專利名稱：局部給藥的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種局部給藥活性成分的技術(shù)。更具體地說，本發(fā)明涉及一種藥用基料，它在局部涂敷之前呈適宜給藥的軟凝膠形式并在涂敷之后變硬，而且它可以在局部長期保留活性成分；本發(fā)明還涉及一種用所述基料制成的局部給藥的藥用組合物，從而實現(xiàn)藥物的控制釋放。
能夠易于給藥并方便攜帶的軟膏、凝膠和乳膏被用作不同疾病的局部給藥制品?？股仡愜浉鄬σ蛭⑸锔腥镜木植垦装Y、或者化膿性疾病或感染病特別有用。已需要由作為活性成分的各種抗生素組成的治療劑，并且它們中一些已找到實際用途。
同樣，經(jīng)常將由作為活性成分的各種抗生素組成的軟膏用于皮膚病學、眼科學、耳鼻喉科學、牙科學/口腔手術(shù)、泌尿科學和婦科學領域中治療炎癥和化膿性疾病，其中抗生素例如有氨基苷類、四環(huán)素類和氯霉素類。具體地，為氨基糖甙類抗生素的硫酸卡那霉素軟膏、為四環(huán)素類抗生素的鹽酸四環(huán)素軟膏、為氯霉素抗生素的氯霉素軟膏可作為皮膚病中治療化膿性疾病的試劑商購獲得。在市場上還有多馬徽素制品的眼軟膏，它為大環(huán)內(nèi)酯抗生素。含有鹽酸四環(huán)素和醋酸氫化可的松的軟膏，為四環(huán)素類抗生素，將其銷售用于牙科和口腔手術(shù)。
軟膏要求能將其活性成分穩(wěn)定地加入藥用組合物中。日本專利公開號12728/1989描述了一種局部給藥的藥用組合物，它含有加入到由水溶性聚合物、多元醇和米諾環(huán)素(一種四環(huán)素或其藥用上可接受的鹽)組成的水凝膠的鎂化合物，從而穩(wěn)定所述抗生素，將其用作牙周病的局部給藥治療劑。
當使用軟膏作為口內(nèi)制品時，例如用于治療牙周病，還必需其活性成分穩(wěn)定，所述活性成分通過唾液、排泄物或血液的流出被最大地抑制。日本專利公開號34325/1990為對日本專利公開號12728/1989中的技術(shù)的改進，并描述了一種組合物，包括水溶性聚合物(例如羥乙基纖維素)、一定類型的甲基丙烯酸酯共聚物(例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS)及其助溶劑(例如甘油三乙酸酯)的適宜組合，還混合有鎂化物(例如氯化鎂(六水合物))-多元醇(例如甘油)-米諾環(huán)素，它長期保留在給藥位置，具有持久效果，但沒有賦予米諾環(huán)素穩(wěn)定性。日本未審專利公開號89874/1995描述了一種持續(xù)釋放的口腔軟膏，其特征在于含有疏水軟膏基料(例如塑性基料)、多元醇(例如丙二醇)、粘性物(例如羥丙基甲基纖維素)、含鋁金屬化合物組分(例如氫氧化鋁)和活性成分?？梢詫⒃撥浉嘟o藥到牙周袋，旨在增加活性成分的可利用性，同時在損害處長期保留足夠濃度的活性成分。
但是，在例如牙周袋的局部位置長期穩(wěn)定地保留活性成分的藥用加工技術(shù)的開發(fā)剛剛開始成形，并且強烈需要開發(fā)更好的技術(shù)。
鑒于這些情況，本申請發(fā)明人獲得一種想法，必需將后涂敷成型保留性能賦予組合物，從而長期穩(wěn)定地釋放活性成分?；谶@種想法，它們對藥用加工技術(shù)進行了深入研究，并開發(fā)出一種局部給藥的硬化制品，因此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了一種藥用基料，特別是局部給藥的藥用基料，典型地口內(nèi)給藥的藥用基料，它具有至少在涂敷的局部位置硬化的表面部分，由此長期保留在局部位置，從而使活性成分的效果能夠持續(xù)。
本發(fā)明還提供了一種局部給藥制品，特別是口內(nèi)給藥制品，包括加入到上述基料中的活性成分，并具有至少在涂敷到局部位置之后硬化的表面部分，由此使其能長期保留在局部位置，從而能實現(xiàn)長時間地保留活性成分。
本發(fā)明還提供了一種口內(nèi)給藥軟膏，包括加入上述基料中用于治療牙周病的活性成分，并且在涂敷到牙周袋之前為易于涂敷的凝膠形式，但是具有至少在涂敷后硬化的表面部分，并長期保留在牙周袋中，由此能達到保留活性成分的效果。


圖1為顯示本發(fā)明基料在評價本發(fā)明基料涂敷到硬度變化的局部位置(實施例2)的測定開始(在純凈水中浸泡0小時)時流變測定的結(jié)果圖。
圖2為顯示本發(fā)明基料在評價本發(fā)明基料涂敷到硬度變化的局部位置(實施例2)的測定中在37℃的純凈水中浸泡24小時后的流變測定的結(jié)果圖。
圖3為顯示本發(fā)明基料在評價本發(fā)明基料涂敷到硬度變化的局部位置(實施例2)的測定中在37℃的純凈水中浸泡48小時后的流變測定的結(jié)果圖。
圖4為顯示當將本發(fā)明基料放在瓊脂凝膠中時(實施例3)調(diào)查基料令人滿意的殘留的結(jié)果照片。
本發(fā)明的基料主要由水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物并能與水兼容的溶劑組成，并任選含有其它添加劑。
所述基料一般為軟凝膠形式，并以乳膏或軟膏通過手指或管或借助特定設計的注射儀器如注射器容易地涂敷到局部位置(例如牙周袋)。能與水兼容的所述溶劑能夠使存在于涂敷局部位置的水按所述溶劑從基料的流出進入所述基料的至少一個表面部分。水進入的結(jié)果，使得水不溶性聚合物至少在基料的所述表面部分硬化。硬化基料有一定的彈性。由于基料變硬，并有一定的彈性，因此基料能保持其形狀。因此，避免了涂敷的基料以及含在其中的活性成分受外來壓力如圍繞局部位置的水的壓力而流出的缺陷。而且，可以控制所述活性成分向組織中的釋放。
用于本發(fā)明的水不溶性聚合物的例子為一種或多種選自以下的聚合物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸酯共聚物L、甲基丙烯酸酯共聚物S、乙基纖維素、聚乙烯縮醛二乙氨基乙酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酰鄰苯二甲酸纖維素、松香、山達脂、賽璐珞、蟲膠和玉米蛋白。但是，這些聚合物并非限制性的，并且用作加入活性成分的組分的水不溶性聚合物可以經(jīng)適當選擇和使用。
可以適宜地選擇基料中的水不溶性聚合物或其加入量，以便當所述聚合物溶于溶劑中并與溶劑混合時形成膠凝物。考慮到影響使用或加工過程中的操作的粘性和流動性，以整個組合物重量計，其加入量典型地為約5-40重量％，或者如果考慮到使用注射器的給藥模型，優(yōu)選約10-30重量％。
溶解水不溶性聚合物并能與水兼容的溶劑的例子為選自以下的一種或多種溶劑檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、二乙酰乙二醇、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇(dipropylene glycol)、聚乙二醇、甘油和乙酰甘油脂肪酸酯。但是，這些溶劑為非限制性的，并且用作加入活性成分的組分的溶劑可以經(jīng)適當選擇和使用。
可以適宜地選擇基料中的溶劑及其加入量，以便當所述溶劑與水不溶性聚合物混合時形成膠凝物?？紤]到影響使用或加工過程中的操作的粘性和流動性，以整個組合物重量計，其加入量典型地為約30-95重量％，或者如果考慮到使用注射器的給藥模型，優(yōu)選約40-70重量％。
作為本發(fā)明的基料，可以加入經(jīng)常用于藥用加工領域的其它添加劑。本領域普通技術(shù)人員可以根據(jù)需要確定這些添加劑的類型和使用量。添加劑的例于為提高活性成分的穩(wěn)定性的pH調(diào)節(jié)劑以及活性成分在局部位置的溶解性(例如，如己二酸和富馬酸的有機酸，如磷酸鹽的無機酸鹽、如乙二胺四乙酸二鈉的螯合劑)；提高基料所涂敷的組織中的停留性的粘合劑(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、支鏈淀粉、羧乙烯聚合物、海藻酸鈉、歐車前膠、明膠、瓊脂、角叉菜膠和糊精)、膨松劑(例如，低度取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、交聯(lián)聚維酮、淀粉、部分預凝膠化淀粉和丙烯酸淀粉)，通過改變?nèi)軇幕系臑r取性來控制基料硬化和活性成分釋放的脂和油(例如，石蠟、巴西棕櫚蠟、菜子油、橄欖油、橙皮油、桉油、花生油、麥胚油、可可脂、芝麻油、白蜂蠟、白礦脂和微晶蠟)、脂肪酸及其衍生物如鹽和酯(例如，硬脂酸、中間鏈脂肪酸甘油三酯、硬脂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁和肉豆蔻酸異丙酯)、表面活性劑(例如，脂肪酸蔗糖酯、月桂基聚乙二醇、鯨蠟基聚乙二醇、甘油單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇三油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚氧乙烯硬脂酸酯)，和多元醇/高級醇(例如，聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇和鯨蠟醇)。根據(jù)制品的物理性能和活性成分的釋放，特別優(yōu)選硬脂酸和硬脂醇。當單脂或油作為添加劑加入時，優(yōu)選具有與所用溶劑兼容的那些。將室溫下為固體的脂或油在加熱下溶于溶劑中，并在使用時冷卻。
從制品或藥用基料所需的物理性能和可釋放性出發(fā)適當?shù)卣{(diào)整上述添加劑的添加量。
當使用本發(fā)明的基料制備口內(nèi)給藥的組合物時，可以將不溶性或微溶性添加劑粉末加入所述溶劑中，以便提高其在涂敷到口中局部位置之前的性能，例如粘性和拉絲性。其例子為聚乙烯粉末、氫化植物油粉末、滑石粉、硬脂酸鎂、糖醇、無水二氧化硅、磷酸氫鈣、巴西棕櫚蠟、白陶土、合成硅酸鋁、三氧化鈦、碳酸鈣和膨潤土。就制品的物理性能和活性出發(fā)的釋放來看，特別優(yōu)選聚乙烯粉末、氫化植物油粉末和巴西棕櫚蠟。
可以適當?shù)剡x擇不溶于溶劑的添加劑粉末或其加入量，以便改善加工過程中的操作性，以及其涂敷到嘴中局部位置之前的性能，如粘性和拉絲性。以整個組合物重量計，其典型加入量為約5-50％。根據(jù)組合物的分散穩(wěn)定性，其比重優(yōu)選為相對所用溶劑的0.5-1.5，并且其粒徑為100微米或更少，優(yōu)選10微米或更少。
本發(fā)明還提供了一種局部給藥的藥用組合物或軟膏，它是通過將活性成分加入上述基料中生產(chǎn)的，并且在涂敷到局部位置之前呈凝膠形式或軟膏形式，但具有在涂敷到局部位置之后快速硬化的表面部分，并且長時間地保留在局部位置，從而在這段時間內(nèi)慢慢地將活性成分釋放到局部位置中。
根據(jù)本發(fā)明的局部給藥的藥用組合物并不限制在涂敷范圍內(nèi)，它可局部地用于不同領域，例如眼科學(眼粘膜)、耳鼻喉科學(鼻腔、口腔)、牙科學(牙周病、齲牙等)、口內(nèi)手術(shù)(手術(shù)前和手術(shù)后處理等)、婦科學(陰道腔)、消化藥(直腸腔等)、泌尿科學、皮膚病學和成形手術(shù)(受傷表面、臥位表面等)。還可將所述藥用組合物作為相同領域中動物的藥物。
在本發(fā)明的組合物中，為了獲得所需效果，可以適宜地選擇活性成分的加入量。以總基料計，其適宜范圍為約0.001-約30wt％，更優(yōu)選約0.01-約10wt％?？梢詴r活性成分以溶解、分散或懸浮在溶劑中的狀態(tài)存在。可以將活性成分以所選溶劑中的溶液加入基料中，或者如果活性成分不足以溶于溶劑的話，可以將其以細粉或溶劑中的分散液或懸浮液加入基料中。為了抑制活性成分從基料中釋放的速度或改善活性成分的穩(wěn)定性，根據(jù)生產(chǎn)方法或涂敷方法，可以將活性成分以細粉、分散液或懸浮液加入。
而且，如果以晶體或結(jié)晶粉末形式使用散裝藥物的話，當所述散裝藥物僅僅直接分散在基料中時，所得組合物的質(zhì)量總體上可以不均勻。在這種情況下，在生產(chǎn)過程中，在與基料混合之前，可以將散裝藥物粉碎成小顆粒，或溶于某一溶劑中。
如果以粉碎形式使用散裝藥物，對活性成分的粒徑?jīng)]有限制。但是，從生產(chǎn)過程中的可操作性出發(fā)，優(yōu)選約1微米-約500微米，更優(yōu)選約10微米-約200微米。
如果需要控制向組織中釋放的速度并改善活性成分的穩(wěn)定性，在加入之前可以將活性成分預處理。所述預處理的例子有涂敷、微膠囊化、吸附到多孔物上、以及吸附到離子交換樹脂上。這些技術(shù)在藥品生產(chǎn)本發(fā)明的局部給藥的藥用組合物可以用作抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、殺菌劑、抗炎癥藥、局部麻醉劑、血管收縮藥、甾類激素、抗組胺劑、前列腺素或鎮(zhèn)痙劑?？梢约尤肫渲械幕钚猿煞譀]有限制?；钚猿煞值睦影股仡悾?，如氨芐西林的β-內(nèi)酰胺類、如硫酸卡那霉素的氨基糖甙類、如鹽酸四環(huán)素和米諾環(huán)素的四環(huán)素類、如硫酸多粘菌素B的多肽類、如克拉霉素的大環(huán)內(nèi)酯類、以及如氯霉素的氯霉素類。作為抗菌劑，加入例如托西酸托舒沙星的新喹諾酮類、或者例如新諾明-甲氧芐啶組合的合成抗菌劑。作為抗真菌劑，加入如兩性霉素多烯大環(huán)內(nèi)酯或者吡咯等。作為抗病毒劑，加入阿昔洛韋或阿糖腺苷。作為殺菌劑，加入氯化十六烷基吡啶或聚維酮碘。作為抗炎癥藥，加入甘草酸二鉀或鹽酸溶菌酶。作為局部麻醉劑，加入利多卡因或鹽酸地布卡因。作為血管收縮藥鹽酸萘唑啉或鹽酸二甲基麻黃堿。作為甾類激素，加入丁酸氫化可的松。作為抗組胺劑，加入鹽酸苯海拉明或馬來酸氯苯吡胺。作為前列腺素，加入地諾前列素或地諾前列酮。作為鎮(zhèn)痙劑，加入克羅他米通。
為了治療或預防不同領域如眼科學、耳鼻喉科學、牙科學、口內(nèi)手術(shù)、婦科學、消化藥、皮膚病學、泌尿科學和成形手術(shù)的疾病，可以將每種組合物單獨使用或者兩種或多種一起組合使用。
尤其是口內(nèi)制品為本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方式。青霉素類(penem)化合物為非天然型β-內(nèi)酰胺化合物，是在融合青霉素和頭孢子菌素的結(jié)構(gòu)的想法基礎上設計的(例如，Woodward,R.B.,″β-內(nèi)酰胺抗生素類化學的最新進展″；Elks,J.編輯；倫敦化學協(xié)會，1977；第28卷第167-180頁，以及日本未審專利公開號207387/86、162694/88、222486/85和119486/79)。這些化合物為新型抗生素類，具有青霉素抗生素類和為β-內(nèi)酰胺抗生素類的頭孢菌素(cephem)抗生素類的廣譜抗菌和高度安全性，以及具有對羧芐青霉素類的β-內(nèi)酰胺酶的有效抗菌活性和高度穩(wěn)定性。目前，使用(+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉2.5水合物(faropenem鈉，本文下面將其稱之為化合物1)作為治療各種感染病的口服藥。由于其新型骨架青霉素環(huán)，因此該化合物被報道具有有效的抗革蘭氏陽性菌的抗菌活性，所述細菌不僅包括甲氧西林敏感的金黃色釀膿葡萄球菌(MSSA)、釀膿鏈球菌和肺炎鏈球菌，而且包括青霉素抗性的肺炎鏈球菌(PRSP)、口內(nèi)鏈球菌和抗傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺抗生素類不完全有效的腸球菌，還報道了該化合物具有廣譜抗菌包括如流感嗜血桿菌的革蘭氏陰性菌和如擬桿菌類的厭氧細菌(“抗生素類和化學療法”第13卷，第10期第74-80頁，1997)。還報道該化合物具有有效抗牙周炎病原體的抗菌活性，這些病原體包括牙齦卟啉單胞菌(“化學療法”第42卷S-1第38-50頁，1994)，和近年來已明顯耐抗生素類的來自牙原性感染的種(“化學療法”第45卷第11期，第965-971頁，1997)。
一般來說，青霉素類化合物化學上因水解、氧化或光學異構(gòu)化而非常不穩(wěn)定，其它β-內(nèi)酰胺化合物也一樣。因此，生產(chǎn)一種局部給藥的藥用組合物是很困難的，所述藥用組合物局部地利用這些化合物抗炎癥、化膿性疾病和因抗菌株感染的疾病的優(yōu)良效果。但是，本發(fā)明的基料，主要由水不溶性聚合物和能溶解水不溶性聚合物并能與水兼容的溶劑組成，已發(fā)現(xiàn)能將青霉素類化合物以懸浮或分散顆粒穩(wěn)定地保留一段時間。
根據(jù)本發(fā)明的局部給藥的藥用組合物在局部涂敷之前為軟膏或凝膠形式，并且可以使用注射器等給藥。給藥之后，該制品在其表面部分因所含的溶劑瀝出和/或吸收水而形成水不溶性膜。與此同時，整個制品硬化并保持其形狀，因此在局部位置保留一段時間。可以經(jīng)設計以使保留時間延續(xù)幾周。因此，本發(fā)明的組合物還適宜用于設計慢慢釋放所加入的活性成分的持續(xù)釋放制品，從而在局部位置將所述活性成分的濃度保持一段時間。
現(xiàn)在通過以下實施例更具體地描述本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。
一邊在90℃下加熱一邊將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和乙基纖維素溶于檸檬酸三乙酯中，將其冷卻到室溫。然后，加入faropenem鈉和聚乙烯粉末，并將該體系均勻混合。在減壓下除去所得混合物的泡沫，獲得組合物。所述faropenem鈉為通過100號日本標準篩并留在200號日本標準篩上的那些。制品實施例5一邊在90℃下加熱一邊將甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS溶于甘油三乙酸酯中，將其冷卻到室溫。然后，加入faropenem鈉和聚乙烯粉末，并將該體系均勻混合。在減壓下除去所得混合物的泡沫，獲得組合物。所述faropenem鈉為通過100號日本標準篩并留在200號日本標準篩上的那些。制品實施例6一邊在90℃下加熱一邊將乙基纖維素溶于檸檬酸三乙酯中，在加熱溶液的同時加入硬脂酸，之后將該體系均勻混合。在將混合物冷卻到室溫之后，加入faropenem鈉，并將該體系均勻混合。在減壓下除去所得混合物的泡沫，獲得組合物。所述faropenem鈉為通過100號日本標準篩并留在200號日本標準篩上的那些。制品實施例7一邊在90℃下加熱一邊將乙基纖維素溶于檸檬酸三乙酯中，在加熱溶液的同時加入硬脂酸，之后將該體系均勻混合。在將混合物冷卻到室溫之后，加入faropenem鈉，并將該體系均勻混合。在減壓下除去所得混合物的泡沫，獲得組合物。所述faropenem鈉為通過100號日本標準篩并留在200號日本標準篩上的那些。實施例2制品形狀保持性的評價(針透入度測定)為了確保留在給藥位置，本發(fā)明的基料的特征在于給藥之后因溶劑流出和水進入而硬化一段時間。使用模型通過流變計評價局部涂敷的基料的硬度變化。
具體地，將每種基料裝入直徑為10.0mm且長5.0mm的圓柱性袋中，并靜置于37℃的純凈水中。在測定開始(0小時)、24小時、48小時，將活塞作為針(針前端直徑4.0mm)插入基料中，插入速度為20mm/分鐘，使用流變計(NRM-3002D,Fudo Kogyo)測定通過時的應力。測定中所用基料的配方示于表1和2中。
在以恒定速度插入過程中，觀察當基料破裂時拐點應力，假設基料已硬化。將該破裂時的應力命名為最大彈性應力(g)，針插入的距離命名為彈性極限距離(mm)。結(jié)果示于表3和圖1-3中。
就對比基料實施例1和2而言，在任意0、24和48小時都沒有觀察到拐點，這證實這些基料無一硬化。就本發(fā)明的基料實施例1、2、3和4而言，在0小時沒有觀察到拐點，但是在24小時，注意到拐點，此時針插入距離為1.2-2.1mm。因此，本發(fā)明的基料實施例1、2、3和4顯示出其在純凈水中貯藏時硬化和保持其形狀的性能。同樣，已發(fā)現(xiàn)所得組合物的硬化度有差異，這取決于水不溶性聚合物的加入量，或能溶解水不溶性聚合物并能與水兼容的溶劑的加入量。
在基料實施例3和4中，尤其是在48小時的最大彈性應力和到拐點的距離(彈性極限距離)可與24小時的相比。因此，本發(fā)明證明了能夠設計出一種組合物，一段時間過去之后其性能保持幾乎恒定。表1
(單位％)表2
(單位％)表3測定結(jié)果
NPI沒有拐點實施例3基料形狀保持性的評價當涂敷到局部位置如牙周帶時，本發(fā)明的基料具有至少一個硬化表面部分，并且當開始涂敷后可以因此將其形狀保持一段時間。為了證實該特征，進行以下測定使用具有寬10mm且深20mm狹縫的2％瓊脂凝膠作為牙周袋模型。將測定寬5mm、長30mm且厚0.02mm的塑性片的前端用約10mg每種制品涂敷，并將該塑性片插入以2％瓊脂凝膠提供了寬10mm且深20mm的狹縫中。將該瓊脂凝膠在37℃的恒溫箱中貯藏，靜置其中一段時間。然后，拿出塑性片，檢查加入食品色素而不是海鮮成分的基料的形狀保持性。用于該測定的基料的配方示于表4中。
如圖4所示，在48小時之后本發(fā)明的基料實施例5、6和7都基本上保持其開始形狀。另一方面，對比基料實施例3在6小時時失去了其開始形狀的約一半，并在24小時時幾乎失去了所有開始形狀。對比基料實施例4在1小時時失去了其開始形狀的約一半，并在6小時時幾乎失去了所有開始形狀。因此，本發(fā)明的基料證實具有優(yōu)良的形狀保持性和令人滿意的局部停留性。表4
(單位％)實施例4證明(體外)藥物釋放速度在體外證明制品實施例1-7每種從制品中釋放藥物的速度。為了測定藥物在給藥位置處的釋放速度，使用牙周袋模型進行測定。具體地說，將填充到前端內(nèi)徑為300微米的注射器中的組合物精確稱取約10mg，并以幾乎環(huán)形形式涂敷寬5mm、長30mm且厚0.02mm的塑料片的前端。將此塑料片插入以2％瓊脂凝膠提供的寬10mm、深20mm的狹縫中。將此瓊脂凝膠貯藏在37℃的恒溫箱中，經(jīng)過一段時間之后將該塑料片拿出。然后，定量測定制品中所剩的藥物。
faropenem鈉的分析條件使用填充有十八烷基甲硅烷基化硅膠的不銹鋼高效液相色譜柱。柱溫設置在40℃。作為移動相，使用加入3.1g磷酸二氫鈉的水、乙腈和1mol/l磷酸(200ml∶900ml∶10ml)的混合物。調(diào)整其流速，以使faropenem鈉的保留時間為約14分鐘。使用紫外線吸收分光光度計作為測定儀器，使用的測定波長為305nm。
鹽酸米諾環(huán)素的分析條件使用填充有十八烷基硅烷基化硅膠的不銹鋼高效液相色譜柱。柱溫設置在40℃。所用的移動相為20.2g三乙胺在水和乙腈(100ml∶50ml)的混合物中的溶液。使用磷酸將該溶液的pH調(diào)整為2.2。調(diào)整其流速，以使米諾環(huán)素的保留時間為約14分鐘。使用紫外線吸收分光光度計作為測定儀器，使用的測定波長為354nm。分析中所用制品的配方示于表5和7。相應的分析結(jié)果示于表6和8中。
使用鹽酸米諾環(huán)素作為活性成分的制品實施例1和對比制品實施例1的比較顯示出，具有令人滿意的制品保留形式的制品實施例1在給藥局部位置殘留有大量活性成分。使用faropenem鈉作為活性成分的制品實施例2-7的結(jié)果顯示出，根據(jù)所加入的水不溶性聚合物、能溶解水不溶性聚合物并能與水兼容的溶劑以及其它添加劑的類型和/或數(shù)量，可以隨意地控制活性成分的釋放速度。表5制品實施例1和對比制品實施例1的配方
(單位％)表6制品中鹽酸米諾環(huán)素的殘留量(％)
表7制品實施例2-7的制劑
(單位％)表8制品中faropenem鈉的殘留量(％)
權(quán)利要求
1．一種局部給藥的藥用組合物，其包括活性成分、水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能與水兼容的溶劑，并任選含有其它添加劑。
2．權(quán)利要求1的局部給藥的藥用組合物，其為包括人在內(nèi)的動物中的抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、殺菌劑、抗炎癥藥、局部麻醉劑、血管收縮藥、甾類激素、抗組胺劑、前列腺素或鎮(zhèn)痙劑。
3．權(quán)利要求1-2任一的局部給藥的藥用組合物，其用于口內(nèi)給藥。
4．權(quán)利要求1-3任一的局部給藥的藥用組合物，其中所述水不溶性聚合物為一種或多種選自以下的聚合物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸酯共聚物L、甲基丙烯酸酯共聚物S、乙基纖維素、聚乙烯縮醛二乙氨基乙酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯、松香、山達脂、賽璐珞、蟲膠和玉米蛋白。
5．權(quán)利要求1-4任一的局部給藥的藥用組合物，其中所述能溶解水不溶性聚合物并能與水兼容的溶劑為選自以下的一種或多種溶劑檸檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、二乙酰乙二醇、癸二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、乙二醇、二甘醇、丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇、甘油和乙酰甘油脂肪酸酯。
6．權(quán)利要求1-5任一的局部給藥的藥用組合物，其中將不溶或微溶于所述溶劑中的添加劑粉末作為其它添加劑加入。
7．權(quán)利要求1-5任一的局部給藥的藥用組合物，其中將pH調(diào)節(jié)劑作為其它添加劑加入。
8．權(quán)利要求1-5任一的局部給藥的藥用組合物，其中將粘合劑和/膨松劑作為其它添加劑加入。
9．權(quán)利要求1-5任一的局部給藥的藥用組合物，其中將一種或多種選自以下的添加劑作為其它添加劑加入脂肪和油、脂肪酸、如脂肪酸鹽或酯的脂肪酸衍生物、表面活性劑、多元醇和高級醇。
10．權(quán)利要求1-9任一的局部給藥的藥用組合物，其為持續(xù)釋放制品。
11．權(quán)利要求10的局部給藥的藥用組合物，其中所述活性成分為青霉素類抗生素。
12．一種藥用基料，其包括水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能與水兼容的溶劑，并任選含有添加劑。
13．權(quán)利要求12的藥用基料，其用于局部給藥的藥用組合物中。
14．一種水不溶性聚合物在通過與能溶解所述水不溶性聚合物且能與水兼容的溶劑混合生產(chǎn)局部給藥的藥用組合物中的用途。
15．一種溶劑在通過與水不溶性聚合物混合生產(chǎn)局部給藥的藥用組合物中的用途，所述溶劑能溶解所述水不溶性聚合物且能與水兼容。
16．一種治療牙周病的藥物，包括治療牙周病的活性成分、水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能與水兼容的溶劑，和任選地其它添加劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種局部給藥的藥用組合物,它能在涂敷的局部位置保留一段時間并能控制活性劑的釋放速度。本發(fā)明為一種局部給藥的藥用組合物,包括活性成分、水不溶性聚合物以及能溶解所述水不溶性聚合物且能與水兼容的溶劑,并任選含有其它添加劑。
文檔編號A61K47/34GK1320046SQ00801693
公開日2001年10月31日 申請日期2000年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月12日
發(fā)明者多多良光敏, 清水俊人, 福元良一, 野村正明 申請人:三得利株式會社, 佐藤制藥株式會社