可降解傳輸系統(tǒng)的制備方法。本發(fā)明也描述了生物可降解載體的組份及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的組份，以及將一種或多種BAS混入到生物可降解載體中的制備過程。生物可降解載體可用作生物可降解的填充物或隔離物填充在動物、鳥、人體內(nèi)的洞穴或組織內(nèi)?？蓪⒁环N或多種BAS加入到生物可降解載體中來制備載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)。載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可用來在期望長的時間內(nèi)控制BAS的釋放。本發(fā)明描述的制備生物可降解載體的方法是將一種或多種聚合物及一種或多種增塑劑溶解在揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物中來。然后用減壓或加熱或二者兼用來蒸干揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物。所得的生物可降解載體可以是自由流動或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。為了制備載帶BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)，BAS可以在揮發(fā)性溶劑完全揮干之前的任何制備步驟中以任何物理形態(tài)(即固體或BAS溶解或混懸于增塑劑或增塑劑混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物與增塑劑或增塑劑的混合物的混合物的液體、膠狀物或糊狀物)加入。BAS也可在生物可降解載體制備完成后加入或在臨用前才加入到生物可降解載體中來制備載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)。將BAS混入生物可降解傳輸系統(tǒng)可通過攪拌裝置簡單攪拌來實現(xiàn)，或通過研磨或用軟膏磨或其它適當(dāng)?shù)哪苡脕砘旌系难b置、器械或儀器來實現(xiàn)。當(dāng)BAS在臨用前才加入到生物可降解載體時，BAS可以以固體、液體(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)、膠狀物或糊狀物(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)儲存在另外的容器中。另外，兩個注射器或類似注射器的裝置結(jié)合在一起的并附有一個可移去的隔離物或一個閥門裝置的裝置(如一種可通過壓下類似扳機樣的裝置來混合物料的泵)，也可用來將BAS與生物可降解載體混合均勻。BAS裝在一個注射器或隔離室，而生物可降解載體裝在另一個注射器或隔離室?？梢迫サ母綦x物或閥門裝置用來分隔這兩個室，當(dāng)移去隔離物或打開閥門裝置后可將兩室中的內(nèi)含物混合均勻。混合過程是為了將BAS溶解或均勻混懸到生物可降解載體中。所得的載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可以是自由流動或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。生物可降解載體或載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可用適當(dāng)?shù)臏缇椒ㄈ巛椛錅缇谧罱K的包裝內(nèi)進(jìn)行滅菌。另外，可在無菌環(huán)境下用預(yù)先滅菌的組分來制備生物可降解載體或載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)。制備過程中所用的溶劑及增塑劑的滅菌可通過適當(dāng)?shù)臏缇椒ㄈ邕^濾、輻射及熱壓滅菌來實現(xiàn)。用來制備生物可降解載體或載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的聚合物及BAS也可用適當(dāng)?shù)臏缇夹g(shù)進(jìn)行滅菌。本發(fā)明所述的生物可降解載體的優(yōu)點包括易于制備；易于注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用；易于調(diào)控生物可降解載體的粘稠性或流變性、親水性或疏水性；易于調(diào)控生物可降解載體的體內(nèi)降解速率；易于通過加入需要量的BAS到生物可降解載體中來調(diào)節(jié)BAS在生物可降解傳輸系統(tǒng)中的載有量；還可提高BAS的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)BAS在臨用前才加入到生物可降解載體中。能提高BAS穩(wěn)定性的主要原因在于在制備生物可降解載體過程中，BAS未暴露于溶劑、化學(xué)物質(zhì)或制備過程中其它苛刻的制備條件。此外，BAS單獨儲存于適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)，因此直到臨用前BAS與生物可降解載體混合后才與生物可降解載體接觸。本發(fā)明的載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的優(yōu)點是易于制備；易于注射、植入、涂抹以及其它方式應(yīng)用；易于向此傳輸系統(tǒng)內(nèi)混入BAS；易于調(diào)控載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的粘稠性或流變性及親水性或疏水性；易于調(diào)控BAS從生物可降解傳輸系統(tǒng)的釋放；并且可控制載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)在體內(nèi)的降解速率。生物可降解載體可用作生物可降解的填充物或隔離物填充在動物、鳥及人體內(nèi)的洞穴或組織內(nèi)。然而載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可用來治療各種疾病。最終的載有或未載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)或生物可降解載體組成可注射、植入、涂抹或其它方式直接應(yīng)用于動物、鳥及人體。圖一表示了生物可降解載體及生物可降解傳輸系統(tǒng)的制備方法。圖二表示了生物可降解傳輸系統(tǒng)的另一制備方法。圖三描述了改變聚合物與增塑劑比例對左旋炔諾酮從生物可降解傳輸系統(tǒng)中累積釋放量的影響。圖四描述了改變聚合物固有粘度對左旋炔諾酮從生物可降解傳輸系統(tǒng)中累積釋放量的影響圖五描述了改變共聚物比率對左旋炔諾酮從生物可降解傳輸系統(tǒng)中累積釋放量的影響。圖六表示了改變載藥量對土霉素堿從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖七表示了改變增塑劑組成對土霉素堿從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖八表示了改變聚合物與增塑劑比例對土霉素堿從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖九表示了改變增塑劑親水性對土霉素堿從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖十表示了改變增塑劑與聚合物比例及增塑劑組成對土霉素堿從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖十一表示了改變聚合物分子量對土霉素堿從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖十二表示了改變藥物溶解度對環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。圖十三表示了改變藥物溶解度對土霉素從生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的影響。本發(fā)明描述了生物可降解載體的組成及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的組成，該傳輸系統(tǒng)含有至少一種聚合物與至少一種增塑劑。本發(fā)明所述的傳輸系統(tǒng)可含有至少一種BAS。本發(fā)明也描述了生物可降解載體及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的制備方法。在本發(fā)明中，專有術(shù)語“聚合物”是指齊聚物、均聚物、共聚物和三元共聚物。之所以在本發(fā)明中使用生物可降解聚合物，是因為這些聚合物能形成一種在預(yù)定時間內(nèi)可控制BAS釋放的基體；能在生物體內(nèi)降解為無毒產(chǎn)物；可提供不同的物理化學(xué)特性包括不同的親水或親脂性、不同的分子量、不同的晶型或無定形狀態(tài)、不同的共聚物的比率。本發(fā)明中，使用不同比例的增塑劑可將聚合物從固態(tài)轉(zhuǎn)化為具有不同流動性的生物可降解載體或生物可降解傳輸系統(tǒng)，比如自由流動或粘稠液體、膠狀物或糊狀物。增塑劑是一類加入聚合物中以改變其流動性進(jìn)而改變其加工性的化合物。(見參考文獻(xiàn)Billmeyer，F(xiàn).，Jr.TextbookofPolymerScience，JohnWileyandSons，NewYork，1984，p.472)。這種效果是通過降低聚合物的玻璃態(tài)相變溫度(該溫度指的是聚合物加熱時從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)以及在冷卻時橡膠態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)所處的溫度)而取得的，進(jìn)而可改變聚合物性質(zhì)。只有在增塑劑分子與聚合物分子有相互作用的情況下，增塑劑才能增塑聚合物。因為，增塑劑可在聚合物分子鏈之間起到類似潤滑劑的作用，使得聚合物分子鏈在外力作用下易于相互滑動，也可將分子鏈轉(zhuǎn)動的溫度擴展至更低的溫度范圍(見參考文獻(xiàn)Martin，A.，PhysicalPharmacy，LeaandFebiger，Philadelphia，1993，p.588)。一個聚合物的增塑程度取決于加入此聚合物中的增塑劑的類型和量。例如，增塑劑含量越高，聚合物的增塑程度或柔韌性就越高。如果增塑劑與聚合物完全兼容，則可通過調(diào)節(jié)增塑劑在聚合物基體中的濃度，來獲得具有不同粘稠性和流變性的聚合物基體，比如可以是自由流動或粘稠液體、膠狀物或糊狀物。因為有多種具有不同物理化學(xué)特性的增塑劑可以選用，包括不同的親水性和親脂性，所以完全可能將適當(dāng)?shù)倪m量的增塑劑混入所選的與之兼容的聚合物中以制成具有期望的物理化學(xué)特性的生物可降解載體或載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)，比如有不同的親水或親脂性以及粘稠度。本發(fā)明也包括那些含有兩種或多種增塑劑或含不同比例的增塑劑合用的配方。制備本發(fā)明的生物可降解載體及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的方法是在揮發(fā)性溶劑中溶解至少一種生物可降解聚合物，然后加入至少一種增塑劑，再通過使用減壓、或者加熱、或者二者兼用來揮干所用的揮發(fā)性溶劑來制得。制得的生物可降解載體及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可以是自由流動或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。適用于制備生物可降解載體及載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的聚合物包括但并不局限于聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚氨基酸，偽聚氨基酸、聚酰胺、聚氰基丙烯酸烷酯及聚磷腈的均聚物及或其共聚物。通常首選的此類聚合物包括聚乳酸/聚丙交酯及其共聚物，聚乙醇酸/聚乙交酯及其共聚物，聚己酸內(nèi)酯及其共聚物，聚羥基丁酸酯及其共聚物，聚羥基戊酸酯及其共聚物。不同種類、不同分子量、不同共聚物比率的聚合物可用來改變生物可降解載體和生物可降解傳輸系統(tǒng)的降解特性或BAS從載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)中釋放的特性或者二者兼顧。在制備本發(fā)明所述的生物可降解載體及生物可降解傳輸系統(tǒng)時，用于溶解聚合物的溶劑包括但并不局限于酮，醚，醇，酰胺和氯化物溶劑。首選的溶劑是丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丁酮、氯仿、二氯甲烷、異丙醇、乙醇、乙醚、甲乙醚、六氟異丙醇、四氫呋喃及六氟丙酮倍半水合物。揮發(fā)性溶劑的混合物也可以用來溶解聚合物與增塑劑。本發(fā)明中用作制備生物可降解載體及生物可降解傳輸系統(tǒng)的增塑劑包括但是并不局限于檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、、從植物或樹的種子、花、果實、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。以不同的混合比例合用兩種或多種增塑劑也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。為了制備載帶BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)，BAS可以在揮發(fā)性溶劑完全揮干之前的任何制備步驟中以任何物理形態(tài)(固體或BAS溶解或混懸于增塑劑或增塑劑混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物與增塑劑或增塑劑混合物的混合物的液體、膠狀物或糊狀物)加入。BAS也可在生物可降解載體制備完成后或在臨用前才加入到生物可降解載體中來制備載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)。將BAS混入生物可降解載體可通過攪拌裝置簡單攪拌來實現(xiàn)，或通過研磨或用軟膏磨或其它適當(dāng)?shù)哪苡脕砘旌系难b置、器械或儀器來實現(xiàn)。當(dāng)BAS在臨用前才加入到生物可降解載體時，BAS可以以固體、液體(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)、膠狀物或糊狀物(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)儲存在另外的容器中。另外，兩個注射器或類似注射器的裝置結(jié)合在一起的并附有一個可移去的隔離物或一個閥門裝置的裝置(如一種可通過壓下類似扳機樣的裝置來混合物料的泵)，也可用來將BAS與生物可降解載體混合均勻。BAS裝在一個注射器或隔離室中，而生物可降解載體裝在另一個注射器或隔離室中?？梢迫サ母綦x物或閥門裝置用來分隔這兩個室，當(dāng)移去隔離物或打開閥門裝置后混合過程便開始了，從而將BAS溶解或均勻混懸到生物可降解載體中。這樣形成的載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可以是自由流動的或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。過程是先制備生物可降解載體，在制備生物可降解載體后加入BAS或在使用載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)之前加入BAS。該制備步驟見圖一。在揮干揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物之前加入BAS來制備載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)的制備步驟見圖二。然而加入BAS的方法并不限于圖二所述的方法，因為BAS可以在揮發(fā)性溶劑完全揮干之前的任何制備步驟中以任何物理形態(tài)(即固體或BAS溶解或混懸于增塑劑或增塑劑混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物與增塑劑或合用的增塑劑的混合物的液體、膠狀物或糊狀物)加入。制得的載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可以是自由流動或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。BAS的例子包括但不局限于類固醇，激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的藥物、致幻毒品激動劑及拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體、抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎、血管擴張藥物、支氣管擴張藥物、生物堿、多肽、蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、花蕾、種子、果實、葉、樹皮、莖、根及動物組織的全部或部分的提取物；生長促進(jìn)劑、軟組織和硬組織生長促進(jìn)劑、自然組織如骨或源于骨的物質(zhì)、骨生長促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、活的細(xì)胞或細(xì)胞系、基因、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段、及生物組織如胰島和胰腺。生物可降解載體或生物可降解傳輸系統(tǒng)的物理形態(tài)(即液體、膠狀物或糊狀物)、粘稠度或流變性、親水性或疏水性、體內(nèi)駐留時間、降解速率、以及在載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)中BAS的釋放特性取決于很多因素，這些因素包括聚合物的或共聚物的種類、聚合物的或共聚物親水性或疏水性、聚合物的或共聚物的濃度、聚合物或共聚物的分子量，共聚物比率、不同分子量的聚合物或共聚物合用、不同共聚物比率的共聚物合用、不同結(jié)晶性或親水性/疏水性的聚合物或共聚物合用；增塑劑的種類、增塑劑親水或親脂性、增塑劑的濃度、聚合物或共聚物與增塑劑的比例、增塑劑的合用；BAS的種類、BAS的載有量、BAS的親水或親脂性、BAS的分子量。此外，聚合物、增塑劑及BAS相互間的理化作用也可影響生物可降解載體或生物可降解傳輸系統(tǒng)的上述性質(zhì)。例如，利用本發(fā)明就可以獲得在期望的時間內(nèi)的BAS(具有特定的物理化學(xué)特性和期望的體內(nèi)濃度)的不同釋放特性。這些效果都可以通過適當(dāng)?shù)木酆衔锱c一種或多種增塑劑合用而取得。正如本發(fā)明所闡述的那樣，適當(dāng)?shù)木酆衔锱c增塑劑合用不但決定了載有BAS生物可降解傳輸系統(tǒng)中BAS的釋放特性，也決定了該傳輸系統(tǒng)的粘稠性或流變性。可以通過選擇大分子量或強疏水的聚合物或共聚物來延長生物可降解載體或生物可降解傳輸系統(tǒng)在體內(nèi)的駐留時間，因為大分子量或強疏水的聚合物或共聚物通常在體內(nèi)降解比較緩慢。也可通過合用不同分子量的聚合物(例如，低、中、高分子量或低、高分子量或低、中分子量或中、高分子量的聚合物合用)來改變生物可降解載體或生物可降解傳輸系統(tǒng)降解速率或制得脈沖式釋放在生物可降解傳輸系統(tǒng)的BAS，這是因為在生物可降解載體中的低分子量聚合物的降解比在混合物的其它的聚合物的降解快得多。另外，也可合用具有不同親水和疏水性的不同共聚物比率的共聚物(例如，不同共聚物比率的聚乳酸-乙醇酸或稱聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物或聚丙交酯-己酸內(nèi)酯的共聚物)或合用具有不同結(jié)晶性的聚合物或共聚物(例如，聚己酸內(nèi)酯與聚乳酸/聚丙交酯合用、聚己酸內(nèi)酯與聚乳酸-乙醇酸或稱聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物合用)來獲得具有不同降解特性的生物可降解載體或生物可降解傳輸系統(tǒng)，這是因為更親水的或無定形的聚合物的降解比混合中的其它的聚合物的降解快得多。不含有BAS的生物可降解載體可在體內(nèi)用作填充物或隔離物，然而載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)可用來治療各種疾病。最終的載有或未載有BAS的組成可注射、植入、涂抹或其它方式直接應(yīng)用于動物、鳥、人體。例如，載有抗癌藥或血管生長拮抗劑的生物可降解傳輸系統(tǒng)可直接注射在腫瘤或鄰近腫瘤的部位如腦瘤、乳腺癌、黑色素瘤等，也可注射、植入或涂抹在腫瘤已被手術(shù)摘除的部位，這樣可以產(chǎn)生常規(guī)治療方式很難甚至不可能取得的定向定位給藥。為達(dá)到局部治療和局部給藥，外科醫(yī)生在手術(shù)室可將適量的抗生素、抗炎、局麻或鎮(zhèn)痛藥或這些藥物合用后加入生物可降解載體用于手術(shù)中，得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位以減小因手術(shù)所致的局部感染或發(fā)炎的可能性及疼痛?，F(xiàn)在在整形外科中，大多數(shù)的整形外科醫(yī)生在手術(shù)室用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(一種非生物可降解的聚合物)，來制備載有適量的抗生素的小珠，然后將這些小珠置入在手術(shù)部位的洞穴中以防止感染例如骨髓炎。然而，在用手術(shù)線縫合傷口以前，非生物降解的小珠必須取出，并且病人需靜脈注射或口服一定劑量的抗生素。該過程很容易用可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位或近手術(shù)部位的載有抗生素的生物可降解載體來改變。在手術(shù)部位高濃度的抗生素可防止感染。此外，因為該傳輸系統(tǒng)生物可降解的本質(zhì)，載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)不需要從給藥部位取出。載有骨生長促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石的生物可降解傳輸系統(tǒng)可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于骨科手術(shù)后的適當(dāng)?shù)牟课?。BAS如低分子量肝素也可加入生物可降解載體中，所得的配方可用于治療某些疾病狀態(tài)例如外傷或手術(shù)病人的深部靜脈血栓癥(DVT)。也可在本發(fā)明所述的配方加入避孕藥，抗精神病藥，抗痙攣藥，抗瘧疾藥，抗高血壓藥，抗生素，抗病毒藥、生物活性蛋白質(zhì)與肽、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒、基因、DNA、DNA片段、RNA及RNA片段，然后注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于體內(nèi)從而實現(xiàn)在期望的時間內(nèi)這些藥物的可控釋放。另外在本發(fā)明所述的載有象抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥的生物可降解傳輸系統(tǒng)可以直接在關(guān)節(jié)或病痛部位注射，可以緩解劇痛以并使關(guān)節(jié)更靈活。也可將抗原加入該生物可降解傳輸系統(tǒng)，在注射、植入或其它方式應(yīng)用于動物或人體，產(chǎn)生特定的抗體。骨(碎片或粉末)和形態(tài)蛋白如生物組織及器官的生長促進(jìn)劑、傷口愈合因子也可以加入到生物可降解載體中，所得的配方可注射、植入或其它方式應(yīng)用于所需部位。全部或部分組織或器官也可以加入到生物可降解載體中，所得的配方可注射、植入或其它方式應(yīng)用于所需部位。對于BAS如疫苗、抗原、活的或滅活的細(xì)菌的脈沖給藥系統(tǒng)可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物(如，50/50聚乳酸-乙醇酸或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)與85/15PLGA或100％PLA與25/75的PLGA)或不同疏水性或親油性或晶型的不同種類的生物可降解聚合物混合物(如，1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PLGA∶PCL)來制備。通過下列例子可更深入理解本發(fā)明的獨特性。例1制備生物可降解載體。將聚合物(50％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物)溶解于最少量的丙酮中。再加入50％的檸檬酸三乙酯(TEC)，并充分?jǐn)噭?。在連續(xù)攪拌下，將此混合物加熱至60-75℃以揮干丙酮。所得配方為一膠狀基體。例2用10％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與90％w/wTEC重復(fù)例一，即可制得一液狀基體。例3用20％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與80％w/wTEC重復(fù)例一，即可制得一粘稠液狀基體。例4用30％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與70％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一粘稠液狀基體。例5用40％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與60％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一粘稠液狀基體。例6用60％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與40％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一膠狀基體。例7用70％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與30％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一膠狀基體。例8用80％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與20％w/wTEC重復(fù)例一，即可制得一粘稠糊狀基體。例9用表1所列聚合物與增塑劑來重復(fù)例1表1例10幾種不同的聚合物分別溶于不同的揮發(fā)性溶劑中，幾種不同的增塑劑分別加入到上述聚合物的溶液中以得到聚合物/增塑劑在最終配方中的比例范圍從1∶19到4∶1。幾種不同的藥物分別加入到聚合物-增塑劑-溶劑的混合物中。在較高溫度下?lián)]干溶劑以得到載藥的配方，藥物在最終的配方中的濃度可達(dá)到50％w/w。其中幾個配方首先制備聚合物增塑劑混合物的空白配方，然后分別將藥物加入到上述空白配方中得到載藥配方。表2列舉了配方中聚合物、增塑劑、溶劑、聚合物/增塑劑比例及藥物濃度。表2例11改變聚合物與增塑劑比例對配方的物理狀態(tài)及藥物釋放特性的影響分別稱出幾份聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度為0.59)并溶于丙酮中，分別加入不同比例的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中，以得到聚合物對增塑劑的比例范圍從20∶80到80∶20。然后加熱溶液至70-80℃揮干丙酮。將左旋炔諾酮(2％w/w)加入到所得的配方中。表3中描述了不同聚合物-增塑劑比例的配方的物理狀態(tài)。表3描述的配方的釋藥特性見圖3。表3不同聚合物-增塑劑比例的配方的物理狀態(tài)*50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度為0.59)載藥量＝2％w/w例12改變聚合物固有粘度對配方的物理狀態(tài)及藥物釋放特性的影響分別稱出幾份具有不同固有粘度的聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度范圍從0.15-1.07)并溶于丙酮中，分別加入適量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中，以得到聚合物含量為33％，增塑劑含量為67％的配方。然后加熱溶液至70-80℃揮干丙酮。將左旋炔諾酮(2％w/w)加入到所得的配方中。表4中描述了具不同固有粘度的聚合物的配方的物理狀態(tài)。表4描述的配方的釋藥特性見圖4。表4不同固有粘度的聚合物的配方的物理狀態(tài)*50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物含量為33％，增塑劑含量為67％。載藥量＝2％w/w例13改變共聚物比率對配方的物理狀態(tài)及藥物釋放特性的影響分別稱出聚乳酸和共聚物比率從50/50到85/15的聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，溶于丙酮中，分別加入適量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中，以得到聚合物含量為33％，增塑劑含量為67％的配方。然后加熱溶液至60-80℃揮干丙酮。將左旋炔諾酮(2％w/w)加入到所得的配方中。表5中描述了不同共聚物比率的配方的物理狀態(tài)。表5描述的配方的釋藥特性見圖5。表5含有不同共聚物比率的聚合物的配方的物理狀態(tài)*聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚乳酸含量為33％，增塑劑含量為67％。載藥量＝2％w/w例14改變載藥量對藥物釋放的影響將聚合物(25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將聚乙二醇400(PEG400)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭颉？販卦?0-75℃并連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將該空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到一粘稠的液態(tài)基體。將不同量的土霉素堿加入到上述空白配方中(濃度分別為10％，20％或30％w/w)，充分混勻以確保藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的土霉素堿配方的累積釋藥量見圖6。由圖可知將藥物在配方中的含量從10％增加至30％，可提高在360小時釋放結(jié)束時的累積釋藥量。這種提高是因為增加載藥量可增加藥物在配方表面的分布。另外也因為，載藥量為30％的配方與釋放介質(zhì)的濃度梯度高于載藥量為10％的配方。例15增塑劑組成對藥物釋放的影響將聚合物(25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將檸檬酸三乙酯(TEC)或聚乙二醇400(PEG400)或TEC/PEG400合用(比例分別為50/50％或75/25％)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭颉？販卦?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將該空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到一粘稠的液態(tài)基體。將土霉素堿(20％w/w)加入到上述空白配方中，充分混合以確保藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的土霉素堿配方的累積釋藥量見圖7。由圖可知PEG400在配方中的含量從0％增加至100％，相應(yīng)地TEC含量從100％減小至0％將導(dǎo)致藥物的更快釋放。這是因為PEG400非常親水，并且完全混溶于水，而TEC在水中的溶解度約為6％。例16改變聚合物與增塑劑的比例對藥物釋放的影響將三種不同濃度(10，20，或25％w/w)的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將相應(yīng)量的聚乙二醇400(PEG400)(90，80或75％w/w)加入到該聚合物溶液中，充分?jǐn)噭??？販卦?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到不同粘稠度的基體。含有25％聚合物的配方比含有10％聚合物的配方更粘稠。將土霉素堿(20％w/w)加入到每一空白配方中，充分混合以確保藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的土霉素堿配方的累積釋藥量見圖8。由圖可知將聚合物的濃度從25％降至10％將顯著增加藥物的釋放。這是因為將聚合物的濃度從25％降至10％相應(yīng)地增塑劑的濃度將從75％增至90％，從而將降低聚合物玻璃態(tài)相變溫度及粘度，并且將增加聚合物在配方中的移動性。因此，相對于含25％聚合物的配方，藥物從含10％聚合物的配方中擴散出來的阻力更小。例17改變增塑劑親水性對藥物釋放的影響將聚合物(25％w/w的50/50聚乳酸-7醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將聚乙二醇400(PEG400)或檸檬酸三乙酯(TEC)或乙?；瘷幟仕崛阴?ATEC)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到的配方為粘稠的液態(tài)基體。將土霉素堿(20％w/w)加入到上述空白配方中，充分混勻。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中土霉素堿的累積釋藥量見圖9。由圖可知用PEG400制備的配方中土霉素堿釋放最快，用ATEC制備的配方中土霉素堿釋放最慢。用TEC制備的配方中土霉素堿釋放速度適中。這是因為PEG400易溶于水，TEC在水中的溶解度約為6％，而ATEC幾乎不溶于水，其在水中的溶解度小于0.1％。例18改變聚合物對增塑劑的比例及增塑劑組成對藥物釋放的影響將16.7％w/w或25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度為0.59)以及50/50％、75/25％PEG400與TEC的混合物溶于最小量的丙酮中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白基體在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到的配方是粘稠的液態(tài)基體。將土霉素堿(20％w/w)加入到每一空白配方中，充分混勻以保證藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中土霉素堿的累積釋藥量見圖10。由圖可知以16.7％的聚合物和83.3％的增塑劑(聚合物與增塑劑之比為1∶5)制得的配方比聚合物與增塑劑之比為1∶3(即25.0％的聚合物和75.0％的增塑劑)制得的配方的釋放速度快。這是因為聚合物的濃度從16.7％增大至25.0％，將增大溶液的粘度，從而減小藥物從配方中的擴散。此外，比較含有相似聚合物增塑劑比例，但增塑劑組成不同的配方的釋放，可以看出以75/25的PEG400與TEC為增塑劑的配方中藥物的釋放速度顯著快于以50/50的PEG400與TEC為增塑劑者。這是因為PEG400完全可溶于水，而TEC在水中的溶解度僅為6％。例19改變聚合物固有粘度對藥物釋放的影響將四種具不同固有粘度的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度分別為0.15，0.26，0.56和0.76)溶于最小量的丙酮中。然后將聚乙二醇400(PEG400)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到具不同粘度的配方。用固有粘度為0.76的聚合物制得的配方比用固有粘度為0.15的聚合物制得的配方更粘稠。將土霉素堿(20％w/w)加入到上述每一空白配方中，充分混勻以保證藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中土霉素堿的累積釋藥量見圖11。由圖可知當(dāng)聚合物的固有粘度從0.76減小至0.15，可顯著增大藥物的釋放。這是因為減小聚合物固有粘度可顯著減小配方的粘度，相應(yīng)地減小藥物從配方中擴散出的阻力。例20改變藥物溶解度對藥物釋放的影響將25％w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.64)及PEG400或50/50的PEG400與TEC混合物溶于最小量的丙酮中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到粘稠的液態(tài)基體。將水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿(20％w/w)或環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽(20％w/w)加入到上述空白配方中，充分?jǐn)嚢?，以確保藥物均勻分散。以37℃等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中的水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿或環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽的累積釋藥量見圖12。由圖可知環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽從PEG400或50/50的PEG與TEC的混合物配方中的釋放顯著快于水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿從相似配方中的釋放。這是因為環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽在溶出介質(zhì)中的溶解度顯著高于水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿。另外對含20％w/w的土霉素鹽酸鹽或20％w/w的土霉素堿的配方也進(jìn)行了相似的釋藥研究。將25％w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)及75％PEG400溶于最小量的丙酮中，充分?jǐn)噭颉＜訜嶂?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到粘稠的液態(tài)基體。將20％/w/w的土霉素鹽酸鹽或20％/w/w的土霉素堿加入到所得的配方中，充分?jǐn)嚢?，以確保藥物均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。土霉素從按上述組成制備的配方中的累積釋藥量見圖13。由圖可知土霉素鹽酸鹽的釋放速度顯著快于土霉素堿。這是因為在水中鹽酸鹽比堿有更大的溶解度。例21按例1-20的方法可制得生物可降解傳輸系統(tǒng)。在該傳輸系統(tǒng)除了可加入一種BAS，也可以加入兩種或多種BAS于上述生物可降解傳輸系統(tǒng)。一些BAS合用的例子列舉如下左旋甲基炔諾酮和炔雌醇；甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲氧嘧啶；Trimetrexate和亞葉酸；異煙肼、利福平和乙胺丁醇；氨苯砜和利福平；紅霉素和利福平；Clrotrimazole和制菌霉素；兩性霉素B和氟胞嘧啶；氫氯噻嗪和Amiloride；氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯；氫氯噻嗪和卡托普利；Polythiazide和利血平。此外，除了可以加入一種增塑劑外，也可以合用兩種或多種增塑劑，以獲得期望的粘度、親水性或疏水性的配方。如合用ATEC、n-甲基-吡咯烷酮以及植物油如芝麻油，橄欖油，紅花油，葵花籽油，棉籽油或杏仁油。例22按例1-20的方法可制得生物可降解載體。醫(yī)療從業(yè)者(藥劑師、外科醫(yī)生、護(hù)士)在藥房或手術(shù)室可將適量的抗腫瘤藥物加入這種生物可降解載體中，然后直接注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于腫瘤部位或腫瘤被手術(shù)切除的部位。例23類似例22所述的治療過程也可用于腦瘤病人。將適量的抗腫瘤藥物加入到按例1-20的方法制得的生物可降解載體中，然后將載藥的生物可降解傳輸系統(tǒng)直接注射、植入或其它方式應(yīng)用于腦內(nèi)腫瘤已被切除的部位。例24將BAS如抗生素、抗炎、局麻或鎮(zhèn)痛藥或這些藥物合用加入到按例1-20的方法制得的生物可降解載體中也可用于手術(shù)中。外科醫(yī)生在手術(shù)室可將適量的BAS與生物可降解載體混合，得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位以減小因手術(shù)所致局部感染或發(fā)炎的可能性及疼痛。例25在整形外科手術(shù)中，將抗生素加入到按例1-20的方法制得的生物可降解載體可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位或近手術(shù)部位。此外，因為該傳輸系統(tǒng)生物可降解的本質(zhì)，載有BAS的生物可降解傳輸系統(tǒng)不需要從給藥部位取出。例26將骨(碎片或粉末)或骨生長促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石加入到按例1-20的方法制得的生物可降解載體中可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于整形手術(shù)后的適當(dāng)?shù)牟课?。?7將低分子量肝素加入到按例1-20的方法制得的生物可降解載體中可治療某些疾病狀態(tài)例如外傷或手術(shù)病人的深部靜脈血栓癥(DVT)。例28對于BAS如疫苗、抗原、活的或滅活的細(xì)菌的脈沖生物可降解傳輸系統(tǒng)，可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物例如50/50PLGA與85/15PLGA或100％PLA與25/75的PLGA或不同疏水性或親油性或晶型的不同種類的生物可降解聚合物混合物例如1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PIGA∶PCL按例1-20的方法來制備。權(quán)利要求1.一種生物可降解載體包括至少一種生物可降解聚合物，其特征在于含有至少一種增塑劑，所說的增塑劑能調(diào)節(jié)所說的生物可降解載體的粘度及疏水性或親水性。2.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于至少有一種生物活性物質(zhì)可與之混合。3.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于所說至少一種聚合物是兩種生物可降解聚合物之組合，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解載體的降解速率、粘稠度、疏水性或親水性質(zhì)。4.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于可說至少一種聚合物是三種生物可降解聚合物之組合，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解載體的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于所說至少一種聚合物是兩種生物可降解聚合物之組合，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解載體的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)，并且所說至少一種增塑劑是兩種增塑劑合用。6.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于所說至少一種聚合物是三種生物可降解聚合物合用，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解載體的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)；并且所說至少一種增塑劑是兩種增塑劑合用。7.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于所說至少一種增塑劑是兩種增塑劑合用。8.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于所說的生物可降解聚合物可從如下一組聚合物，其共聚物，聚合物和共聚物的混合物中選用，聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。9.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解載體，其特征在于所說的增塑劑可從如下一組物質(zhì)中選用檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、、從植物或樹的種子、花、果實、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。10.一種生物可降解傳輸系統(tǒng)包括至少一種生物可降解聚合物，其特征在于含有至少一種增塑劑，所說的增塑劑指能調(diào)節(jié)所說的生物可降解傳輸系統(tǒng)的粘度及疏水性或親水性，以及至少一種生物活性物質(zhì)。11.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說至少一種聚合物是兩種生物可降解聚合物合用，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解傳輸系統(tǒng)的降解速率、粘稠度、疏水性或親水性質(zhì)。12.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說至少一種聚合物是三種生物可降解聚合物合用，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解傳輸系統(tǒng)的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)。13.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說至少一種聚合物是兩種生物可降解聚合物合用，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解傳輸系統(tǒng)的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)；并且所說至少一種增塑劑是兩種增塑劑合用。14.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說至少一種聚合物是三種生物可降解聚合物合用，所說的聚合物能夠調(diào)節(jié)生物可降解傳輸系統(tǒng)的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)；并且所說至少一種增塑劑是兩種增塑劑合用。15.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說至少一種增塑劑是兩種增塑劑合用。16.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說的生物活性物質(zhì)可從如下一組物質(zhì)中選用類固醇，激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的藥物、致幻毒品的激動劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體、抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎、血管擴張藥物、支氣管擴張藥物、生物堿、多肽、蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、花蕾、種子、果實、葉、樹皮、莖、根及動物組織的全部或部分的提取物；生長促進(jìn)劑、軟組織和硬組織生長促進(jìn)劑、自然組織如骨或源于骨的物質(zhì)、骨生長促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、活的細(xì)胞或細(xì)胞系、基因、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺，其中所說生物活性物質(zhì)可以是固體、溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中的形式。17.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說的生物可降解聚合物可從如下一組聚合物，共聚物或聚合物和共聚物的混合物中選用聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。18.根據(jù)權(quán)利要求10的生物可降解傳輸系統(tǒng)，其特征在于所說的增塑劑可從如下一組物質(zhì)中選用檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、、從植物或樹的種子、花、果實、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。19.一種制備生物可降解載體的方法其特征在于包括如下的步驟(a)選擇至少一種生物可降解聚合物；(b)溶解所說的聚合物在至少一種揮發(fā)性溶劑中形成溶液；(c)加入至少一種增塑劑到所說的溶液中；(d)將所說的溶劑從所說的溶液中揮干。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于還有一個步驟是加入至少一種生物活性物質(zhì)到步驟(d)所制得的產(chǎn)品中。21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于所說的生物可降解聚合物可從如下一組聚合物，共聚物或聚合物和共聚物的混合物中選用聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于所說的揮發(fā)性溶劑可從如下一組溶劑中選用丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、六氟丙酮倍半水合物。23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于所說的增塑劑可從如下一組物質(zhì)中選用檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、、從植物或樹的種子、花、果實、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。24.一種制備生物可降解傳輸系統(tǒng)的方法其特征在于包括下述步驟(a)選擇至少一種生物可降解聚合物；(b)將所說的聚合物溶解于至少一種可揮發(fā)性的溶劑中形成溶液；(c)在所得的溶液中加入至少一種增塑劑；(d)加入至少一種生物活性物質(zhì)；(e)將所說的溶劑揮發(fā)掉。25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于所說的聚合物可從如下一組聚合物，共聚物或聚合物和共聚物的混合物中選用聚酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺及聚酸酐。26.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于所說的揮發(fā)性溶劑可從如下一組溶劑中選用丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟異丙醇、四氫呋喃、六氟丙酮倍半水合物。27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于所說的增塑劑可從如下一組物質(zhì)中選用檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三己酯、乙酰檸檬酸三己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、、從植物或樹的種子、花、果實、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。28.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于所說的生物活性物質(zhì)可從如下一組物質(zhì)中選用類固醇，激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的藥物、致幻毒品的激動劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體、抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎、血管擴張藥物、支氣管擴張藥物、生物堿、多肽、蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、花蕾、種子、果實、葉、樹皮、莖、根及動物組織的全部或部分的提取物；生長促進(jìn)劑、軟組織和硬組織生長促進(jìn)劑、自然組織如骨或源于骨的物質(zhì)、骨生長促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、活的細(xì)胞或細(xì)胞系、基因、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺，其中生物活性物質(zhì)可以是固體、溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中的形式。全文摘要本發(fā)明提出了一種新型的生物可降解載體及載有生理、藥理及生物活性的物質(zhì)(BAS)的生物可降解傳輸系統(tǒng)。生物可降解載體是用一種獨特的溶劑蒸發(fā)法用生物可降解聚合物與增塑劑混合制備而成。具體方法包括:先將生物可降解聚合物或共聚物與增塑劑或增塑劑混合物溶于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物中,再用減壓或升溫或二者兼用,蒸去揮發(fā)性溶劑。該生物可降解載體可用作體內(nèi)的填充物或隔離物。BAS可在制備生物可降解載體的過程中或之后的任何階段或只在用作生物可降解傳輸系統(tǒng)之前加入。文檔編號A61K47/30GK1332016SQ0012087公開日2002年1月23日申請日期2000年8月3日優(yōu)先權(quán)日2000年6月28日發(fā)明者A·J·舒克拉申請人:A·J·舒克拉