專利名稱：3－異噁唑烷酮及羥氨酸用于治療感染的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為活性化合物的3-異噁唑烷酮(isoxazolidinone)和羥氨酸(hydroxylamic acid)及它們的鹽、酯和酯的鹽用于治療和預(yù)防人和動物的由細(xì)菌、真菌和寄生蟲引起的感染的用途。
仍十分需要提供能有效治療人和動物感染的藥物。
因此，本發(fā)明的目的是提供可用于人和動物的由細(xì)菌、真菌和寄生蟲引起的感染并滿足上述條件的物質(zhì)。
美國專利說明書4405357公開了用作除草劑的3-異噁唑烷酮和羥氨酸。
現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)3-異噁唑烷酮和羥氨酸實(shí)現(xiàn)上述目的。這組物質(zhì)對細(xì)菌、真菌及單細(xì)胞和多細(xì)胞寄生蟲顯示出抗感染作用。根據(jù)本發(fā)明，單細(xì)胞寄生蟲理解為原蟲。
根據(jù)本發(fā)明，藥物中含有對應(yīng)于通式(I)的化合物 R3選自氫、烷基、烷氧基-(C0-26)烷基、C3-14環(huán)烷基-(C0-26)烷基、環(huán)烷氧基-(C0-26)烷基、氨基-(C0-26)烷基、甲硅烷基-(C0-26)烷基和硫代-(C0-26)烷基，其中各個烷基和各個烷氧基可以是支鏈或非支鏈的，且各個烷基、各個烷氧基和各個環(huán)烷基可以是被羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基取代的飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，R4選自氫、烷基、?；铜h(huán)烷基-(C0-26)烷基，其中各個烷基和各個?；梢允侵ф溁蚍侵ф湹?，且各個烷基、各個?；透鱾€環(huán)烷基可以是被羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基取代的飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫原子替代；R1和R2相同或不同，選自氫、羥基、鹵素、氨基、烷基、烷氧基和環(huán)烷基-(C0-26)烷基，其中各個烷基和各個烷氧基可以是支鏈或非支鏈的，各個氨基、烷基、各個烷氧基和各個環(huán)烷基可以是被羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基取代的飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫原子替代，R5、R6和R7相同或不同，選自氫、羥基、鹵素、C1-C26烷基、環(huán)烷基-(C0-26)烷基、環(huán)烷氧基-(C0-26)烷基、烷氧基-(C0-26)烷基、氨基和硫代-(C0-26)烷基及?；渲懈鱾€烷基、各個烷氧基和各個酰基可以是支鏈或非支鏈的，且各個烷基、各個烷氧基和各個環(huán)烷基可以是被羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基取代的飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫原子替代，其中R5還可與R1形成環(huán)，并且R3和R7可包含碳-氧單鍵，這樣存在環(huán)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還提供藥學(xué)可接受的鹽、酯和酯的鹽。
R1和R2優(yōu)選相同或不同，選自取代和未取代的烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基。
R3優(yōu)選選自氫、取代和未取代的烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基、取代和未取代的芳族C7-C14環(huán)烷基、吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基和 其中R8選自取代和未取代的烷基，優(yōu)選為鹵素取代的烷基、取代和未取代的環(huán)烷基(C0-26)烷基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的苯氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的芳族環(huán)烷硫基，優(yōu)選為未取代的或被鹵素、甲基、甲氧基、硝基、氨基或CF3取代的芳族環(huán)烷硫基。
R4優(yōu)選選自氫、取代和未取代的烷基、取代和未取代的苯基及 其中X選自氫、鹵素、C1-4烷基和苯基并且Y選自氫、鹵素、C1-4烷基、硝基、甲氧基、亞甲二氧基，其中n是0或1。
R7優(yōu)選選自氫和鹵素，或者R3和R7包含碳-氧單鍵，這樣存在環(huán)結(jié)構(gòu)。
特別優(yōu)選的化合物是其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自甲基和乙基的化合物，R4是 并且R5和R6獨(dú)立地選自氫、氯、溴和甲氧基。
特別優(yōu)選的化合物是其中R4是以下通式的化合物 其中X選自2-氯、2-溴、2-氟，并且Y選自4-氯、4-溴、4-氟、5-氟和4，5-亞甲二氧基，其中n是0或1。
特別優(yōu)選的化合物是其中R1和R2是甲基，R3和R7是氫或包含形成環(huán)結(jié)構(gòu)的碳-氧鍵的化合物。
優(yōu)選的化合物的實(shí)例是3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-氯苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-N-苯基-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-溴苯基)甲基-3-氯-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-2，2-二甲基-N-(2-甲基苯基)甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-2，2-N-三甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-2，2-二甲基-N-(苯甲基)丙酰胺、3-氯-N-(2，4-二氯苯甲基)-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-N-甲氧基-2，2-二甲基丙酰胺、3，3-二氯-N-(2-氯苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-(2-氟苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-(2-氯苯甲基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、N-苯甲酰氧基-3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-2，2-二甲基丙酰胺、N-乙酰氧基-3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-2，2-二甲基丙酰胺、N-(氯乙酰氧基)-3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-2，2-二甲基丙酰胺、2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、4，4-二甲基-2-苯基-3-異噁唑烷酮、2-(2-溴苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、4，4-二甲基-2-(2-甲基苯基)甲基-3-異噁唑烷酮、2，4，-三甲基-3-異噁唑烷酮、4，4-二甲基-2-苯甲基-3-異噁唑烷酮、2-(2，4-二氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、5-氯-2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-(2-氯苯基)甲基-5-甲氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-(2-氟苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、N-[(2-氯苯基)甲基]-N，3-二羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-(甲氨基-羰氧基)丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(2-四氫吡喃基)氧-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基丙酰胺、3-乙酰氧基-N-[(2-氯苯氧基)-甲基]-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-5-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2，4，5-三氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-乙氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-苯基氨基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-羥基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(苯基氨基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-([(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-苯氧羰氧基)丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-乙氧羰氧基-2，2-二甲基丙酰胺、N-苯甲酰氧基-3，3-二氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-溴苯基)甲基-3，3-二氯-N-羥基-2，2-二甲基)丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-(4-硝基苯甲酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-N-[(2-甲基苯基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-二氯乙酰氧基-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(4-甲苯基)磺酰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(1，1-二甲基乙基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(乙硫基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，3-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)氨基羰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(4-氯苯基)氨基羰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-(苯基甲氧基)丙酰胺、3-氯-N-[(2，4-二氯苯氧基)乙酰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(3-三氟甲基)苯甲酰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(4-甲苯基)氨基羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(3，4-氯苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-(3-氯-2，2-二甲基-1-氧-丙氧基)-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(2-氟苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(3-三氟甲基苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[甲氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-(2-氯乙酰氧基)-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[2，5-二氯(甲酰氨基)-苯甲酰]氧-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-氯乙酰氧基-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-甲羰氧基-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-[(2-氯苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、2-[(2-氯苯基)甲基]-N-羥基-2，2-二甲基-3-甲硫基丙酰胺、3-苯基羰氧基-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、2-[(4-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基乙酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基苯甲酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基二氯乙酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基苯氨基甲酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基甲氨基甲酸酯、2-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-溴-4-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(6-氯-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-苯氧基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(1-甲基乙氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(苯基甲氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-溴苯基)甲基]-5-氯-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2，5-二氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-丙氧基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(2-丙烯氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(2-丙炔氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(甲氧基乙氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(4-氟-2-碘苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-環(huán)戊氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-環(huán)丙基-甲氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-溴苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(2-丙炔氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-丁炔氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2-丁炔氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-丁烯氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-戊氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-己氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-甲基丙氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲基-3-丁烯氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-丁氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮和2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮。
下面給出上述定義的特定含義及其實(shí)例“?；笔莵碜运岬娜〈?，如來自有機(jī)羧酸、碳酸、氨基甲酸或相應(yīng)于以上各酸的硫代酸或亞氨酸，或者來自有機(jī)磺酸，在各情況中，這些酸分子中包括脂族、芳族和/或雜環(huán)基團(tuán)；以及氨基甲?；騺啺被柞；?carbamimidoyl)。
下面給出酰基的適當(dāng)?shù)膶?shí)例。
來自脂族酸的?；环Q為脂族酰基，這包括烷酰基(例如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；惗□；⑽祯；?、異戊酰基、新戊酰基等)；鏈烯?；?例如丙烯?；?、甲基丙烯?；?、巴豆酰基等)；烷基硫代烷?；?例如甲基硫代乙?；?、乙基硫代乙?；?；鏈烷磺酰基(例如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?；烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基等)；烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?；(N-烷基)硫代氨基甲?；?例如(N-甲基)硫代氨基甲?；?；烷基亞氨基甲?；?例如甲基亞氨基甲?；?；乙二酸一?；煌椴蒗；?例如甲草酰基、乙草?；?、丙草?；?。
上述脂族?；膶?shí)例中，脂族烴部分，特別是烷基或烷烴殘基可以任選地有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?，如氨基、鹵素(例如氟、氯、溴等)、羥基、肟基、羧基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、酰氨基(例如芐氧碳酰氨基等)、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等；含這種取代基的脂族?；鶅?yōu)選為，例如，被氨基、羧基，氨基和羧基、鹵素、酰氨基等取代的烷?；?。
來自帶有取代或未取代的芳基的酸的?；环Q為芳族酰基，芳基可包括苯基、甲苯甲?；?、二甲苯基和萘基等；其適當(dāng)?shù)膶?shí)例如下所示芳?；?例如苯甲?；?、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、萘甲?；袜彵蕉柞５?芳烷?；?例如苯乙?；?；芳鏈烯酰基(例如肉桂?；?；芳氧烷?；?例如苯氧乙酰基等)；芳基硫代烷?；?例如苯基硫代乙?；?；芳基氨基烷酰基(例如N-苯基甘氨酰基等)；芳烴磺?；?例如苯磺?；?、甲苯磺?；⒍妆交酋；⑤粱酋；?；芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳烷氧羰基(例如芐氧羰基等)；芳基氨基甲?；?例如苯基氨基甲?；?、萘基氨基甲?；?；芳基乙醛?；?例如苯基乙醛?；?。
上述芳族?；膶?shí)例中，芳烴部分(尤其是芳基)和/或脂族烴部分(特別是烷烴殘基)可任選地有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?，如那些已提到的作為烷基或烷烴殘基的適當(dāng)?shù)娜〈娜〈Ｌ貏e地，優(yōu)選的含特定取代基的芳族?；膶?shí)例是鹵素和羥基取代的芳?；虮畸u素取代的芳?；?，以及被羥基、肟基、二鹵代烷酰氧基亞氨基取代的酰氧基和芳烷酰基，以及芳基硫代氨基甲?；?例如苯基硫代氨基甲?；?芳基亞氨基甲?；?例如苯基亞氨基甲?；?。
雜環(huán)?；硎緛碜院s環(huán)基團(tuán)的酸的?；?，包括雜環(huán)羰基，其中雜環(huán)基是含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族或脂族五員或六員雜環(huán)(例如硫苯基、呋喃甲?；?、吡咯羰基、煙?；?nicotinyl)等)；雜環(huán)烷?；渲须s環(huán)基是含至少一個選自氮、氧和硫的雜原子的五員或六員雜環(huán)(例如硫苯乙?；?、呋喃乙?；?、咪唑丙?；?、四唑乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙酰基等)等。
上述雜環(huán)?；膶?shí)例中，雜環(huán)和/或脂族烴部分可以任選地包括一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?，例如與上述烷基和烷烴基團(tuán)的取代基相同的。
除非另有說明，“烷基”是具有多達(dá)26個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。它可被例如羥基、氨基、鹵素(如氟、溴、氯)、橋氧基和烷氧基，例如甲氧基、乙氧基取代。
除非另有說明，“烷氧基”是具有多達(dá)26個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等。它可被例如羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基，如甲氧基、乙氧基取代。
“烷氧基-(C0-26)烷基”是烷氧基，該基團(tuán)也可通過烷基與基本結(jié)構(gòu)相連。烷基和烷氧基的定義如上。
除非另有說明，“環(huán)烷基-(C0-26)烷基”是具有3-8個碳原子的環(huán)狀化合物，該基團(tuán)直接地或通過亞烷基與基本結(jié)構(gòu)相連。亞烷基可以是支鏈的或直鏈的、飽和的或具有雙鍵的不飽和基團(tuán)。環(huán)烷基的可能的取代基是，尤其是烷氧基、烷基、羥基、鹵素、氨基、橋氧基。環(huán)烷基還可以是具有相應(yīng)數(shù)目的雙鍵的芳族基團(tuán)，即芳基-(C0-26)烷基(如苯基、吡啶基、萘基等)。芳族環(huán)狀化合物尤其可進(jìn)一步帶有取代基，例如硝基和CF3及苯基。
“環(huán)烷氧基-(C0-26)烷基”是具有3-8個碳原子的環(huán)狀化合物，該基團(tuán)可直接地通過氧或通過亞烷基與基本結(jié)構(gòu)相連。亞烷基可以是支鏈的或非支鏈的、飽和的或帶有雙鍵的不飽和基團(tuán)。環(huán)烷基上的可能的取代基是，尤其是烷氧基(包括亞烷二氧基，如亞甲二氧基)、烷基、羥基、鹵素、氨基、橋氧基。環(huán)烷基還可以是多環(huán)基和具有相應(yīng)數(shù)目的雙鍵的芳族基團(tuán)(如苯氧基、吡啶氧基、萘氧基等)。芳族環(huán)狀化合物尤其可進(jìn)一步帶有取代基，例如硝基和CF3及苯基。
“氨基”可被取代，例如被如上定義的烷基或環(huán)烷基-(C0-26)烷基取代。
“氨基-(C0-26)烷基”是氨基，它也可通過烷基與基本結(jié)構(gòu)相連。烷基和氨基的定義如上。
“甲硅烷基”可被取代，例如被如上定義的烷基或環(huán)烷基-(C0-26)烷基取代。
“甲硅烷基-(C0-26)烷基”是甲硅烷基，它也可通過烷基與基本結(jié)構(gòu)相連。烷基和甲硅烷基的定義如上。
“硫代-(C0-26)烷基”可被取代，例如被如上定義的烷基或環(huán)烷基-(C0-26)烷基取代。(C0-26)烷基是直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基等。它們可包含雙鍵或三鍵并且可被取代，例如被羥基、氨基、鹵素(如氟、溴、氯)、橋氧基和烷氧基。如甲氧基、乙氧基取代。
本發(fā)明的分子式(I)的化合物允許存在立體異構(gòu)體，例如基團(tuán)R1-R7包含雙鍵或是手性的。本發(fā)明化合物的用途包括使用所有立體異構(gòu)體的純品或它們的混合物。
該化合物特別適合治療和預(yù)防由細(xì)菌、單細(xì)胞和多細(xì)胞寄生蟲以及真菌引起的人和動物的感染。
這些化合物對單細(xì)胞寄生蟲(原蟲)，尤其是對抗誘發(fā)瘧疾和昏睡病、誘發(fā)查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、acanthamoebosis、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病的病原體。
因此它們尤其適于預(yù)防瘧疾和昏睡病，以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、acanthamoebosis、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
本發(fā)明的活性物質(zhì)特別適于抵御以下細(xì)菌丙酸桿菌科細(xì)菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細(xì)菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細(xì)菌，尤其是白喉棒桿菌和假結(jié)核棒桿菌，分支桿菌科細(xì)菌，分支桿菌屬細(xì)菌，尤其是麻風(fēng)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥分支桿菌，衣原體科細(xì)菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細(xì)菌，尤其是單核細(xì)胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細(xì)菌，梭菌屬細(xì)菌，耶爾森氏菌屬細(xì)菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細(xì)菌，枝原體屬和脲枝原體屬細(xì)菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細(xì)菌，博德特氏菌屬細(xì)菌，奈瑟氏球菌科細(xì)菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細(xì)菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細(xì)菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發(fā)光桿菌屬細(xì)菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細(xì)菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細(xì)菌，尤其是幽門螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細(xì)菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細(xì)菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細(xì)菌，軍團(tuán)菌科細(xì)菌，軍團(tuán)菌屬細(xì)菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細(xì)菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細(xì)菌，嗜皮菌屬細(xì)菌，假單胞菌科細(xì)菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細(xì)菌，腸桿菌科細(xì)菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細(xì)菌，巴斯德氏菌科細(xì)菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細(xì)菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細(xì)菌，鏈球菌科細(xì)菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細(xì)菌，芽孢桿菌科細(xì)菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細(xì)菌。
因此該化合物及其衍生物適于治療白喉、尋常痤瘡、利斯特菌病，動物的豬丹毒，人和動物的氣性壞疽，人和動物的水腫，人和動物的結(jié)核，人和動物的麻瘋以及進(jìn)一步的分支桿菌病，動物的類結(jié)核、鼠疫，人和動物的腸系膜淋巴結(jié)炎和假結(jié)核病、霍亂、軍團(tuán)病，人和動物的疏螺旋體病，人和動物的鉤端螺旋體病、梅毒，人和動物的彎曲桿菌屬小腸炎感染，動物的莫拉菌屬角膜結(jié)膜炎和漿膜炎，人和動物的布氏菌病，人和動物的炭疽，人和動物的放線菌病、鏈絲菌病，動物的鸚鵡熱/鳥疫、Q熱和埃利希菌病。
用于胃腸道潰瘍的根除螺桿菌治療的用途也是有益的。
這些化合物也與其它抗生素組合使用治療上述疾病。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、丙硫異煙胺和氨苯砜特別適合與其他抗感染藥組合制劑用于治療結(jié)核。
根據(jù)本發(fā)明的化合物，通常包括藥學(xué)可接受的鹽、酯和這種酯的鹽，或給予后，以代謝物或降解產(chǎn)物給出本發(fā)明的化合物的化合物，也稱為“前藥”，它們可以以與已知的具有抗感染作用的試劑類似的方式(與無毒、藥學(xué)可接受的載體物質(zhì)混合)配方以給予。
這些化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括本發(fā)明的分子式(I)的化合物的質(zhì)子化形式所形成的有機(jī)酸或無機(jī)酸的銨鹽，例如鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、對甲苯磺酸的銨鹽。
也是藥學(xué)特別適合的鹽是，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽和氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽。
在測試系統(tǒng)中確定物質(zhì)的活性。該系統(tǒng)基于體外測定對細(xì)菌、寄生蟲、真菌或植物生長的抑制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法部分用于此目的。
例如，測定對血液培養(yǎng)物中瘧疾寄生蟲生長的抑制用于確定抗瘧疾活性。
抗菌活性根據(jù)對細(xì)菌在營養(yǎng)培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基上的生長的抑制而確定。
殺真菌活性根據(jù)對真菌在營養(yǎng)培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基上生長的抑制而確定。
一些要研究的微生物只能在動物模型中研究，這里使用合適的模型。
在體外測量系統(tǒng)中顯示活性的物質(zhì)進(jìn)一步在體內(nèi)模型中研究。在相應(yīng)的合適的動物模型中進(jìn)一步評價(jià)抗寄生蟲、殺真菌或抗菌活性。
藥學(xué)活性試劑可以配方成單位劑量的藥物制劑。這意味著制劑可以是單獨(dú)部份的形式，例如片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑和安瓿劑，其活性物質(zhì)的含量等于單獨(dú)劑量的一部分或幾倍。劑量單位可以含有單獨(dú)劑量的1、2、3或4倍，或者單獨(dú)劑量的1/2、1/3或1/4。單獨(dú)劑量優(yōu)選含有一次給予的量的活性物質(zhì)，通常為每日劑量的全部、一半，三分之一或四分之一。
無毒、惰性的藥學(xué)適合的載體物質(zhì)指固體、半固體或液體稀釋劑、填料和各種配方助劑。
優(yōu)選的藥物配方是片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液劑、混懸劑和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳膏、洗劑、散劑和噴劑。片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以含有活性物質(zhì)與常規(guī)載體物質(zhì)，例如(a)填料和膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和二氧化硅，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮，(c)濕潤劑，例如甘油，(d)懸浮劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶解緩速劑，如石蠟，和(f)吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物，(g)濕潤劑，如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固體聚乙二醇，或者以上(a)到(i)中所列的物質(zhì)的混合物。
片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以具有常規(guī)包衣和殼，所述包衣和殼任選地含有遮光劑，也可以是這樣的組合物，它們僅在或優(yōu)先在腸道的某部位任選地以延遲方式釋放活性化合物，可能使用例如聚合物和蠟作為包埋組合物。
活性化合物或化合物可以任選地與一種或多種上述載體物質(zhì)一起以微膠囊的形式存在。
栓劑除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)水溶性或水不溶性載體物質(zhì)，例如聚乙二醇，脂肪，例如可可脂和高級酯(例如C14醇和C16脂肪酸)，或這些物質(zhì)的混合物。
軟膏劑、糊劑、乳膏和凝膠除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)載體物質(zhì)，例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨潤土、二氧化硅、滑石粉和氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。
散劑和噴劑除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)載體物質(zhì)，如乳糖、滑石粉、二氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴劑還可以另外含有常規(guī)推進(jìn)劑，如含氯氟烴。
溶液劑和乳劑除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)載體物質(zhì)，如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻籽油和芝麻油、甘油、環(huán)亞甲基甘油醚、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
對于非腸胃給予的溶液劑或乳劑也可以是無菌、與血液等滲的形式。
混懸劑除活性物質(zhì)之外可以含有常規(guī)載體物質(zhì)，如液體稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇，懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃芪膠，或這些物質(zhì)的混合物。
上述配方還可以含有著色劑、防腐劑和改善口味和氣味的添加劑，例如薄荷油和桉樹油，和甜味劑，例如糖精。
在上述藥物配方中，通式(I)的活性化合物的濃度優(yōu)選為約全部混合物的0.1-99.5wt％，優(yōu)選占全部混合物的0.5-95wt％。
除通式(I)的活性物質(zhì)之外，藥物配方還可以含有其它藥學(xué)活性物質(zhì)。
這些化合物可以與此前已描述的具有抗菌、抗病毒、抗霉菌和抗寄生蟲性質(zhì)的物質(zhì)一起使用。這些物質(zhì)特別包括在治療中已經(jīng)有所應(yīng)用或者仍在被使用的化合物。列于Red List或Simon/Stille，Antibiokia-Therapie in Klinik und Praxis，第9版，1998，Schatauer Verlag，或者在英特網(wǎng)上http/www.customs.treas.gov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html的物質(zhì)是特別適于此目的的。具體地說，所述衍生物可以特別地與以下藥物一起存在青霉素類，芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異噁唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、它莫西林、酰氨基青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林，頭孢菌素類，頭孢唑啉類，頭孢呋辛類，頭孢西丁類，頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefazidime，頭孢他啶類，頭孢他啶、頭孢比隆、頭孢吡肟，常規(guī)頭孢菌素類，頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨芐類的口服頭孢菌素類，氯拉卡比、頭孢羅齊，新的廣譜口服頭孢菌素類，頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地平、頭孢布坦，其它β-內(nèi)酰胺抗生素類，carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅倍南、比阿培南、氨曲南，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/阿莫西林、唑巴坦/哌拉西林，四環(huán)素類，四環(huán)素、硝酸吡甲四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基苷類，慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壯觀霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿齊諾霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素，林可酰胺類，克林霉素、夫西地酸，糖肽抗生素類，萬古霉素、太可菌素，原始霉素衍生物類，磷霉素，抗菌葉酸拮抗劑，磺胺類，co-trimoxazole、甲氧芐啶，其它二氨基嘧啶磺胺組合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛，回旋酶抑制劑(喹諾酮類)，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類，抗分支桿菌試劑，異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、鏈霉素、纏霉素、丙硫異煙胺、苯環(huán)絲氨酸、達(dá)普宋、氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、百多邦，抗病毒試劑，阿昔洛韋、更昔洛韋、疊氮胸苷、地達(dá)諾新、扎西他賓、噻胞苷、司他夫定、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、干擾素類，tibol衍生物，蛋白酶抑制劑，抗霉菌素，聚烯類，兩性霉素B、制霉素、那他霉素，唑系，膿毒病治療的唑系，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部應(yīng)用的唑系，克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、托萘酯、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬，蒽醌類，樺木酸、半蒽醌類，氧雜蒽酮類，萘醌類，芳氨基醇類，奎寧，喹寧丁類，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、麥帕克林、萘洛啶、胺苯砜，磺胺類，磺胺多辛、磺胺林、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶類，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉類，WR 238，605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、atresunate、阿托夸酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅(qū)蛔靈、雙羥萘酸鹽。
本發(fā)明的化合物可以與磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫氯酚或蘇拉明或幾種這些物質(zhì)組合存在于藥物組合物中。
使用已知的方法用常規(guī)方式制備上述藥物配方，例如把載體物質(zhì)或物質(zhì)和活性化合物或化合物混合。
上述制劑可以經(jīng)口服、直腸、非腸胃(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部使用(散劑、軟膏劑、滴劑)給予人或動物，并用于腔、體腔內(nèi)的感染的治療?？梢钥紤]的合適的配方是注射液、口服治療的溶液劑和混懸劑、凝膠、浸劑配方、乳劑、軟膏劑或滴劑。局部治療可以使用眼科和皮膚科配方，銀和其它鹽，滴耳劑、眼用軟膏劑，散劑或溶液劑。還可以通過飼料或飲用水將適當(dāng)?shù)呐浞浇o予動物。對人和動物可以使用凝膠、散劑、粉劑、片劑、緩釋片劑、預(yù)混合劑、濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、boli、膠囊劑、氣霧劑、噴劑、吸入劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以引入其它載體物質(zhì)中，例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)、膠原或骨粘固粉。
通常，在人用和獸用藥的情況下，據(jù)證明每24小時給予約0.05-600，優(yōu)選0.5-200毫克/千克體重的分子式(I)的活性化合物或化合物，任選以數(shù)次獨(dú)立劑量形式給予，能實(shí)現(xiàn)期望的結(jié)果。獨(dú)立劑量優(yōu)選含約1-200，尤其是1-60毫克/千克體重的活性化合物或化合物。但是，可能需要偏離所述劑量，具體地可根據(jù)所治療患者的癥狀和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、配方的性質(zhì)和藥物的給予及給藥時間或間隔。因此，在某些情況下，給予少于上述量的活性化合物可能就足夠了，但在其它情況下，必須給予超過上述量的化合物。專業(yè)人員可根據(jù)其專業(yè)知識確定具體需要的活性化合物的最佳劑量和給藥方式。
本發(fā)明化合物可以常規(guī)濃度和配方與飼料或飼料配方或飲水一起給予動物。
本發(fā)明的物質(zhì)的制備方法是本領(lǐng)域已知的，例如記載于美國專利第4405357號中。
下面借助實(shí)施例描述某些本發(fā)明化合物的活性對下列物質(zhì)進(jìn)行研究物質(zhì)1 物質(zhì)2 物質(zhì)3 物質(zhì)4 試驗(yàn)表明化合物的作用基于對1-脫氧-D-木酮糖5-磷酸酯(DOXP)代謝途徑的抑制，其可在細(xì)菌、寄生蟲和真菌中測到，但在人體中測不到。下列實(shí)施例顯示出本發(fā)明的化合物對DOXP還原異構(gòu)酶的作用。
權(quán)利要求
1.至少一種分子式(I)的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽、酯和酯的鹽用于預(yù)防或治療由細(xì)菌、寄生蟲或真菌引起的感染的用途 R3選自氫、烷基、烷氧基-(C0-26)烷基、C3-14環(huán)烷基-(C0-26)烷基、環(huán)烷氧基-(C0-26)烷基、氨基-(C0-26)烷基、甲硅烷基-(C0-26)烷基和硫代-(C0-26)烷基，其中各個烷基和各個烷氧基可以是支鏈或非支鏈的，且各個烷基、各個烷氧基和各個環(huán)烷基可以是被羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基取代的飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可以被氮、氧或硫原子替代，R4選自氫、烷基、?；铜h(huán)烷基-(C0-26)烷基，其中各個烷基和各個?；梢允侵ф溁蚍侵ф湹模腋鱾€烷基、各個酰基和各個環(huán)烷基可以是被羥基、氨基、鹵素、橋氧基和烷氧基取代的飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫原子替代，R1和R2相同或不同，選自氫、羥基、鹵素、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的烷氧基和取代和未取代的環(huán)烷基-(C0-26)烷基，其中各個烷基和各個烷氧基可以是支鏈或非支鏈的，各個烷基、各個烷氧基和各個環(huán)烷基可以是飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫原子替代，R5、R6和R7相同或不同，選自氫、羥基、鹵素、取代和未取代的C1-C26烷基、取代和未取代的環(huán)烷基-(C0-26)烷基、取代和未取代的環(huán)烷氧基-(C0-26)烷基、取代和未取代的烷氧基-(C0-26)烷基、取代和未取代的氨基和未取代的硫代-(C0-26)烷基及取代或未取代的?；?，其中各個烷基、各個烷氧基和各個?；梢允侵ф溁蚍侵ф湹模腋鱾€烷基、各個烷氧基和各個環(huán)烷基可以是飽和的或具有一個或多個雙鍵或三鍵的不飽和基團(tuán)，并且環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫原子替代，其中R5還可與R1形成環(huán)，并且R3和R7可包含碳-氧單鍵，這樣存在環(huán)結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，特征在于R1和R2相同或不同，選自取代和未取代的烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，特征在于R3選自氫、取代和未取代的烷基，優(yōu)選為C1-C4烷基，取代和未取代的芳族C7-C14環(huán)烷基、吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基和 其中R8選自取代和未取代的烷基，優(yōu)選為鹵素取代的烷基，取代和未取代的環(huán)烷基(C0-26)烷基、取代和未取代的氨基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的苯氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的芳族環(huán)烷硫基，優(yōu)選為未取代的或被鹵素、甲基、甲氧基、硝基、氨基或CF3取代的芳族環(huán)烷硫基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，特征在于R4優(yōu)選選自氫、取代和未取代的烷基、取代和未取代的苯基及 其中X選自氫、鹵素、C1-4烷基、苯基，并且Y選自氫、鹵素、C1-4烷基、硝基、甲氧基、亞甲二氧基，其中n是0或1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，特征在于X選自氯、溴、氟，并且Y選自4-氯、4-溴、4-氟、5-氟和4，5-亞甲二氧基，其中n是0或1。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，特征在于R7選自氫和鹵素，或者R3和R7包含碳-氧單鍵，這樣存在環(huán)結(jié)構(gòu)。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，特征在于R1和R2彼此獨(dú)立地選自甲基和乙基，R4是 R5和R6獨(dú)立地選自氫、氯、溴和甲氧基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用途，特征在于R1和R2是甲基，R3和R7是氫或包含形成環(huán)結(jié)構(gòu)的碳-氧鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用途，特征在于它包含作為活性化合物的至少一種選自下列的物質(zhì)3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-氯苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-N-苯基-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-溴苯基)甲基-3-氯-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-2，2-二甲基-N-(2-甲基苯基)甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-2，2-N-三甲基丙酰胺、3-氯-N-羥基-2，2-二甲基-N-(苯甲基)丙酰胺、3-氯-N-(2，4-二氯苯甲基)-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-N-甲氧基-2，2-二甲基丙酰胺、3，3-二氯-N-(2-氯苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-(2-氟苯基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-(2-氯苯甲基)甲基-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、N-苯甲酰氧基-3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-2，2-二甲基丙酰胺、N-乙酰氧基-3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-2，2-二甲基丙酰胺、N-(氯乙酰氧基)-3-氯-N-(2-氯苯基)甲基-2，2-二甲基丙酰胺、2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、4，4-二甲基-2-苯基-3-異噁唑烷酮、2-(2-溴苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、4，4-二甲基-2-(2-甲基苯基)甲基-3-異噁唑烷酮、2，4，-三甲基-3-異噁唑烷酮、4，4-二甲基-2-苯甲基-3-異噁唑烷酮、2-(2，4-二氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、5-氯-2-(2-氯苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-(2-氯苯基)甲基-5-甲氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-(2-氟苯基)甲基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、N-[(2-氯苯基)甲基]-N，3-二羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-(甲氨基-羰氧基)丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(2-四氫吡喃基)氧-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氧基丙酰胺、3-乙酰氧基-N-[(2-氯苯氧基)-甲基]-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-5-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2，4，5-三氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-乙氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-苯基氨基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-羥基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(苯基氨基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-([(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-苯氧羰氧基)丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-乙氧羰氧基-2，2-二甲基丙酰胺、N-苯甲酰氧基-3，3-二氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、N-(2-溴苯基)甲基-3，3-二氯-N-羥基-2，2-二甲基)丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-(4-硝基苯甲酰氧基)-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)乙基]-2，2-二甲基-N-[(2-甲基苯基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-二氯乙酰氧基-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(4-甲苯基)磺酰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(1，1-二甲基乙基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(乙硫基)羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2，2，2-三氯乙氧基)羰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，3-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)氨基羰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(4-氯苯基)氨基羰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-(苯基甲氧基)丙酰胺、3-氯-N-[(2，4-二氯苯氧基)乙酰氧基]-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(3-三氟甲基)苯甲酰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基-N-[(4-甲苯基)氨基羰氧基]丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(3，4-氯苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-(3-氯-2，2-二甲基-1-氧-丙氧基)-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(2-氟苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[(3-三氟甲基苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-[甲氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-(2-氯乙酰氧基)-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-氯-N-[2，5-二氯(甲酰氨基)-苯甲酰]氧-N-[(2-氯苯基)甲基]-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-氯乙酰氧基-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-甲羰氧基-2，2-二甲基丙酰胺、3-溴-N-[(2-溴苯基)甲基]-N-[(2-氯苯基)氨基羰氧基]-2，2-二甲基丙酰胺、2-[(2-氯苯基)甲基]-N-羥基-2，2-二甲基-3-甲硫基丙酰胺、3-苯基羰氧基-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-羥基-2，2-二甲基丙酰胺、2-[(4-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基乙酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基苯甲酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基二氯乙酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基苯氨基甲酸酯、2-[(氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮-5-基甲氨基甲酸酯、2-[(2-氯-4-氰基苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-5-甲氧基苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-溴-4-氟苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(6-氯-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-苯氧基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(1-甲基乙氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(苯基甲氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-溴苯基)甲基]-5-氯-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2，5-二氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-丙氧基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(2-丙烯氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(2-丙炔氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(甲氧基乙氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(4-氟-2-碘苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-環(huán)戊氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(4-硝基苯氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-環(huán)丙基-甲氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-溴苯基)甲基]-4，4-二甲基-5-(2-丙炔氧基)-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-丁炔氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(2-丁炔氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-丁烯氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-戊氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-己氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(1-甲基丙氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-(3-甲基-3-丁烯氧基)-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮、2-[(2-氯苯基)甲基]-5-丁氧基-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮和2-[(2-氯苯基)甲基]-4，4-二甲基-3-異噁唑烷酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的用途，用于預(yù)防和治療由單細(xì)胞寄生蟲(原蟲)，即引起下列疾病的病原體引起的感染瘧疾、昏睡病、查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質(zhì)性漿細(xì)胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、acanthamoebosis、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的用途，用于預(yù)防和治療選自下列的細(xì)菌引起的感染丙酸桿菌科細(xì)菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細(xì)菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細(xì)菌，尤其是白喉棒桿菌和假結(jié)核棒桿菌，分支桿菌科細(xì)菌，分支桿菌屬細(xì)菌，尤其是麻風(fēng)分支桿菌、結(jié)核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥分支桿菌，衣原體科細(xì)菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細(xì)菌，尤其是單核細(xì)胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細(xì)菌，梭菌屬細(xì)菌，耶爾森氏菌屬細(xì)菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細(xì)菌，枝原體屬和脲枝原體屬細(xì)菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細(xì)菌，博德特氏菌屬細(xì)菌，奈瑟氏球菌科細(xì)菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細(xì)菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細(xì)菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發(fā)光桿菌屬細(xì)菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細(xì)菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細(xì)菌，尤其是幽門螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細(xì)菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細(xì)菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細(xì)菌，軍團(tuán)菌科細(xì)菌，軍團(tuán)菌屬細(xì)菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細(xì)菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細(xì)菌，嗜皮菌屬細(xì)菌，假單胞菌科細(xì)菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細(xì)菌，腸桿菌科細(xì)菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細(xì)菌，巴斯德氏菌科細(xì)菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細(xì)菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細(xì)菌，鏈球菌科細(xì)菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細(xì)菌，芽孢桿菌科細(xì)菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細(xì)菌，以及用于胃腸道潰瘍的螺桿菌根除性治療。
12.治療由細(xì)菌、真菌或寄生蟲引起的感染的方法，其中將治療活性量的如權(quán)利要求1-11之一所述的化合物給予患有由細(xì)菌、真菌或寄生蟲引起的感染的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及含至少一種分子式(I)的化合物的藥物及它們在治療和預(yù)防人和物的細(xì)菌、真菌和寄生蟲感染中的用途。
文檔編號A61K31/165GK1342078SQ00802779
公開日2002年3月27日 申請日期2000年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月13日
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